PL197894B1 - Etanolan azytromycyny, sposób jego wytwarzania i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Abstract

1. Etanolan azytromycyny zawieraj acy etanol w ilo sci od 1,5% do 3% i wod e w ilo sci od 2% do 4%. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy etanolan azytromycyny, sposób jego wytwarzania i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna.

Tło wynalazku

Azytromycyna, 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-homoerytromycyna A, o wzorze

jest semisyntetycznym antybiotykiem makrolidowym, pochodną erytromycyny A, użytecznym w leczeniu zakażeń wywołanych przez wrażliwe na nią mikroorganizmy. Wynalazek dostarcza nowej niehigroskopijnej postaci azytromycyny, sposobu jej wytwarzania i zawierającej ją kompozycji farmaceutycznej.

Azytromycynę można otrzymywać metodami opisanymi w patentach Stanów Zjednoczonych nr US-4517359 i US-4474768. Według europejskiego zgłoszenia patentowego EP-298650, otrzymana w ten sposób azytromycyna jest higroskopijnym monohydratem. Ze względu na higroskopijny charakter, monohydrat ten jest trudny do otrzymania i zachowania w postaci posiadającej stałą, powtarzalną zawartość wody, a w szczególności do manipulowania nim w trakcie sporządzania preparatów farmaceutycznych. EP-298650 ujawnia bezwodną postać azytromycyny, która jest mniej higroskopijna niż wcześniej znany monohydrat. Opisany w EP-298650 sposób wytwarzania postaci bezwodnej polega na krystalizacji z tetrahydrofuranu, heksanu i wody.

Chińskie zgłoszenie patentowe CN-1093370 opisuje krystaliczną azytromycynę o zawartości 4-6% wody. Zgodnie z opisem, postać ta jest mniej higroskopijna niż postać bezwodna opisana w EP-298650. Ujawniony sposób otrzymywania opisanej postaci azytromycyny polega na krystalizacji z acetonu i wody.

Skrócony opis wynalazku

Wynalazek dostarcza nowego etanolanu azytromycyny, który jest mniej higroskopijny niż monohydrat azytromycyny. Nowy etanolan według wynalazku zawiera etanol w ilości od 1,5% do 3% i wodę w ilości od 2% do 4%.

Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania etanolanu azytromycyny, obejmującego etapy:

- wytwarzania roztworu azytromycyny poprzez rozpuszczenie azytromycyny w etanolu, dodawania do roztworu azytromycyny wody dla zapoczątkowywania krystalizacji azytromycyny i tworzenia się zawiesiny, i

- wyodrębniania kryształów azytromycyny.

Wynalazek obejmuje także kompozycję farmaceutyczną zawierającą jedną lub więcej typowych substancji pomocniczych oraz składnik aktywny, przy czym jako składnik aktywny zawiera skuteczną terapeutycznie ilość etanolanu azytromycyny jak określony powyżej.

Krótki opis figur

Na fig. 1 przedstawiono porównanie higroskopijności etanolanu azytromycyny według wynalazku i monohydratu azytromycyny w przedziale wilgotności względnych, opartych na danych przedstawionych w opisie EP-298650.

Na fig. 2 przedstawiono charakterystyczne widmo dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich etanolanu azytromycyny według wynalazku.

PL 197 894 B1

Szczegółowy opis wynalazku

Wynalazek ujawnia nowy etanolan azytromycyny, który jest mniej higroskopijny niż znany z techniki monohydrat, i zawiera etanol w ilości od około 1,5% do 3% oraz wodę w ilości od 2% do 4%. Korzystnie etanol występuje w ilości pomiędzy 1,5% a 2,5%. Korzystnie woda występuje w ilości pomiędzy 2,5% i 3,5%. W innym korzystnym wykonaniu etanolan zawiera etanol w ilości od 1,5% do 2,5% i wodę w ilości w zakresie od 2,5% do 3,5%. Porównanie higroskopijności etanolanu według wynalazku i monohydratu azytromycyny przedstawia fig. 1.

W innym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania etanolanu azytromycyny, obejmującego etapy wytwarzania roztworu azytromycyny poprzez rozpuszczenie azytromycyny w etanolu, dodawania do roztworu azytromycyny wody dla zapoczątkowywania krystalizacji azytromycyny i tworzenia się zawiesiny, oraz wyodrębniania kryształów azytromycyny. Korzystnie sposób dodatkowo obejmuje etap utrzymywania zawiesiny w temperaturze od 30°C do 80°C przez określony czas a następnie etap dodawania wody do roztworu azytromycyny. W innym korzystnym wariancie wykonania sposób dodatkowo obejmuje dodawanie dodatkowej ilości wody i utrzymywanie zawiesiny w temperaturze od 30°C do 80°C przez 1 do 18 godzin a następnie dodawanie wody do roztworu azytromycyny. W jeszcze innym wariancie sposób dodatkowo przed etapem wyodrębnienia kryształów azytromycyny obejmuje chłodzenie zawiesiny do temperatury 20°C. Zgodnie z korzystnym wariantem wykonania sposobem według wynalazku otrzymuje się etanolan azytromycyny zawierający od 1,5% do 3% etanolu. Jeszcze korzystniej etanolan azytromycyny zawierający od 1,5% do 3% etanolu i od 2% do 4% wody.

W sposobie wytwarzania etanolanu azytromycyny według wynalazku wykorzystuje się fakt, że woda jest słabszym rozpuszczalnikiem dla azytromycyny niż etanol, tak że dodanie wody do roztworu azytromycyny w etanolu powoduje krystalizację. Po drugie, krystalizacji sprzyja ogrzewanie roztworu azytromycyny w etanolu w obecności wody.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, azytromycynę rozpuszcza się w etanolu absolutnym, w stosunku wagowym etanolu do azytromycyny 2,5:1, w temperaturze pomiędzy 10°C a około 80°C, korzystnie pomiędzy 20°C a 30°C. Dodaje się minimalną ilość wody, to znaczy ilość nie większą niż 20% wagowych w stosunku do etanolu, korzystnie od 6% do o 16%. Roztwór ogrzewa się powoli ze stałą szybkością w pierwszym okresie krystalizacji, trwającym 2 do 18 godzin, korzystnie od 3 do 8 godzin, osiągając na koniec pierwszego okresu temperaturę maksymalną 30°C do 80°C, korzystnie 40°C do 60°C. Krystalizacja rozpoczyna się w zakresie temperatur 30-45°C. W pierwszym okresie krystalizacji zawartość wody w roztworze stopniowo się zwiększa, ale tylko do stężenia nie przekraczającego 50%.

Pod koniec pierwszego okresu krystalizacji, uzyskaną zawiesinę utrzymuje się w temperaturze maksymalnej przez drugi okres krystalizacji trwający 1 do 18 godzin, korzystnie 1 do 4 godzin. W trakcie drugiego okresu krystalizacji, dodaje się dodatkową ilość wody dla zakończenia procesu krystalizacji.

Pod koniec drugiego okresu krystalizacji zawiesinę chłodzi się stosując stały spadek temperatury, w trzecim okresie krystalizacji trwającym około 1 do 18 godzin, korzystnie około 2 do 4 godzin, osiągając temperaturę końcową około 20°C. Otrzymany osad wydziela się przez filtrację i suszy się do stałej masy. Tabela 1 przedstawia zawartość wody w nowym etanolanie azytromycyny, oznaczoną metodą analizy Karla Fischera oraz zawartość etanolu metodą chromatografii gazowej.

T a b e l a 1

Zawartość etanolu i wody w etanolanie azytromycyny

Szarża	Zawartość etanolu (chromatografia gazowa)	Zawartość wody (Karl-Fischer)
% wag.	% wag.
1	2	3
A	2,20	3,24
B	2,30	2,46
C	2,20	2,71
D	2,30	2,77

PL 197 894 B1 cd. tabeli 1

2,20

1,52

1,70

3,28

2,70

3,40

Zgodnie z wynalazkiem, nowy etanolan azytromycyny można przeprowadzić w kompozycje farmaceutyczne, szczególnie przydatne do leczenia zakażeń wywoływanych przez wrażliwe na nie mikroorganizmy. Kompozycje te zawierają nowy etanolan azytromycyny w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub substancjami pomocniczymi.

Przykładowo, kompozycje można sporządzać w postaci leków do podawania doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo, przezskórnie, podpoliczkowo lub donosowo. Odpowiednie postaci do podawania doustnego obejmują tabletki, sprasowane lub powlekane pigułki, drażetki, saszetki z proszkiem do odtwarzania, kapsułki twarde lub żelatynowe, tabletki podjęzykowe, syropy i zawiesiny. Postaci odpowiednie do podawania pozajelitowego obejmują wodne lub niewodne roztwory i zawiesiny, podczas gdy postaci odpowiednie do podawania doodbytniczego obejmują czopki z nośnikiem hydrofitowym lub hydrofobowym. Do stosowania miejscowego wynalazek przewiduje znane maści i aerozole, do podawania przezskórnego - odpowiednie systemy podawania znane z techniki. Do podawania donosowego przewidziane są odpowiednie aerozolowe systemy podawania znane z techniki.

Część eksperymentalna

Profile higroskopijności uzyskiwano utrzymując próbki w komorach o kontrolowanej wilgotności przez okres dwu tygodni, a następnie poddając je analizie na zawartość wody metodą Karl-Fischera.

Chromatogramy gazowe otrzymywano na chromatografie gazowym Hewlett-Packard 5890.

Wzory dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich otrzymano znanymi w technice sposobami, stosując dyfraktometr do dyfrakcji proszkowej promieni rentgenowskich Philips, z goniometrem 1050/70 przy szybkości skanowania 2° na minutę, przy promieniowaniu Cu o długości fali λ = 1,5418 A.

Wynalazek ilustrują następujące przedstawione poniżej przykłady. Przykłady stanowią jedynie ilustrację wynalazku, nie ograniczając jego zakresu. Specjaliści łatwo zauważą, że konkretne metody i omawiane wyniki są zamieszczone jedynie w celach ilustracyjnych wynalazku, którego zakres jest określony poprzez zamieszczone poniżej zastrzeżenia.

Claims (13)

1. P r z y k ł a d

   Wytwarzanie etanolanu azytromycyny

   10 g surowej azytromycyny wprowadzono do 0,25 l okrągłodennej kolby trójszyjnej z płaszczem grzejnym, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę i termometr, zawierającej 30 ml absolutnego etanolu o temperaturze 20°C. Dodano 3 ml wody o temp. 20°C i ogrzewano roztwór ze stałą szybkością, tak żeby po 4 godzinach osiągnąć 55°C. W temperaturze pomiędzy 35°C a 55°C dodawano powoli w jednakowych odstępach czasu dodatkową ilość wody w ilości całkowitej 11 ml. Po osiągnięciu temperatury 55°C, uzyskaną zawiesinę utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godziny, dodając w tym czasie dodatkowe 49 ml wody. Wówczas temperaturę zawiesiny obniżono w czasie 2 godzin z 55°C do 20°C. Odsączono osad. Po wysuszeniu, otrzymano 9 g etanolanu azytromycyny.

   Po zapoznaniu się opisem niniejszego wynalazku w odniesieniu do konkretnych korzystnych wykonań, dla specjalisty w dziedzinie będzie oczywiste, że do wykonań tych można wprowadzać modyfikacje bez wykraczania poza istotę i zakres ujawnionego tu wynalazku. Zgodnie z powyższym, wynalazek może być ograniczony jedynie w stopniu usprawiedliwionym przez załączone zastrzeżenia i obowiązujące przepisy prawa.

   Zastrzeżenia patentowe

   1. Etanolan azytromycyny zawierający etanol w ilości od 1,5% do 3% i wodę w ilości od 2% do 4%.
2. 2. Etanolan według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera wodę w ilości od 2,5% do 3,5%.
3. 3. Etanolan według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości od 1,5% do 2,5%.

   PL 197 894 B1
4. 4. Etanolan według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera wodę w ilości w zakresie od 2,5% łd 3,5%.
5. 5. Etanolan anatrzmycyno, chaszkrerzzający się widmem rastgesowokier dęfrzkcji przśzaowor anskłoicad rnCim jnC pradękrswidnd nn fig. 2.
6. 6. Spdkób wcrwsrasnis drsndlsng sacrrdmcycnc dCrdCldnded w ansrra. 1, dbsjmgjccc stepy:

   - wcrwsrasnis edarwdrg sacrrdmcycnc pdprasa rdapgsacasnis sacrrdmcycnc w stendlg, łdłnwsnis łd edarwdrg sacrrdmcycnc wiły łln aspdyacrCdwcwsnis Crcsteliancji sacrrdmcycnc i rwdradnis się aswidsinc, i.

   - wcdłrębninnin Crcsatełów sacrrdmcycnc.
7. 7. SspśZó woSług ζζπΖζ. S, znamienny tym, Se Sędętkowo sdbjmeją sSan ztraamywokia san wissinc w rdmpdrsrgrad dł 30°C łd 80°C prasa dCrećlśnc cans n nssrępnid step ędęswsnis wdłc łd edarwdrg sacrrdmcycnc.
8. 8. SsPśZówoSług ζζπΖζ. S, znamienny tym, Se Sęśętkowo sdbSjny^^ Sęśęwokie Sęśętkowoj ildćci wdły i grracmcwsnid aswidsinc w rdmpdrsrgrad dł 30°C łd 80°C prasa dCdłd 1 łd 18 edłain, s nssrępnid łdłswsnid wdły łd edarwdrg sacrrdmcycnc.
9. 9. Sppdkb weSług zantra. 6, znamienny tym, że dośętaowo ppeeS eSappm w^^t^c^rr^t^ni«^^i<^ Crysatełów sacrΓdmcycnc dbsjmgjs całdłasnis aswissinc łd rsmpsrargrc 20°C.
10. 10. SspśZó wwSług sektra. S, znamienny tym, Se ste^an snatromycyno zawiera sd Z ,5% Sł 3% stendlg.
11. 11. SsPśZówoSług ζζπΖζ.Θθ^ 1 0,z namiennytym, żeetekolakanatromycynozewiera oś 2 % łd 4% wdłc.
12. 12. SsPśZówoSług ζζπΖζ. S, znamienny tym, że Stefan zyarakreryzeją sięwidmem restger ndwsCisj łcrraCcji prdsaCdwsj asssłniyad teCim jnC prasłstewidns nn fig. 2.
13. 13. Komypśacją termesystacyeo zewierająca rąSrιą luj więę^ tappwocy εζυ^πί^ί ppmeśyl· cacch dana sCłnłniC nCtywnc, znamienna tym, es jnCd sCłnłniC nCtywnc anwisrn sCgrscanc rsrnpsgtycanis ildćć stendlnng nacredmcccnc jnC dCesćldnc w ansrra. 1.