CN1016694B - 7-卤-7-脱氧林肯霉素的合成 - Google Patents
7-卤-7-脱氧林肯霉素的合成Info
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Abstract
本发明叙述的是克林达霉素及其同系物的制备方法，即通过林肯霉素或其同系物与二甲基甲酰胺和过量的亚硫酰卤反应而制得。
Description
本发明是描述制备7-卤-7-脱氧林肯霉素，包括克林达霉素和制备药用形式的林肯霉素及其同系物的改进方法。众所周知，克林达霉素是一种在药理学上具有有效特性的抗菌素。
有关7-卤-7-脱氧林肯霉素的若干制备方法已被人们所熟知。美国专利US-3435025、3496163和3509127报道了一种制备方法，此法是通过Rydon试剂与林肯霉素及其同系化合物进行反应并对反应物进行加热使卤素基团取代所述化合物上的7-羟基。美国专利US-3496163、3509127、和3574186所描述的方法是用亚硫酰氯将林肯霉素及其同系化合物转化为7-氯-7-脱氧化合物。据这些专利报道，在中性溶剂中实现这种转化所必需的温度远远高于室温，在四氯化碳体系中用迴流法进行反应（约77℃）就是例证。
美国专利US-3714141报道了一种用亚硫酸酯保护的林肯霉素和Rydon试剂来制备7-卤-7-脱氧林肯霉素的方法。
Eilingsfield等在Angew.Chem.，72卷，836页（1960）和Eilingsfield等在Chem.Ber.，96卷2671页（1963）文中描述了采用Vilsmeier试剂以使卤素原子取代羟基基团的方法，Evans等在JOC，33卷1074页（1968）一文中的第1075页上指出、用甲磺酰氯和二甲基甲酰胺制备的Vilsmeier试剂可成功地取代第一个羟基基团、但却不能取代第二羟基基团。
Ferre等在Tet.Lett.，P2161（1969）一文中研究了二甲基甲酰胺和亚硫酰氯（其中未去除二氧化硫）之间所形成的加
成物结构;Kikagawa等在Chem.Pharm，Bull.，19卷2629页（1971）一文中描述了将二甲基甲酰胺亚硫酰氯加成物转化为相应的二氯逐酰胺的条件;BOsshard等在Helv.Chim.Acta.42卷16153页（1959）中报道在羧酸转化为酰基氯的反应中用二甲基甲酰胺作催化剂。
Hepburn等在J.Chem.Soc.，Perkin I，P754（1976）和Hepburn等在Chem.& Ind.，P664（1974）中报道采用由Vilsmeier试剂得到的二氯逐酰胺使氯或溴基取代羟基。然而由于含羟基化合物是一些比较简单的醇类，所以它不能靠近复杂的林肯霉素分子。
Edwards等在Tetrahedron Letters，P2369（1973）一文中报道，采用甲磺酰氯和N，N-二甲基甲酰胺的混合物以使氯素取代六氧吡喃糖甙中的第一个羟基基团。
Dobs等在Tetrahedron Letters，P165（1969）一文中描述了核苷被二氯逐酰胺的卤化作用。
虽然现有技术报导了对Vilsmeier试剂和二氯逐酰胺（用相似于本发明的方法制得）两者的利用，但现有技术充其量不过是混乱的，尤其是在是否优先采用Vilsmeier试剂或优先从中去除二氧化硫以及采用所产生的二氯逐酰胺方面更为如此。
然而，据申请人所知，现有技术中没有一个是在本发明权利要求中所采用的温和条件下进行的。
7-卤-7-脱氧林肯霉素及其同系化合物是通过林肯霉素与亚硫酰卤及二甲基甲酰胺反应而制取的，该反应可按下述方式进行：（1）使林肯霉素或它的一种类似物和过量的亚硫酰卤之间的反应产物在
二甲基甲酰胺为主要成份的溶剂中发生作用，或（2）用过量的亚硫酰卤处理林肯霉素或它的一种类似物与二甲基甲酰胺的混合物。其中（1）所用的溶剂可以含有一些林肯霉素和亚硫酰氯反应中所用的溶剂（即二氯甲烷）。
本发明方法的优点在于该反应能在极其温和的条件下进行，并且耗能量很低。例如，本发明不需要那些在极端条件下所进行的过程而必需的特殊设备。
业已发现，为达到本发明之目的，反应剂的添加顺序是非常关键的。我们发现，如果采用所要求的添加顺序，那末只要在40℃以下即可达到有效的反应速率。相反，在惰性溶剂中，二氯逐酰胺或亚硫酰氯的添加顺序看来是无关紧要的。
采用本发明的第（1）或第（2）种方法，反应在大约0℃至50℃的温度下进行约10至48小时，最佳反应温度大约为15℃至30℃，最佳反应时间大约为1至5小时。
反应最好用过量的亚硫酰氯。此处所用的“过量亚硫酰卤化物”这一术语其含意是，每当量的林肯霉素或它的同系物约需4至14当量的卤化物。亚硫酰卤与林肯霉素或其同系物的最佳比例大约为4至6当量。
该法的原材料为林肯霉素或它的一种同系物，亚硫酰卤和二甲基甲酰胺。
林肯霉素是一种有名的抗菌素，它及其同系物的制备方法已为专业人员所熟知，并且美国专利US-3086912和3155580对此作了具体说明。除此之外，US-3380992也具体说明了林肯霉素同系物及有保护基的（被护的）林肯霉素及其同系物的制备方法，如甲
硫基林肯霉素，3.4-枯叉-林肯霉素和3.4-苄叉-林肯霉素。当采用林肯霉素，林肯霉素同系物，7-卤-7-脱氧林肯霉素及其同系物时，即意味着是游离的碱或是它们的盐类，其盐可以是无水的，也可以是水合的。
为表明本发明所包括的范围，下面将以具体实例来描述7-卤-7-脱氧林肯霉素及有用的中间体之制备方法，但并不说明仅限于此。
实例1
园底烧瓶内放一枚磁搅棒，经烘箱干燥后在氮气气氛下加进二氯甲烷（53ml，体积为亚硫酰氯的1.5倍）和亚硫酰氯（35ml，479mM）。所得溶液在冰浴中冷却后，经过一个固体加入装置，在30分钟内缓慢地加入一水合盐酸林肯霉素（35.0g、75.1mM、用karl Fischer滴定法测得含水3.90%）。剩余的固体用4ml二氯甲烷冲洗。所得混合物在0℃下搅拌15分钟使其完全溶解。用冰-丙酮冰浴冷却，缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺（70ml，900mM），使温度低于5℃（约需30分钟）。移去冰浴，抽滤去掉黄色溶液，用干冰/丙酮冷冻收集。在2 1/4 小时内将温度升到室温。在此期间，稍有放热使温度升至29℃并有大量气体释放出。用水浴将温度调至25℃，气体释放停止，此时，据薄层色谱追踪检查可清晰地显示出克林达霉素与少量剩余的林肯霉素的反应仍在继续移去水浴真空中搅拌再反应一个小时（总反应时间为3 1/4 小时）。将产生的红色溶液冷却至0℃左右，缓慢加入无水甲醇（40ml）。通过一套管将反应物通入在200克冰中冷却到近-10℃的114克50%的冷氢氧化钠中使之骤冷，并使反应温度维持在37℃以下。骤冷停止前，用50%的NaoH调节PH至11以上。将所得的混合物在37
±4℃下搅拌45分钟。
将混合物冷却至室温，用浓盐酸调PH至7。将溶液真空浓缩至约1/2体积以除去全部甲醇。在冰浴冷却下，用浓盐酸调PH至1.5，此时混合物逐渐变均匀。加100ml二氯甲烷、分相。有机相用PH1.5的水溶液（0.5M磷酸氢钾缓冲液，用浓盐酸调PH至1.5）连续萃取三次（3×150ml），各次分相时将界面与水相保留在一起。每次水相用二氯甲烷（4×150ml）进行反萃。将4次水相全部合并，用50%NaoH调PH至10.2，再用浓盐酸调PH至8.2（用冰浴将温度维持在～25℃），加二氯甲烷（100ml），分相。有机相用0.5M磷酸缓冲液（PH＝6.2）萃取两次（2×100ml），萃余水相（PH8.2）和萃余水相（PH6.2）用二氯甲烷连续反萃取4次（4×5ml）。合并有机相，用硫酸钠进行干燥并将其蒸发至油中。残留的二氯甲烷用两种乙酸乙酯的共沸混合物除去。在乙酸乙酯（158ml）和无水乙醇（47ml）中将油溶解。溶液中放入盐酸克林达霉素乙醇溶剂化物晶种，同时用浓盐酸调PH至1.0-1.5，此时便获得盐酸克林达霉素乙醇溶剂化物。在室温下搅拌1小时，然后在0℃下维持45分钟。将产生的胶状液过滤并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥3小时后，产品重17.04克，盐酸克林达霉素乙醇溶剂化物的产额相当于68.1%。
实例2
园底烧瓶内放枚磁搅棒，经烘箱干燥后，在氮气氛下加入盐酸林肯霉素（35.0g，79mM，用Karl Fischer滴定法测得含0.974%水）和N，N-二甲基甲酰胺（125ml）。将此浆状液冷却到0℃左右后，在一个小时内加入亚硫酰氯（35ml，474mm），
室温下反应2小时。然后将其冷却至0℃左右，再缓慢加入无水甲醇（75ml），室温下搅拌1小时。用套管将反应液导入由200g冰和200ml二氯甲烷预冷至-10℃左右的114g50%NaoH中，使反应骤冷停止，并将温度保持在16℃以下。骤冷停止前，加50%NaoH使PH维持在10.5。
在搅拌下另外再加二氯甲烷（100ml）在PH10.5及室温条件下维持3小时，调PH至7并在室温下放置过夜。将混合物真空浓缩约1/2体积，在冰浴冷却下添加二氯甲烷（100ml），用浓盐酸调PH至1.5，分层。有机相用PH1.5的水溶液（0.5M磷酸氢钾，用浓盐酸调至PH1.5）连续萃取三次（3×150ml），将界面层与水相保留在一起，各次水相用二氯甲烷（4×50ml）反萃四次。
后两次水相再用二氯甲烷（2×100ml萃取两次，将四次水相合并，用50%氢氧化钠调PH至10.5。室温下用冰维持溶液，加二氯甲烷（100ml）分相。有机相用PH为6.2的磷酸缓冲液（0.5M）萃取二次（2×130ml）。PH10.5和PH6.2的水相用二氯甲烷反萃取四次（4×50ml）。有机相用硫酸钠干燥，并将其真空浓缩至油中。剩余的二氯甲烷用两种乙酸乙酯共沸混合物将其除去。将油溶解在乙酸乙酯（157ml）和无水乙醇溶剂化物（45ml）中，用盐酸克林达霉素乙醇溶剂化物接种溶液并同时用浓盐酸调pH为1.0-1.5，此时便获得盐酸克林达霉素乙醇溶剂化物，在室温下搅拌1小时，然后在0℃下维持45分钟，将浆液过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥后，滤饼在真空下保持1小时，回收盐酸克林达霉素乙醇溶剂化物26.65g（相当于66.5%的产额）。用常规方法可从乙醇溶剂化物中回收水合盐酸克林达霉素。
实例3
在园底烧瓶中放入一枚磁搅棒，经烘箱干燥后在氮气氛下加入二氯甲烷（12.5ml，1.5体积的亚硫酰氯）和亚硫酰氯（8.25ml，113mM）。溶液在冰浴中冷却、通过固体附加装置，在25分钟内缓慢加入盐酸林肯霉素（10g、22.6mM，用Karl Fischer滴定法测得含水量为0.974%），将产生的淡红色混合物在0℃下搅拌直到变均匀为止（15分钟）。添加Licl（4.8g、113mM，在130℃及2mmHg柱下干燥7小时），置于冰-丙酮冰浴中，缓慢地加入N，N-二甲基甲酰胺（17.6ml、226mM），保持在5℃以下。移去冰浴，抽空20分钟，反应混合物变为冻胶，加二甲基甲酰胺（10ml）以便于搅拌，4 1/4 小时后，根据薄层色谱追踪检查表明反应结束，加二氯甲烷（40ml），冷却至0℃左右。用套管将反应液导入冷却至-10℃左右的27.2g50%NaoH和100g冰中，使反应骤冷停止，并保持温度在+20℃以下。反应快结束时，用50%NaoH调PH至11以上，并在PH＝10-11及室温下搅拌2小时，用浓盐酸调PH至7，混合物置于室温下过夜。然后用50%NaoH调PH至10，分层，有机相用PH1.5的水溶液（0.5M磷酸氢钾，用浓盐酸调PH至1.5）连续萃取四次（4×75ml）。上述PH为10的水相（含四个PH1.5的水相萃取液）用二氯甲烷（4×50ml）反萃四次。合并水相，用50%氢氧化钠调PH至10.5，加二氯甲烷（100ml），分层。有机相用pH为6.2±0.1（0.5M）磷酸缓冲液连续萃取两次（2×75ml）。pH10.5和二个pH6.2的水相用二氯甲烷（4×50ml）反萃四次。有机相用硫酸钠干燥，将其蒸发至油中，用两种乙酸乙酯共沸液除去剩余的二氯甲烷，剩余的油溶解在乙酸乙酯（25ml）中，并添加活性炭（0.5gDARCO级G
60）在室温下搅拌45分钟，通过硅藻土545过滤，滤出液蒸发至干，产生的油溶解在乙酸乙酯（45ml）和无水乙醇（12.9ml）中。用盐酸克林达霉素乙醇溶剂化物晶体接种该溶液，同时用浓盐酸调PH至1.0-1.5，便获得盐酸克林达霉素乙醇溶剂化物。在室温下搅拌1小时后，在0℃下维持30分钟，将此胶状液过滤，用室温的乙酸乙酯洗涤，真空干燥1 1/2 小时，得产品8.25g，盐酸克林达霉素乙醇溶剂化物的产额相当于72%。
Claims (6)
1、一种7-卤-脱氧林肯霉素的制备方法，其特征在于该方法包括在0-50℃的条件下用亚硫酰卤和二甲基甲酰胺同林肯霉素相互反应。
2、根据权利要求1的方法，其中的林肯霉素与亚硫酰卤之间的反应产物同二甲基甲酰胺反应。
3、根据权利要求2的方法，其中的林肯霉素和过量亚硫酰氯的反应产物同二甲基甲酰胺反应以制备克林达霉素及其盐酸盐。
4、根据权利要求3的方法，其中在50℃以下，盐酸林肯霉素同4至13当量的亚硫酰氯反应，在0℃至50℃温度下，将所得反应产物在主要是由二甲基甲酰胺组成的溶剂/试剂体系中反应以制备克林达霉素或盐酸克林达霉素。
5、根据权利要求1的方法，林肯霉素与二甲基甲酰胺的混合物同过量的亚硫酰氯反应制备克林达霉素或其盐酸盐。
6、根据权利要求5的方法，盐酸林肯霉素和二甲基甲酰胺的混合物用4至13当量的亚硫酰氯处理并使其在0℃至50℃下进行反应以制备克林达霉素或其盐酸克林达霉素。
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