CN101631594A - 包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种乳液形式的组合物、涉及它的制备方法以及涉及它在化妆品和在皮肤医学中的用途，所述的组合物包含在生理学上可接受的介质中的至少一种分散的维甲酸类和分散的过氧化苯甲酰。
Description
本发明涉及一种乳液形式的组合物，其包含，在生理学上可接受的介质中，至少一种分散的维甲酸类(
)和分散的过氧化苯甲酰。
多类活性成分被用作治疗工具，其经常被使用特别用于皮肤病的治疗中。
事实上，不同的抗真菌剂(例如烯丙胺衍生物、三唑、抗菌剂)或者灭菌剂(例如抗生素、喹诺酮类和咪唑)通常被结合到皮肤病的治疗中。同样已知的是将过氧化物、维生素D和维甲酸类用于与皮肤或者粘膜相关的各种疾病(特别是痤疮)的局部治疗中。
多种局部治疗(抗生素、维甲酸类、过氧化物、锌)的组合也被用于皮肤医学中，以使得能够提高活性成分的效力和降低它们的毒性(Cunliffe W.J.，J.Dermatol.Treat.，2000，11(增刊2)，S13-S14)。
不同的皮肤病产品的多重施用对于患者来说是相当烦累和苛刻的。
因此可以理解寻求获得一种新的在稳定的组合物中对皮肤病有效的治疗的好处，该组合物提供了良好的化妆性能，其可以单个使用，并且对于患者而言使用舒服。
在该提供给本领域技术人员的治疗范围内，没有教导在同一个组合物中将过氧化苯甲酰和维甲酸类进行组合。
但是，这样的组合物的配制存在着几个问题。
首先，当它用于与皮肤接触时，过氧化苯甲酰的效力是与它的降解相关的。这是因为在这个降解过程中所产生的自由基的氧化性产生所期望的效果。因此，为了保持过氧化苯甲酰最佳的效力，重要的是防止它在使用之前，也就是说在储存过程中发生降解。
事实上，过氧化苯甲酰是一种不稳定的化学化合物，这使得难以将它配制到最终的产品中。
Chellquist等人已经研究了过氧化苯甲酰在乙醇、丙二醇以及聚乙二醇400(PEG 400)和水的不同混合物中的溶解度和稳定性(ChellquistE.M.和German W.G.，Pharm Res.，1992，第9卷1341-1346)。
如下表所示，过氧化苯甲酰尤其可溶于PEG 400和乙醇中：
| 溶剂 | 过氧化苯甲酰的溶解度(mg/g) |
| PEG 400乙醇丙二醇丙二醇/水(75∶25)甘油水 | 39.617.92.950.360.150.000155 |
这个文献而且明确指出过氧化苯甲酰的稳定性强烈地受到该制剂的化学组成和储存温度的影响。过氧化苯甲酰由于它的过氧化物键的不稳定性是高反应性的，并且在低温溶液中发生降解。
作者因此发现取决于溶剂类型和它的浓度，溶液形式的过氧化苯甲酰在全部所研究的溶剂中发生或快或慢的降解。
在40℃时，过氧化苯甲酰在PEG 400(0.5mg/g)、乙醇和丙二醇中的降解时间分别是1.4、29和53天。
这样的降解使得制备用于销售的产品成为不可能。
此外，已知的是当它呈悬浮液(即，呈分散形式)时，过氧化苯甲酰在水和丙二醇中更稳定，这是因为其在这些溶剂中储存90天之后不发生降解。
因此，为了限制过氧化苯甲酰在溶液中快速不稳定性问题，已经被证实有利的是将过氧化苯甲酰配制成为分散的形式。
但是，这种类型的制剂不是完全令人满意的，这是由于过氧化苯甲酰仍然被发现在最终的产品中发生降解。
对于制备同时包含过氧化苯甲酰和维甲酸类的组合物中另外一个待克服的困难是大部分的维甲酸类对于自然氧化、可见光和紫外线特别敏感，并且由于过氧化苯甲酰是一种强氧化剂，因此从物理和化学的观点而言，这些化合物在同一个制剂中的化学相容性存在着许多的稳定性问题。
通过合并两种市售产品来对两种维甲酸类的稳定性进行了研究，一种包含维甲酸类(维生素A酸()或者阿达帕林(adapalène))，第二种基于过氧化苯甲酰(B.Martin等人，Br.J.Dermatol.，(1998)139，(增刊52)，8-11)。
基于过氧化苯甲酰的制剂的存在引起了对氧化敏感的维甲酸类的快速降解：在2小时内测量50％的维生素A酸发生了降解，在24小时内95％发生了降解。在其中维甲酸类是阿达帕林的组合物中，在24小时内没有测量到阿达帕林的降解。这个研究确认了过氧化苯甲酰被降解，并且随着时间在最终的产品中通过逐渐的释放苯甲酸而降解了对氧化敏感的维甲酸类。
不过，很明显的是，过氧化苯甲酰和维甲酸类的降解是不期望的情况，因为它损害了包含它们的组合物的效力。
没有提示将这两种活性试剂组合来获得一种稳定的乳液类型组合物，因为通常已知的是过氧化苯甲酰的存在使得这种类型的组合物在化学和物理上不稳定。
过氧化苯甲酰和维甲酸类的“稀”乳液形式的制剂对于局部治疗(例如痤疮的局部治疗)是有利的，这是因为同时产生了软化作用，它特别避免了在皮肤上继续存在过油腻感。
术语“稀乳液”理解为一种乳液，其包含低比例的脂肪相，而水性相占主要部分。
术语“乳液”理解为包含两种彼此不溶的或者微溶的流体，并且在其中一种流体作为微观粒子形式分散在另一种流体中的液体体系。优选地，所用的乳液包含至少一种乳化剂、极性的亲水相(优选为水性相)和非极性的脂肪相。优选地，它们是以“水包油”(H/E)或者“油包水”(E/H)乳液的形式存在。
乳膏是一种含有水和油的制剂，并且用乳化剂进行稳定。亲脂性乳膏是所谓“油包水”(E/H)乳液，而亲水性乳膏被称为是“水包油”(H/E)乳液。E/H乳膏通常具有吸收性基料(矿脂，地蜡，羊毛脂等等)。所述H/E乳膏具有作为基料的脂肪酸或者脂肪醇的甘油单-、二-和三酸酯，并且将皂、硫酸烷基酯或者烷基多环醇的醚类作为乳化剂。
所述乳膏能够依靠它们的吸留能力(pouvoir occlusif)再产生被扰乱(perturbé)的水脂膜，或者可以再水合该角质层(couche cornée)。它们还可以充当保护性清洁剂或者充当传输治疗物质的介质。
然而，对于制备这样的尤其含有分散的活性成分(例如阿达帕林和过氧化苯甲酰)的组合物而言，另外一种待克服的困难是活性成分的沉降。因为如果这样的制剂的最终的感觉明显地与乳液感觉和它的组成相关，稀乳液将是非常定向的H/E，并且脂肪物质例如矿脂、蜡和矿物油将受到限制，粘度起到了重要的作用。因此，该稀乳液将优选是流体，甚至是可喷涂的流体。在更粘稠的乳液的情况中，脂肪相的增稠剂例如固体脂肪醇和酯将被显著减少，从而使得水性相中的胶凝剂作用更加突出。然而，在过氧化苯甲酰降解过程中所释放的苯甲酸使水性相的大部分胶凝剂不稳定。
事实上，最通常用于具有过氧化苯甲酰的凝胶制剂的增稠剂是丙烯酸聚合物(卡波姆)和纤维素，它们单独使用或者与硅酸盐组合。
不过，在含水凝胶类型的组合物中使用卡波姆在过氧化苯甲酰的化学稳定性方面和流变稳定性方面不产生良好的结果。如Bollinger所述(Bollinger，Journal of Pharmaceutical Science，1977，第5卷)，根据所用的卡波姆的中和剂，在40℃下2个月之后，观察到损失了5-20％的过氧化苯甲酰。此外，苯甲酸的释放引起卡波姆的解聚，产生了粘度的降低，这会引起相分离。
这种过氧化苯甲酰凝胶的不稳定性损害了它们的效力和它们的化妆性(cosméticité)，并且非常可能地在胶凝化乳液中遇到这种情况。
此外，最终的产品，特别是当它涉及到药物组合物或者化妆品组合物时，必须在它的整个寿命期内保持精确的可确保它的药物或者化妆品品质的物理-化学标准。在这些标准中，必要的是保持流变性能。它们定义了该组合物在施用过程中的行为和结构(texture)，并且当活性成分以分散态存在于其中时，还定义了活性成分的释放性能[RapportCommission SFSTP 1998]和产品的均匀性。
因此存在提出一种在物理和化学上稳定的并包含过氧化苯甲酰和维甲酸类的乳膏凝胶的需要。
然而，本申请人已经获得了一种满足这种需要的呈乳液形式的组合物，其包含分散的过氧化苯甲酰(特别地呈自由的或者封装形式)、至少一种维甲酸类、至少一种乳化剂，以及当其胶凝化时，不受pH影响的胶凝剂，并且其具有良好的物理稳定性，也就是说，其在4℃-40℃的温度随着时间不出现粘度下降，并且保持两种活性成分(过氧化苯甲酰和维甲酸类)的良好的化学稳定性，也就是说在4℃-40℃的温度随着时间没有观察到活性成分的降解。
本申请人还令人惊讶的发现，通过根据下面的特定的制备方法能够获得活性成分理想的分散体。这种制备方法能够获得两种活性成分在该组合物中最佳的粒度和均匀的分散体，同时确保产品的物理稳定性。
本发明因此涉及一种乳液形式的组合物，其包含，在生理学上可接受的介质中，至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰。
术语“生理学上可接受的介质”理解为与在皮肤、表皮组织和/或粘膜上局部施用是相容的介质。
本发明的组合物可以以通常用于局部施用的所有盖伦剂型存在，特别呈液体稠度的乳液(特别是与浸渍擦布(lingettes imprégnée)类型包装相容)或者奶类型的半液体(其通过将脂肪相分散在水性相(H/E)中来获得)，或者具有乳膏类型的半液体或者半固体、柔软稠度的乳液形式。
本领域技术人员将根据所期望的盖伦剂型来仔细选择构成本发明组合物的赋形剂，以便满足考虑本发明组合物的有利的性质。
本申请人特别地获得了一种乳液，其包含：
-维甲酸类和过氧化苯甲酰，特别是呈自由或者封装形式；
-至少一种亲水相；
-至少一种脂肪相；
-至少一种乳化剂。
更特别地，如上所定义的本发明组合物的亲水相是水性相。
更特别地，本发明的组合物是在物理和化学上稳定的。
本发明的组合物尤其可以还包含，除了至少一种维甲酸类、过氧化苯甲酰和至少一种乳化剂之外，一种或多种下面的成分：
a)一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或不受pH影响的胶凝剂，
b)一种或多种螯合剂，
c)一种或多种润湿剂(agents mouillants)，
d)一种或多种构成脂肪相的亲脂性赋形剂，
e)水性相，
f)一种或多种添加剂。
本发明的组合物优选呈水包油(H/E)乳液形式。
为了获得这种必不可少的稳定性，引入了乳化剂，其降低了两相之间的表面张力。因为它们符合皮肤的生理需要，并且能够使得水溶性物质(如可溶于油中的那些)均匀渗透，因此乳液在皮肤病学产品和化妆品中具有重要的作用。
乳化剂优选的浓度是0.001-20重量％，相对于组合物的总重量。更优选地该浓度是1-15重量％，优选3-11重量％，其相对于组合物的总重量。
所述乳化剂是两性化合物，其具有对油亲合的疏水部分和对水亲合的亲水部分，因此在两相之间产生了连接。因此离子乳化剂或者非离子乳化剂通过吸附在界面和通过形成液晶薄片层来稳定H/E乳液。
非离子乳化剂的乳化能力与分子极性密切相关。这种极性通过HLB(亲水/亲脂平衡)来定义。
高HLB表示亲水性部分占优势，相反，低HLB表示亲脂性部分占优势。例如，大于大约10的HLB值对应于亲水性表面活性剂。
乳化剂可以根据它们的结构以通用术语“离子的”(阴离子、阳离子、两性)或者“非离子的”进行分类。非离子乳化剂是在水中不离解为离子的乳化剂，其因此对于pH的变化是不敏感的。
所述非离子乳化剂特别适于制备作为本发明主题的水包油型乳液。因此，构成本发明乳液的乳化体系包含了至少一种非离子乳化剂，该乳化剂具有占优势的亲水性部分，也就是说，其具有大于大约10的高HLB。
可以提及的是，作为具有高HLB的非离子乳化剂非限定性的例子是脱水山梨糖醇酯，例如在Tween
(HLB＝15)名称下销售的POE(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，或者在Tween
(HLB＝14.9)名称下销售的POE(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，脂肪醇醚类，例如在Brij名称下由Uniqema公司销售的POE(21)硬脂酰醚(HLB＝15.5)，或者在Eumulgin
(HLB为15.5)名称下由Cognis公司销售的十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚，聚氧乙烯乙二醇酯类，例如在Arlacel 165
(HLB＝11)名称下由Uniqema公司销售的硬脂酸甘油酯和PEG 100硬脂酸酯，或者在Tefose
(HLB＝10)名称下由Gateffossé公司销售的PEG 6硬脂酸酯和PEG 32硬脂酸酯，或者高HLB的糖酯，例如在glucamate SSE
(HLB＝15)名称下由Amerchol公司销售的PEG 20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，和在Surfhope
(HLB＝16)名称下销售的蔗糖月桂酸酯，以及在Surfhope
(HLB＝11)名称下由Gattefossé公司销售的蔗糖硬脂酸酯。优选地，所述的高HLB的非离子乳化剂具有10-18的HLB。
作为低HLB(亲脂性)的非离子乳化剂非限定性的例子。可以提及脱水山梨糖醇酯，例如在Span 60名称下由Uniqema公司销售的脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(HLB＝4.7)，甘油酯类，例如在Cutina GMSVPH(HLB＝3.8)名称下由Cognis公司销售的甘油单硬脂酸酯，聚乙二醇酯类，例如在Olepal
(HLB＝8)名称下由Gattefossé公司销售的PEG-6异硬脂酸酯，或者低HLB蔗糖酯，例如在Glucate(HLB＝6)名称下由Amerchol公司销售的甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，和在Surfhope
(HLB＝5)名称下销售的蔗糖二月桂酸酯，以及在Surfhope
(HLB＝3)名称下由Gattefossé公司销售的蔗糖三硬脂酸酯。
优选地，所述的具有低HLB非离子乳化剂具有小于10的HLB。
非离子乳化剂可以单独使用或者作为它们中的两种或多种的混合物使用来形成构成本发明乳液的乳化体系。
优选地，使用一种或多种“高HLB非离子乳化剂”/“低HLB非离子乳化剂”对作为乳化体系；该体系特别地将可以是一种非离子乳化体系，其包含至少一种具有大于大约10的HLB的非离子乳化剂和至少一种具有小于大约10的HLB的非离子乳化剂。
形成上述对的两种乳化剂中每一种的比例通常是通过计算所用的脂肪相所要求的HLB来确定的。
作为优选的乳化剂，可以提及下面类型的亲水性乳化剂：在Arlacel
名称下由Uniqema公司销售的硬脂酸甘油酯&PEG-100硬脂酸酯，在Tefose
名称下由Gattefossé销售的PEG 6硬脂酸酯和PEG 32硬脂酸酯，在Glucamate SSE名称下由Amerchol销售的PEG 20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，在Brij
名称下由Uniqema销售的聚氧乙烯(21)硬脂酰醚，和在Eumulgin
名称下由Cognis销售的十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚；甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯类型的亲脂性乳化剂，例如由Amerchol销售的Glucate
本发明的组合物包含至少一种维甲酸类。术语“维甲酸类”被理解为任何的结合到RAR和/或RXR受体上的化合物。
举例而言，作为维甲酸类，可以提及视黄酸，维生素A酸，他扎罗汀和在下面的专利或者专利申请中所述的这些：
US4666941，US4581380，EP0210929，EP0232199，EP0260162，EP0292348，EP0325540，EP0359621，EP0409728，EP0409740，EP0552282，EP0584191，EP0514264，EP0514269，EP0661260，EP0661258，EP0658553，EP0679628，EP0679631，EP0679630，EP0708100，EP0709382，EP0722928，EP0728739，EP0732328，EP0740937，EP0776885，EP0776881，EP0823903，EP0832057，EP0832081，EP0816352，EP0826657，EP0874626，EP0934295，EP0915823，EP0882033，EP0850909，EP0879814，EP0952974，EP0905118，EP0947496，WO98/56783，WO99/10322，WO99/50239，WO99/65872。
由于它们结合到RAR和/或RXR受体上的能力，因此由例如专利申请EP0199636中所述的苯并萘维甲酸类(
benzonaphtaléniques)所获得的化合物也包括在本发明中。
优选地，选择萘甲酸衍生物并且尤其是：
6-(3-甲基苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯，
6-(4-叔丁基苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯，
6-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯，
6-(3，4-二甲氧基苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯，
6-(对(1-金刚烷基硫代)苯基)-2-萘甲酸和它的甲基酯，
6-(3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基)-2-萘甲酸(阿达帕林)和它的甲基酯，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸甲酯，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘甲酸，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-癸氧基苯基]-2-萘甲酸，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-己氧基苯基]-2-萘甲酸，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-4-乙酰氧基-1-甲基-2-萘甲酸甲酯，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-4-羟基-1-甲基-2-萘甲酸，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-4-羟基-1-甲基-2-萘甲酸甲酯，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-1-甲基-2-萘甲酸甲酯，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-1-甲基-2-萘甲酸，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘-甲醇，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的乙基酰胺，
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的酰吗啉，
6-[3-(叔丁基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，
6-[3-(叔丁基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，
6-[3-(1，1-二甲基癸基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯，
6-[3-(1，1-二甲基癸基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸。
特别地，优选阿达帕林及其盐。
术语“阿达帕林的盐”理解为用药学上可接受的碱，特别是无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和氨，或者有机碱例如赖氨酸、精氨酸或者N-甲基葡糖胺所形成的盐。
术语“阿达帕林的盐”还理解为用脂肪胺例如二辛胺和硬脂酰胺所形成的盐。
当然，在本发明的组合物中的两种活性试剂过氧化苯甲酰和维甲酸类的量将取决于所选择的组合，并因此特别地取决于所考虑的维甲酸类和所期望的治疗质量。
优选的维甲酸类浓度是0.0001-20重量％，相对于组合物的总重量。
优选地，在阿达帕林的情况中，本发明的组合物包含0.001-5重量％，并有利的是0.01-1重量％的阿达帕林，相对于该组合物的总重量，优选0.01-0.5重量％，优选0.1-0.4重量％的阿达帕林，仍然更优选0.3重量％的阿达帕林。
过氧化苯甲酰能够足够好地以自由的形式或者封装的形式来使用，例如呈吸附在任何多孔载体之上或者吸收到任何多孔载体之中的形式。其可以是例如封装在由多孔微球构成的聚合物体系中的过氧化苯甲酰，例如诸如在Microsponges P009A Benzoyle
名称下由CardinalHealth公司销售的微海绵体。
为了达到某个数量级，本发明的组合物有利的是包含相对于该组合物总重量为0.0001-20重量％的过氧化苯甲酰和0.0001-20重量％的维甲酸类，并且优选分别包含相对于该组合物的总重量为0.025-10重量％的过氧化苯甲酰和0.001-10重量％的维甲酸类。
例如，在治疗痤疮的组合物中，过氧化苯甲酰优选以相对于组合物总重量为2-10重量％，更特别是以2.5-5重量％的浓度来使用。维甲酸类其本身以通常是0.01-1重量％的浓度(相对于该组合物的总重量)用在这种类型的组合物中。
有利地，维甲酸类和过氧化苯甲酰的粒度为如：至少80％数量的粒子，优选至少90％数量的粒子具有小于25μm的直径，和至少99％数量的所述粒子的直径小于100μm。
本发明的组合物可以包含一种或者多种润湿剂。这些成分可以以0.001-20重量％，优选0.1-10重量％和更优选2-7重量％的浓度而存在，相对于该组合物的总重量。它们应当在所用的百分比不溶解活性成分，应当不引起对过氧化苯甲酰有害的放热反应，应当有助于活性成分良好的分散以及应当具有消泡性能。
润湿能力是液体在固体表面上铺展的倾向。通过降低表面张力，润湿剂能够使液体更大的铺展，从而有助于维甲酸类和过氧化苯甲酰固体颗粒的分散。
优选地，它是能够具有7-18的HLB(亲水-亲油平衡)的润湿剂或者是聚氧乙烯化的和/或聚氧丙烯化的共聚物类型的非离子乳化剂表面活性剂(作为非限定性的例子，可以提及泊洛沙姆(poloxamers)，更特别地是Synperonic PE/L44和/或Synperonic PE/L62，由Uniqema公司销售)，二元醇类，例如丙二醇，一缩二丙二醇，月桂基二醇(lauroglycol)，丙二醇二壬酸酯或者乙氧基二甘醇。优选地，该润湿剂呈液体形式，目的是易于混入到组合物中，而不需对其进行加热。
在润湿剂中，优选使用能够优选具有10-14的HLB的润湿剂，该名单不是限制性的：泊洛沙姆类和/或二元醇类的化合物，并且更特别地是Synperonic PE/L44和/或Synperonic PE/L62和/或如丙二醇、一缩二丙二醇、丙二醇二壬酸酯、月桂基二醇或者乙氧基二甘醇的化合物。
特别优选的润湿剂是丙二醇和Synperonic PE/L44(聚乙二醇-聚丙二醇(polyethylene-polypropylene glycol)；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)。
根据本发明，有利地，含有过氧化苯甲酰和维甲酸类的乳液至少包含水，并且还可以包含促渗透剂(agent propénétrant)和/或润湿剂。
根据本发明的组合物还包含脂肪相。该脂肪相可以包含例如植物油、矿物油、动物油或者合成油、硅油和它们的混合物。
作为矿物油的例子，可以提及的例如是不同粘度的石蜡油，例如由Esso公司销售的Primol
，Marcol
或者Marcol
作为植物油的例子，可以提及的是甜杏仁油、棕榈油、大豆油、芝麻油或者葵花油。
作为动物油，可以提及的是羊毛脂，角鲨烯，鱼油或者貂油，以及作为衍生物，由Laserson公司在
名称下销售的角鲨烷。
作为合成油，可以提及的是酯类，例如异壬酸十六烷酯/十八烷酯(cétéaryl isononanoate)，例如在Cetiol名称下由Cognis France公司销售的产品，棕榈酸异丙酯，如在Crodamol
名称下由Croda销售的产品，在Crodamol DA名称下由Croda公司销售的己二酸二异丙酯，或者辛酸/癸酸甘油三酯，例如由Hüls/Univar所销售的Miglyol
作为挥发性或者非挥发性硅油，可以提及的是聚二甲基硅氧烷类，例如粘度为20cSt-12500cSt的Q7-9120Silicone Fluid名称的产品或者在ST-Cyclomethicone-5名称下由Dow Corning公司销售的产品。
还可以使用固体脂肪物质，例如天然或者合成蜡，脂肪酸例如硬脂酸，脂肪醇例如由Cognis公司销售的Speziol C18Pharma，和三山嵛酸酯类型的结构改进剂，例如由Gattefossé公司销售的Compritol 888，或者氢化蓖麻油，例如由Cognis公司销售的Cutina HR。在这种情况中，本领域技术人员将根据是否存在这些固体来调整该制备的加热温度。
对于本发明的组合物而言，优选的是合成油和硅油，更特别地优选的是Miglyol
和ST-Cyclomlethicone 5
本发明乳液的亲水相优选是水性的，并因此可以包含水。这种水特别可以是花露水(eau florale)例如矢车菊水(eau de bleuet)，或者是天然热水或者矿物水，例如其选自来自Vittel的水、来自Vichy盆地的水、来自Uriage的水、来自Roche-Posay的水、来自Avène的水或者来自Aix-les-Bains的水。
所述的水性相可以以相对于该组合物总重量为10-90重量％的含量存在，优选是20-80重量％。
在螯合剂中，作为非限定性的例子可以提及的是乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，乙二胺二(O-羟基苯基乙酸)(EDDHA)，羟基-2-乙二胺三乙酸(HEDTA)，乙二胺二(O-羟基-对甲基苯基)乙酸(EDDHMA)和乙二胺二(5-羧基-2-羟基-苯基)乙酸(EDDCHA)。
螯合剂的浓度可以为，相对于组合物的总重量，0-1.5重量％，优选地0.05-0.5重量％进行变化。
作为优选的螯合剂，可以提及的是乙二胺四乙酸(EDTA)。
作为能够加入到本发明组合物中的胶凝剂和/或悬浮剂和/或不受pH影响的胶凝剂的非限定性的例子，可提及在Avicel CL-611名称下由FMC Biopolymer公司销售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，在Ultrez
1382或者Carbopol
名称下由Noveon销售的所谓电解质不敏感性卡波姆，以及在Pemulen TR-1或者Pemulen TR-2名称下销售的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物(acrylates/C10-30Alkylcrosspolymer)，多糖类，作为非限定性的例子是黄原胶，例如由Kelco公司销售的Xantural
瓜尔胶，壳聚糖，纤维素及其衍生物，例如羟丙基甲基纤维素，特别是在Methocel E4Premium名称下由DowChemical公司销售的产品，或者是羟乙基纤维素，特别是在NatrosolHHX
名称下由Aqualon公司所销售的产品，以及在Avicel CL-611名称下由FMC Biopolymer销售的“微晶纤维素和羧甲基纤维素钠”产品，硅酸铝镁类例如由Vanderbilt公司销售的Veegum K，角叉胶类，其特别地被分为四个大类：κ、λ、β和ω，例如由IMCD公司销售的
产品和
产品，偶合到疏水链上的丙烯酸聚合物类，例如在Aculyn 44名称下销售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物(在丙二醇(39％)和水(26％)的混合物中含有35重量％的缩聚物，该缩聚物包含，作为要素，至少一种含有150mol或者180mol的环氧乙烷的聚乙二醇，癸醇和亚甲基双(4-环己基异氰酸酯)(SMDI))，改性淀粉类，例如在Structure Solanace名称下销售的改性马铃薯淀粉，或它们的混合物，和聚丙烯酰胺类的胶凝剂，例如在Simulgel 600PHA名称下由Seppic销售的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/多乙氧基醚混合物或者聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/月桂醇聚醚-7混合物，例如在Sepigel 305名称下由Seppic销售的这些。
优选的胶凝剂来自聚丙烯酰胺类，例如Simulgel 600PHA或者Sepigel 305；所谓”对电解质不敏感”的卡波姆，例如Carbopol ETD2020NF；多糖类，例如黄原胶；纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素或者羟乙基纤维素；或者硅酸铝镁，它们是单独的或者作为混合物。
上述的胶凝剂和/或悬浮剂和/或不受pH影响的胶凝剂可以以优选为0.001-15％，更优选为0.1-5％的浓度来使用。
该组合物可以另外包含任何在化妆品在或者在药物领域通常使用的添加剂，例如抗氧化剂、遮光剂、防腐剂、填料、电解质、湿润剂和/或软化剂、着色剂、常规的无机或者有机碱或者酸类型的中和剂(作为举例，三乙醇胺，10％氢氧化钠溶液，丁二酸/丁二酸钠缓冲液或者柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液)、香料、精油、化妆活性成分、保湿剂、维生素、香精脂肪酸(acides gras essentiels)、鞘脂类、防晒化合物例如DHA、皮肤用的润肤剂(agents apasants)和保护剂，例如尿囊素、促渗透剂、或者这些的混合物，任选地过氧化苯甲酰的稳定剂(作为举例，多库酯钠(docusate de sodium)或者C14-16烯烃磺酸钠)。当然，本领域技术人员将会仔细的选择这种或者这些任选的补充化合物和/或它们的量，以使得本发明组合物有利的性质不受或者基本上不受到不利的影响。
这些添加剂可以在组合物中相对于该组合物的总重量以0.001-20重量％的比例存在。
作为防腐剂的例子，可以提及的是苯扎氯铵、溴硝醇(bronopol)、氯己定(chlorhexidine)、氯化甲酚及其衍生物、乙醇、苯乙醇、苯氧基乙醇、山梨酸钾、重氮烷基脲(diazolidinylurée)、苯扎氯铵、苯氧基乙醇、苄醇、重氮烷基脲、对羟基苯甲酸酯或者它们的混合物。
作为湿润剂和/或软化剂的例子，可以提及的是甘油和山梨糖醇，糖类(作为举例，葡萄糖或者乳糖)，PEG(作为举例，Lutrol E400)，脲或者氨基酸(作为举例，丝氨酸，瓜氨酸或者丙氨酸)。
特别地，本发明还涉及一种用于在皮肤、表面组织或者粘膜上局部施用的乳液形式的药物或者化妆品组合物，其在生理学上可接受的介质中包含选自以下的成分(以重量百分比来表示)：
-0.001％-5％，优选0.01％-0.5％的维甲酸类，并且优选是萘甲酸衍生物；
-0.025％-10％，优选2％-10％的过氧化苯甲酰；
-30％-95％，优选50％-85％的水；
-0.01％-15％，优选0.1％-5％的胶凝剂和/或悬浮剂和/或不受pH影响的胶凝剂；
-1％-15％，优选3％-11％的乳化剂；
-2％-50％，优选5％-30％的脂肪相；
-0％-1.5％，优选0.05％-0.5％的一种或多种螯合剂；
-0％-10％，优选2％-7％的一种或多种润湿剂；
-0.1％-20％，优选2％-15％的一种或多种湿润剂((agents humectants))和/或软化剂；
-0％-3％，优选0.05％-1％的防腐剂；
-0％-3％，优选0.05％-2％的稳定剂；
-0％-10％，优选0.1％-5％的中和剂。
本发明另外一个主题是作为药物的上述的组合物。
本发明还涉及上述新颖的组合物在化妆品和皮肤医学中的用途。
由于过氧化苯甲酰的角质层分离、抗菌和消炎活性作用以及维甲酸类在细胞分化和增殖领域显著的活性作用，因此本发明的组合物特别适于下面的治疗领域：
1)用于治疗与涉及分化和增殖的角质化紊乱相关的皮肤病，特别是用于治疗寻常性痤疮，粉刺或者多态痤疮，红斑痤疮，结节囊肿性痤疮，球团痤疮(conglobata)，老年痤疮，次生痤疮，例如日光、药物或者职业性痤疮，或者化脓性汗腺炎，
2)用于治疗其他类型的角质化疾病，特别是鱼鳞病，鱼鳞状病态，达里埃氏病(maladie de Darrier)，掌拓角化病，白癜风和白癜风病状(étatsleucoplasiformes)，或者皮肤的或者粘膜(口内)苔藓，
3)用于治疗其他的与角质化相关的具有炎症和/或免疫过敏成分的皮肤病，和特别是所有形式的牛皮癣，无论是皮肤的，粘膜或者指甲的，以及甚至是银屑病性风湿，或者皮肤过敏症(atopie cutanée)，例如湿疹，或者呼吸过敏症或者增生性牙龈炎；所述的化合物还可以用于某些没有表现为角质化紊乱的发炎症状中，例如毛囊炎，
4)用于治疗所有的皮肤或者表皮增殖，无论它们是良性的还是恶性的，以及无论它们是不是病毒引起的，例如寻常性疣，扁平疣，触染性软疣和疣状表皮发育不良，菜花状或者口腔乳头瘤，和由紫外线引起的增殖，特别是在光化性角化病的情况中，
5)用于修复或者抵抗皮肤老化，无论是光导致的还是慢性的老化，或者用于减少色素沉着，或者任何与慢性或者光化性老化相关的疾病；
6)用于预防或者医疗结疤紊乱或者皮肤溃疡疾病，用于预防或者修复妊娠纹，或者用于促进结疤，
7)用于抵抗皮脂性功能紊乱，例如痤疮的过皮脂溢出(hyperséborrhée)或者单纯的皮脂溢出(séborrhée)，
8)用于皮肤上的真菌引起的任何疾病的治疗中，例如足癣和花斑癣，
9)用于带用免疫成分的皮肤病的治疗中，
10)用于由于曝露到UV辐射而引起的皮肤病的治疗中，和
11)用于与毛囊周围的组织的发炎或者感染相关的皮肤病的治疗中，特别是由于微生物生殖或者感染引起的皮肤病，特别是脓胞病，皮脂溢出性皮炎，毛囊炎或者须疮，或者包括任何其他的细菌或者真菌试剂。
本发明的组合物特别适于预防或者治疗方式地治疗寻常性痤疮。
本发明的一个主题还涉及药物组合物的制备，该药物组合物用于预防和/或治疗与细胞分化和/或增殖和/或角质化紊乱相关的皮肤病中，该皮肤病优选是寻常性痤疮。
本发明的组合物还可以用于化妆品领域中，特别是用于处理具有痤疮倾向的皮肤，以用于头发再生长，用于防止其脱落，用于抵抗皮肤或者头发的油腻外观，用于抗日光损害作用的保护或者用于预防和/或用于抵抗光导致老化或者慢性老化。
本发明的组合物还可以用于身体和头发卫生中。
优选地，所述的本发明的组合物通过局部途径给药。
本发明另外一个主题是制备上述组合物的方法。这样的方法特征在于其包含使生理学上可接受的介质与至少一种萘甲酸衍生物和过氧化苯甲酰混合的步骤。
其他的赋形剂和任选的添加剂将根据该化合物的化学性质和所选择的盖伦剂型(forme galénique)进行引入。
通常，作为举例，本发明组合物的制备采取下面的主要方法：
a)将至少一种维甲酸类与水进行混合，直至其完全分散，以获得活性相1；
b)将过氧化苯甲酰与水进行混合，直至其完全分散，以获得活性相2；
c)将至少一种亲水化合物与水进行混合，以获得水性相；
d)将至少一种乳化剂与亲脂性化合物进行混合，以获得脂肪相；
e)将d)中所获得的脂肪相引入到c)中所获得的水性相中，以获得乳液；
f)将a)和b)中分别获得的活性相1和2引入到e)中所获得的乳液中；
g)如果需要，将胶凝剂的中和剂引入到e)中所获得的乳液中；
h)如果需要，加入热敏性添加剂；
i)如果需要，加入补足水。
通常，作为举例，本发明组合物的制备根据下面的可选择的方法进行：
a′)将步骤a)和b)合并来获得步骤a′)，其对应于将至少一种维甲酸类、过氧化苯甲酰和至少一种润湿剂与水进行混合，直至它们完全分散，以获得单一的活性相。主要方法的步骤c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)和j)保持不变。
优选地，优选本发明组合物的制备例如根据下面的主要方法：
a)将维甲酸类，优选将萘甲酸衍生物与至少一种润湿剂在水中进行混合，直至活性成分完全分散，以获得活性相1；
b)将过氧化苯甲酰与至少一种润湿剂在水中进行混合，直至其完全分散，以获得活性相2；
c)将一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂和/或不受pH影响的胶凝剂和任选地一种或多种螯合剂，一种或多种防腐剂和非热敏性的亲水性添加剂和一种或多种湿润剂和/或软化剂在搅拌下溶解在水中，必要时进行加热，保持搅拌以及任选地保持加热，直至达到均匀，以获得水性相；
d)将至少一种乳化剂在加热条件下与油类和/或固体脂肪物质、任选地防腐剂和非热敏性的亲脂性添加剂进行混合，直至达到均匀，以获得脂肪相；
e)将d)中所获得的所述的脂肪相引入到c)中所获得的水性相中，以获得乳液；
f)将a)和b)中分别获得的所述的活性相1和2引入到e)中所获得的乳液中，以获得活性乳液；
g)如果需要，将胶凝剂的中和剂引入到f)中所获得的乳液中，以获得期望的pH；
h)如果需要，加入热敏性添加剂。
i)任选地，加入在异十六烷和多乙氧基醚中的40％分散体形式的丙烯酰胺钠和丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸盐(copolymère d’acrylamide desodium et d’acrylamino-2-méthylpropane sulphonate)的共聚物；
j)如果需要，加入另外的水。
作为举例，优选地本发明组合物的制备根据下面的可选择的方法进行：
a′)将步骤a)和b)合并来获得步骤a′)，其对应于将至少一种维甲酸类，过氧化苯甲酰和至少一种润湿剂与水进行混合，直至它们完全分散，以获得单一的活性相。主要方法的步骤c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)和j)保持不变。
更明确的，作为举例，制备本发明组合物的主要方法包含下面的步骤：
步骤a：制备活性相1：
将活性成分1、维甲酸类(优选是阿达帕林)、一部分的净化水和润湿剂(Synperonic PE/L62，Synperonic PE/L44，丙二醇类型)在烧杯中进行混合，并且进行搅拌直到所述的成分完全分散。
步骤b：制备活性相2：
将净化水、活性成分(过氧化苯甲酰)和润湿剂(Symperonic PE/L62，Symperonic PE/L44和丙二醇类型)在搅拌下加入到烧杯中，维持搅拌直到完全分散。
步骤c：制备水性相：
将净化水和一种或多种胶凝剂和/或不受pH影响的胶凝剂(除了聚丙烯酰胺)和任选地一种或多种螯合剂(EDTA类型)，一种或多种湿润剂和/或软化剂(甘油类型)，一种或者多种防腐剂(对羟基苯甲酸甲基酯类型)/乳化剂，一种或多种悬浮剂(Avicel类型)和一种或多种稳定剂(多库酯钠类型)在搅拌下加入到烧杯中，如果需要进行加热。
步骤d：制备脂肪相：
将一种或多种亲脂性乳化剂(Glucate SS，Glucamate SSE 20，Brij721，Téfose1500，Eumulgin B2PH，Olépal isostéarique类型)，油性化合物(Cetiol SN，Crodamol DA，Speziol C18，Miglyol 812，Cosbiol类型)，任选的非热敏性亲脂性添加剂和任选地防腐剂(苯氧基乙醇，对羟基苯甲酸丙基酯类型)在烧杯中进行混合。
步骤e：乳化：
将脂肪相在搅拌和加热条件下引入到水性相中以达到乳化。保持加热几分钟，然后使该产物缓慢冷却。根据粘度调整搅拌。如果在所述组合物中存在着挥发性硅氧烷，则可以将该硅氧烷从50℃开始加入。
步骤f：合并活性相1和2：
在低于40℃的温度，将活性相1和2在搅拌下相继引入。保持搅拌直至混合物完全均匀。
步骤g(任选的)：中和：
在低于40℃的温度，如果需要，将胶凝剂的中和剂(三乙醇胺或者10％的氢氧化钠溶液类型)或者pH缓冲液引入直至达到期望的pH。所述的产物因此呈现更稠的稠度。在制备过程结束时，再次确认pH。如果需要，用水调整到100％。该产物进行最后一次均匀化，目的是确保活性成分阿达帕林和过氧化苯甲酰良好分散(显微观测显示均匀分散和无聚集体)。
步骤h(任选的)：添加其他的添加剂：
在低于40℃的温度，将任选的添加剂在搅拌下加入。保持搅拌直至完全均匀。
步骤i(任选的)：添加聚丙烯酰胺：
在低于40℃的温度，将聚丙烯酰胺在搅拌下加入。保持搅拌直至该混合物完全均匀。
步骤j：水损失的修正：
计算在制备所述产品过程中的水损失，并且在搅拌下再加入所损失的水。保持搅拌直至该混合物完全均匀。
更明确地，作为举例，制备本发明组合物的可选择方法包含下面的步骤：
a′)将步骤a)和b)合并来获得步骤a′)，其对应于将至少一种维甲酸类，过氧化苯甲酰和至少一种润湿剂与水进行混合，直至完全分散，以获得单一的活性相。主要方法的步骤c)、d)、e)、f)、g)、h)、i)和j)保持不变。
本发明现在将通过下面的实施例和下面所示的物理和化学稳定性数据来进行说明。
所述制剂的物理稳定性是通过在环境温度和在40℃，在T 1个月、T 2个月和任选地在T+15天的宏观和显微观测进行测量。
在TA，宏观观测能够确保产物的物理完整性。
显微观测能够评价两种活性成分的分散体的质量。在荧光中观测阿达帕林，而在偏振光中观测过氧化苯甲酰。
最终产物的表征通过屈服点(seuil d’écoulement)和粘度的测量来完成。
使用具有SVDIN测量轴(mobile de mesure)的VT550型哈克(Haake)流变仪来测量所述的屈服点。
所述流变图是在25℃和在4s-1，20s-1和100s-1(γ)通过测量剪切应力获得的。术语“屈服点”(τ0，以帕斯卡表示)理解为克服范德华型的内聚力和产生流动所需的力(最小剪切应力)。屈服点是用在4s-1的剪切速率得到的值来换算的。
为了测量粘度，使用布鲁克菲尔德RVDVII+和LVDVII+型的粘度计。
用所述的两种布鲁克菲尔德型可测量的粘度范围如下：
RVDVII+粘度计：100cP-40McP
LVDVII+粘度计：15cP-6McP
据认为在起始时间T0时：
如果粘度大于30000cP，则为乳膏
如果粘度小于30000cP，则为洗液(Lucinda Bushe，ACPS，2003年10月22日，Pharmaceutical nomenclature-Issues and challenges)。
化学稳定性是通过活性成分的HPLC检测来保证的。
结果用阿达帕林和过氧化苯甲酰的g/g和相对于所期望滴度(titre)
的％来表示。
下面的制剂实施例能够说明本发明的组合物，但是不限制本发明的范围。所提到的制备本发明组合物的方法的例子以非限制性方式进行说明。
实施例1：包含0.1％的阿达帕林和2.5％的过氧化苯甲酰乳膏类型的
制剂
该制剂是根据上述的操作方式来制备的。
成分 含量(％m/m)
过氧化苯甲酰 2.50
阿达帕林 0.10
丙二醇 4.00
Synperonic PE/L44 0.20
多库酯钠 0.05
丙二醇 2.00
EDTA 0.10
卡波普Ultrez 20 0.40
甘油 3.00
Glucamate SSE 20 3.50
Glucate SS 3.50
Cosbiol 6.00
ST-Cyclomethicone 5NF 13.00
净化水 足量至100
三乙醇胺 足量至pH5.5±0.5
稳定性数据：
＞物理稳定性：
化学稳定性：
＞阿达帕林
＞过氧化苯甲酰
实施例2：包含0.3％的阿达帕林和5％过氧化苯甲酰的乳膏型的制
剂
该制剂是根据上述的操作方式来制备的。
成分 含量(％m/m)
过氧化苯甲酰 5.00
阿达帕林 0.30
一缩二丙二醇 5.00
Synperonic PE/L44 0.20
甘油 7.00
Xantural 180 0.40
Eumulgin B2PH 3.00
Arlacel 165FL 3.00
Speziol C18 Pharma 2.00
Mygliol 812N 7.00
ST-Cyclomethine 5NF 6.00
Simulgel 600PHA 2.50
净化水 足量至100
氢氧化钠 足量至pH5.5±0.5
稳定性数据：
＞物理稳定性：
化学稳定性：
＞过氧化苯甲酰
实施例3：包含0.1％的阿达帕林和5％的过氧化苯甲酰的乳膏类型
的制剂
该制剂是根据上述的操作方式来制备的。
成分 含量(％m/m)
过氧化苯甲酰 5.00
阿达帕林 0.10
丙二醇 6.00
Synperonic PE/L44 0.20
EDTA 0.10
甘油 7.0
Veegum K 0.20
Natrosol HHX 0.20
Eumulgin B2PH 3.0
Speziol C18 pharma 2.0
Miglyol 812N 7.0
Arlacel 165FL 3.0
ST-Cyclomethicone 5NF 6.0
Simulgel 600 2.0
净化水 足量至100
三乙醇胺 足量至pH5.5±0.5
稳定性数据：
＞物理稳定性：
实施例4：包含0.3％的阿达帕林和5％的过氧化苯甲酰的乳膏类型
的制剂
该制剂是根据上述的操作方式来制备的。
成分 含量(％m/m)
过氧化苯甲酰 5.00
阿达帕林 0.30
一缩二丙二醇 5.00
Synperonic PE/L44 0.20
甘油 7.00
Xantural 180 0.40
Eumulgin B2PH 3.00
Arlacel 165FL 3.00
Speziol C18Pharma 2.00
Mygliol 812N 7.00
ST-Cyclomethicone 5-NF 6.00
Simulgel 600 PHA 2.50
净化水 足量至100
琥珀酸+琥珀酸钠缓冲液 足量至pH5.5±0.5
稳定性数据：
＞物理稳定性：
实施例5：包含0.3％的阿达帕林和1％的过氧化苯甲酰的洗液类型
的制剂
该制剂是根据上述的操作方式来制备的。
成分 含量(％m/m)
过氧化苯甲酰 1.00
阿达帕林 0.30
Avicel CL-611 1.50
一缩二丙二醇 3.00
Synperonic PE/L44 0.20
对羟基苯甲酸甲基酯 0.15
Brij 721 3.00
Arlacel 165FL 3.00
对羟基苯甲酸丙酯 0.05
全氢化角鲨烯 5.00
Cetiol SN PH 5.00
Simulgel 600 PHA 1.50
净化水 足量至100
三乙醇胺 足量至pH5.5±0.5
稳定性数据：
＞物理稳定性：
＞化学稳定性：
＞阿达帕林
＞过氧化苯甲酰
Claims (21)
1.组合物，其包含，在生理学上可接受的介质中，至少一种维甲酸类和分散的过氧化苯甲酰，特征在于其是以乳液的形式存在。
2.根据权利要求1的组合物，特征在于除了维甲酸类和过氧化苯甲酰之外，它还包含：
-至少一种亲水相；
-至少一种脂肪相；
-至少一种乳化剂。
3.根据权利要求2的组合物，特征在于该亲水相是水性相。
4.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于其是在物理和化学上稳定的。
5.根据权利要求3和4任一项的组合物，特征在于所述乳化剂选自硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯和PEG-12硬脂酸酯、蔗糖酯、十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚和聚氧乙烯(21)硬脂酰醚。
6.根据权利要求1-5任一项的组合物，特征在于其包含0.0001-20％的维甲酸类。
7.根据权利要求1-6任一项的组合物，特征在于维甲酸类是阿达帕林。
8.根据权利要求1-7任一项的组合物，特征在于其包含0.0001-20％的过氧化苯甲酰。
9.根据权利要求1-8任一项的组合物，特征在于过氧化苯甲酰呈封装或者自由形式。
10.根据权利要求2-9任一项的组合物，特征在于其包含相对于该组合物总重量为0.001-20重量％的乳化剂。
11.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于其包含润湿剂。
12.根据权利要求11的组合物，特征在于其包含0.001-20％的润湿剂。
13.根据权利要求11或者12的组合物，特征在于润湿剂是丙二醇或者Synperonic PE/L44。
14.根据前述权利要求任一项的组合物，特征在于其包含：
-0.001％-5％，优选0.01％-0.5％的维甲酸类，并且优选是萘甲酸衍生物；
-0.025％-10％，优选2％-10％的过氧化苯甲酰；
-30％-95％，优选50％-85％的水；
-0.01％-15％，优选0.1％-5％的胶凝剂和/或悬浮剂和/或不受pH影响的胶凝剂；
-1％-15％，优选3％-11％的乳化剂；
-2％-50％，优选5％-30％的脂肪相；
-0％-1.5％，优选0.05％-0.5％的一种或多种螯合剂；
-0％-10％，优选2％-7％的一种或多种润湿剂；
-0.1％-20％，优选2％-15％的一种或多种湿润剂和/或软化剂；
-0％-3％，优选0.05％-1％的防腐剂；
-0％-3％，优选0.05％-2％的稳定剂；
-0％-10％，优选0.1％-5％的中和剂。
15.用作药物的根据权利要求1-14任一项的组合物。
16.制备权利要求1-14任一项的组合物的方法，特征在于其包含下面的步骤：
a)将至少一种维甲酸类与水进行混合，直至其完全分散，以获得活性相1；
b)将过氧化苯甲酰与水进行混合，直至其完全分散，以获得活性相2；
c)将至少一种亲水化合物与水进行混合，以获得水性相；
d)将至少一种乳化剂与亲脂性化合物进行混合，以获得脂肪相；
e)将d)中所获得的脂肪相引入到在c)中所获得的水性相中，以获得乳液；
f)将分别在a)和b)中获得的活性相1和2引入到在e)中所获得的乳液中；
g)如果需要，将胶凝剂的中和剂引入到在e)中所获得的乳液中；
h)如果需要，加入热敏性添加剂；
i)如果需要，加入补足水。
17.根据权利要求16的组合物制备方法，特征在于其包含下面的步骤：
a)将维甲酸类，优选是萘甲酸衍生物，与至少一种润湿剂在水中进行混合，直至该活性成分完全分散，以获得活性相1；
b)将过氧化苯甲酰与至少一种润湿剂在水中进行混合，直至其完全分散，以获得活性相2；
c)将一种或多种胶凝剂和/或悬浮剂，和/或不受pH影响的胶凝剂和任选地一种或多种螯合剂、一种或多种防腐剂和非热敏性的亲水性添加剂和一种或多种湿润剂和/或软化剂在搅拌下溶解在水中，必要时进行加热，保持搅拌以及任选地保持加热，直至达到均匀，以获得水性相；
d)将至少一种乳化剂、油类和/或固体脂肪物质与任选地防腐剂和其他非热敏性的亲脂性添加剂在加热下进行混合，直至均匀，以获得脂肪相；
e)将在d)中所获得的所述的脂肪相引入到在c)中所获得的水性相中，以获得乳液；
f)将在a)和b)中分别获得的所述的活性相1和2引入到在e)中所获得的乳液中，以获得活性乳液；
g)如果需要，将胶凝剂的中和剂引入到在f)中所获得的乳液中，以获得期望的pH；
h)如果需要，加入热敏性添加剂。
18.根据权利要求17的组合物的制备方法，特征在于其包含，在步骤h)之后，加入在异十六烷和多乙氧基醚中的40％分散体形式的丙烯酰胺钠和丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸的共聚物的步骤。
19.根据权利要求1-1 4任一项的组合物用于制备药物制剂的用途，该制剂用于预防或者治疗与细胞分化和/或增殖紊乱和/或角质化紊乱相关的皮肤病。
20.根据权利要求1-14任一项的组合物用于制备药物制剂的用途，该制剂用于预防或者治疗寻常性痤疮。
21.根据权利要求1-13任一项的组合物的化妆用途，其用于处理具有痤疮倾向的皮肤、用于头发再生长或者防止其脱落、用于抗皮肤或者头发的油腻外观、用于抗晒伤保护或者用于防止和/或抵抗光导致的或者慢性老化。
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