CN106729722A - 一种制备稳定复方制剂的方法及复方制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备稳定复方制剂的方法及复方制剂,其中方法包括,制备水溶性活性成分包埋物和制备复方制剂。复方制剂其原辅料以质量百分比计,包括,过氧化苯甲酰2.5~5%,水溶性活性成分包埋物0.35~15%,卡拉姆0.7~0.9%,丙二醇14~16%,质量浓度为30~50%氢氧化钾水溶液,其余为水。本发明通过包埋手段对过氧化苯甲酰和水溶性活性成分分隔,避免过氧化苯甲酰对水溶性活性成分的降解氧化作用,增加其各自的稳定性,延长制剂存放时间。
Description
技术领域
本发明属于医药品质改良技术领域,具体涉及一种制备稳定复方制剂的方法及复方制剂。
背景技术
痤疮是一种常见的皮肤病,多发生于青春期,又叫青春痘,粉刺。痤疮发生的因素多种多样,但最直接的因素是毛孔堵塞,毛孔堵塞以后,毛囊里面的油脂排不出来,由于毛囊口被堵塞,毛囊管腔狭窄,形成缺氧状态,使毛囊内的厌氧菌大量增生,导致微生物失衡,人体启动炎症介质,粉刺变红,就形成了痤疮。现已有多种治疗痤疮的制剂,大部分为过氧化苯甲酰的单独制剂或是其与一些抗生素的组合物,但是单独使用过氧化苯甲酰存在刺激性问题,会引起皮肤的泛红而影响患者对初期痤疮改善的观察。因此,由于刺激物的问题,过氧化苯甲酰治疗对某些患者是无效的,而且过氧化苯甲酰用于治疗痤疮时,还会造成皮肤干燥、起皮等问题。由于过氧化苯甲酰存在的问题,医药工作者将过氧化苯甲酰与某些药物组合使用治疗痤疮,如美国专利4497794,一种含过氧化苯甲酰和红霉素的组合物,该制剂的商品名为Benzamycin,被广泛用来治疗痤疮,在某些情况下被认为比单独使用过氧化苯甲酰更有效。且,对于该凝胶复方制剂,常出现凝胶复方制剂中存在大量气泡,并且凝胶品质差,影响药效甚至令受试者产生不良过敏反应。对于包埋水溶性活性成分,常会出现包埋的水溶性活性成分载药量低、包封率低,存在突释效应。
可可脂中含有的硬脂酸和油酸,具有控制血液中胆固醇含量的作用,利于保护毛细血管的弹性,可软化血管、防止动脉硬化,改善血液循环.预防心血管疾病的发生。可可脂还富含可可黄烷醇,其具有抗氧化作用,可以帮助人体对抗一系列疾病.减轻老化影响:可可脂含有的多酚类、钾等物质。对心血管也非常有好处;其富含的苯乙胺、镁等物质,可帮助调节情绪,使人心情愉悦。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊,而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有复方制剂存在的不足,提出了本发明。
因此,本发明其中的一个目的是解决现有技术中的不足,提供一种制备稳定复方制剂的方法。
为解决上述技术问题,本发明提供了如下技术方案:一种制备稳定复方制剂的方法,包括:制备水溶性活性成分包埋物,将可可脂加热至40~60℃,向其中加入与可可脂质量比为1:2~4且与可可脂温度相同的水溶性活性成分,搅拌后冷却低温破碎,控制其粒径为250~380μm,用水清洗并低温干燥,得到水溶性活性成分包埋物;制备复方制剂,复方制剂其原辅料以质量百分比计,包括,过氧化苯甲酰2.5~5%,水溶性活性成分包埋物0.35~15%,卡拉姆0.7~0.9%,丙二醇14~16%,质量浓度为30~50%氢氧化钾水溶液,其余为水;将卡波姆加入水中,在2000~3000rpm下搅拌8~15min,加入丙二醇和过氧化苯甲酰,在500~1000bar条件下均质1.5~4min,加入水溶性活性成分包埋物,在4000~5000rpm下搅拌10~20min后,加入氢氧化钾水溶液调节pH至4.5~6.5后搅拌得到复方制剂。
作为本发明所述制备稳定复方制剂的方法的一种优选方案,其中:所述水溶性活性成分,包括克林霉素磷酸酯、维A酸或阿达帕林中的一种或几种。
作为本发明所述制备稳定复方制剂的方法的一种优选方案,其中:所述克林霉素磷酸酯在原辅料所占质量百分比为10~15%;所述维A酸在原辅料所占质量百分比为0.3~0.5%;所述阿达帕林在原辅料所占质量百分比为0.3~0.5%。
作为本发明所述制备稳定复方制剂的方法的一种优选方案,其中:所述搅拌后冷却低温破碎,其中,搅拌包括在6000~7000rpm下搅拌20~30min。
作为本发明所述制备稳定复方制剂的方法的一种优选方案,其中:所述过氧化苯甲酰,其粒径为35~45μm。
作为本发明所述制备稳定复方制剂的方法的一种优选方案,其中:所述克林霉素磷酸酯,其粒径为65~85μm。
本发明其中的另一个目的是提供一种稳定的复方制剂产品。
为解决上述技术问题,本发明提供了如下技术方案:一种复方制剂,复方制剂的原辅料以质量百分比计,包括,过氧化苯甲酰2.5~5%,水溶性活性成分包埋物0.35~15%,卡拉姆0.7~0.9%,丙二醇14~16%,质量浓度为30~50%氢氧化钾水溶液,其余为水。
作为本发明所述复方制剂的一种优选方案,其中:所述水溶性活性成分,包括克林霉素磷酸酯、维A酸或阿达帕林中的一种或几种。
作为本发明所述复方制剂的一种优选方案,其中:所述克林霉素磷酸酯在原辅料所占质量百分比为10~15%;所述维A酸在原辅料所占质量百分比为0.3~0.5%;所述阿达帕林在原辅料所占质量百分比为0.3~0.5%。
作为本发明所述复方制剂的一种优选方案,其中:所述水溶性活性成分包埋物,其中,水溶性活性成分与可可脂的质量比为1:2~4。
本发明的有益效果:
(1)通过包埋手段对过氧化苯甲酰和水溶性活性成分分隔,避免过氧化苯甲酰对水溶性活性成分的降解氧化作用,增加其各自的稳定性,延长制剂存放时间。所制得的复方制剂作用于人体时油脂类物质融化,暴露出其中的水溶性活性成分,与其他活性成分共同产生作用,这样可以大大降低药品研发、储存的成本,而且患者的使用体验和携带方便程度可以得到显著提升。
(2)优选复方制剂各成分粒径大小,避免使用时的砂砾感,并且可以保证活性成分均匀分散;
(3)所添加可可脂除起包埋作用外,还对凝胶的品质有促进作用,并优选优化其操作步骤,保证得到无气泡、质地均匀、附着性强、无油腻感,与皮肤黏膜的耦合效果好,且释药快,作用迅速。
(4)所制备的复方试剂,通过优选优化工艺,包埋的水溶性活性成分载药量高、包封率高,释放缓和。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明,但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广,因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次,此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例,也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
将克林霉素磷酸酯粉碎处理,粒径控制在75μm以下,这样克林霉素磷酸酯可以充分与可可脂混合;然后将可可脂加热至50℃(依照水溶性成分的热稳定性而定),加入加热至与可可脂同样温度的克林霉素磷酸酯,其中可可脂与克林霉素磷酸酯的质量比为4:1,并在6000rpm下搅拌20min,冰水浴冷却至0℃后,在0℃下切碎/磨碎固体混合物;过40目筛,60目筛筛去细粉,从而控制包裹物的粒度在250~380μm之间,以避免使用时的砂砾感,并且可以保证活性成分均匀分散;使用纯化水清洗数次,去除未包裹的克林霉素磷酸酯后,低温干燥,作为克林霉素磷酸酯包裹物待用。
治疗痤疮的局部用药组合物含有存在于凝胶载体中的克林霉素磷酸酯(被油脂类物质包裹)微粒和过氧化苯甲酰微粒。该组合物具有较好的稳定性。采用药用级的克林霉素磷酸酯与过氧化苯甲酰,过氧化苯甲酰与克林霉素磷酸酯包裹物在凝胶中呈现分散状态,故为了避免制剂使用中的“颗粒感”,其粒度需要进行控制,过氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些;
本发明制成的复方制剂中,过氧化苯甲酰2.5%,克林霉素磷酸酯包埋物10%,卡拉姆0.8%,丙二醇15%,质量浓度为40%氢氧化钾水溶液,其余为水;
将处方量的卡波姆加入到处方量水中,在2000rpm下搅拌8min,溶胀得卡波姆凝胶,再加入处方量丙二醇与过氧化苯甲酰并在750bar条件下均质2.0min使其分散均匀,加入处方量克林霉素磷酸酯包埋物并在4000rpm下搅拌15min后加入40%KOH水溶液调至pH为4.5搅拌得到复方制剂。
检测包裹物中克林霉素磷酸酯含量,包裹物中克林霉素磷酸酯含量约9%,约有45%克林霉素磷酸酯留存于包裹物中,其余暴露在外被水洗去。
实施例2
将克林霉素磷酸酯粉碎处理,粒径控制在75μm以下,这样克林霉素磷酸酯可以充分与可可脂混合;然后将可可脂加热至50℃(依照水溶性活性成分的热稳定性而定),加入加热至与可可脂同样温度的克林霉素磷酸酯,其中可可脂与克林霉素磷酸酯的质量比为4:1,并在7000rpm下搅拌30min,冰水浴冷却至0℃后,在3℃下切碎/磨碎固体混合物;过40目筛,60目筛筛去细粉,从而控制包裹物的粒度在250~380μm之间,以避免使用时的砂砾感,并且可以保证活性成分均匀分散;使用纯化水清洗数次,去除未包裹的克林霉素磷酸酯后,低温干燥,作为克林霉素磷酸酯包裹物待用。
治疗痤疮的局部用药组合物含有存在于凝胶载体中的克林霉素磷酸酯(被油脂类物质包裹)微粒和过氧化苯甲酰微粒。该组合物具有较好的稳定性。采用药用级的克林霉素磷酸酯与过氧化苯甲酰,过氧化苯甲酰与克林霉素磷酸酯包裹物在凝胶中呈现分散状态,故为了避免制剂使用中的“颗粒感”,其粒度需要进行控制,过氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些。
本发明制成的复方制剂中,过氧化苯甲酰2.5%,克林霉素磷酸酯包埋物12%,卡拉姆0.8%,丙二醇15%,质量浓度为40%氢氧化钾水溶液,其余为水;
将处方量的卡波姆加入到处方量水中,在2500rpm下搅拌10min,溶胀得卡波姆凝胶,再加入处方量丙二醇与过氧化苯甲酰并在500bar条件下均质1.5min使其分散均匀,加入处方量克林霉素磷酸酯包埋物并在4400rpm下搅拌18min后加入40%KOH水溶液调至pH为6.0搅拌得到复方制剂。
检测包裹物中克林霉素磷酸酯含量,包裹物中克林霉素磷酸酯含量约10%,约有50%克林霉素磷酸酯留存于包裹物中,其余暴露在外被水洗去。
实施例3
将克林霉素磷酸酯粉碎处理,粒径控制在75μm以下,这样克林霉素磷酸酯可以充分与可可脂混合;然后将可可脂加热至50℃(依照水溶性活性成分的热稳定性而定),加入加热至与可可脂同样温度的克林霉素磷酸酯其中可可脂与克林霉素磷酸酯的质量比为3:1,并在6500pm下搅拌25min,冰水浴冷却至0℃后,在3℃下切碎/磨碎固体混合物;过40目筛,60目筛筛去细粉,从而控制包裹物的粒度在250~380μm之间,以避免使用时的砂砾感,并且可以保证活性成分均匀分散;使用纯化水清洗数次,去除未包裹的克林霉素磷酸酯后,低温干燥,作为克林霉素磷酸酯包裹物待用。
治疗痤疮的局部用药组合物含有存在于凝胶载体中的克林霉素磷酸酯(被油脂类物质包裹)微粒和过氧化苯甲酰微粒。该组合物具有较好的稳定性。采用药用级的克林霉素磷酸酯与过氧化苯甲酰,过氧化苯甲酰与克林霉素磷酸酯包裹物在凝胶中呈现分散状态,故为了避免制剂使用中的“颗粒感”,其粒度需要进行控制,过氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些;
本发明制成的复方制剂中,过氧化苯甲酰2.5%,克林霉素磷酸酯包埋物13.3%,卡拉姆0.8%,丙二醇15%,质量浓度为40%氢氧化钾水溶液,其余为水;
将处方量的卡波姆加入到处方量水中,在2500rpm下搅拌10min,溶胀得卡波姆凝胶,再加入处方量丙二醇与过氧化苯甲酰并在750bar条件下均质3min使其分散均匀,加入处方量克林霉素磷酸酯包埋物并在4500rpm下搅拌15min后加入40%KOH水溶液调至pH为5.5搅拌得到复方制剂。
检测包裹物中克林霉素磷酸酯含量,包裹物中克林霉素磷酸酯含量约15%,约有60%克林霉素磷酸酯留存于包裹物中,其余暴露在外被水洗去。
实施例4
将克林霉素磷酸酯粉碎处理,粒径控制在75μm以下,这样克林霉素磷酸酯可以充分与可可脂混合;然后将可可脂加热至50℃(依照克林霉素磷酸酯的热稳定性而定),加入加热至与可可脂同样温度的克林霉素磷酸酯,其中可可脂与克林霉素磷酸酯的质量比为3:1,并在7000rpm下搅拌20min,冰水浴冷却至0℃后,在3℃下切碎/磨碎固体混合物;过40目筛,60目筛筛去细粉,从而控制包裹物的粒度在250~380μm之间,以避免使用时的砂砾感,并且可以保证活性成分均匀分散;使用纯化水清洗数次,去除未包裹的克林霉素磷酸酯后,低温干燥,作为克林霉素磷酸酯包裹物待用。
治疗痤疮的局部用药组合物含有存在于凝胶载体中的克林霉素磷酸酯(被油脂类物质包裹)微粒和过氧化苯甲酰微粒。该组合物具有较好的稳定性。采用药用级的克林霉素磷酸酯与过氧化苯甲酰,过氧化苯甲酰与克林霉素磷酸酯包裹物在凝胶中呈现分散状态,故为了避免制剂使用中的“颗粒感”,其粒度需要进行控制,过氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些;
本发明制成的复方制剂中,过氧化苯甲酰2.5%,克林霉素磷酸酯包埋物15%,卡拉姆0.8%,丙二醇15%,质量浓度为40%氢氧化钾水溶液,其余为水;
将处方量的卡波姆加入到处方量水中,在3000rpm下搅拌8min,溶胀得卡波姆凝胶,再加入处方量丙二醇与过氧化苯甲酰并在750bar条件下均质4min使其分散均匀,加入处方量克林霉素磷酸酯包埋物并在5000rpm下搅拌10min后加入40%KOH水溶液调至pH为5.5搅拌得到复方制剂。
检测包裹物中克林霉素磷酸酯含量,包裹物中克林霉素磷酸酯含量约16%,约有64%克林霉素磷酸酯留存于包裹物中,其余暴露在外被水洗去。
实施例5
将克林霉素磷酸酯粉碎处理,粒径控制在75μm以下,这样克林霉素磷酸酯可以充分与可可脂混合;然后将可可脂加热至50℃(依照克林霉素磷酸酯的热稳定性而定),加入加热至与可可脂同样温度的克林霉素磷酸酯,其中可可脂与克林霉素磷酸酯的质量比为2:1,并在6000rpm下搅拌30min,冰水浴冷却至0℃后,在3℃下切碎/磨碎固体混合物;过40目筛,60目筛筛去细粉,从而控制包裹物的粒度在250~380μm之间,以避免使用时的砂砾感,并且可以保证活性成分均匀分散;使用纯化水清洗数次,去除未包裹的克林霉素磷酸酯后,低温干燥,作为克林霉素磷酸酯包裹物待用。
治疗痤疮的局部用药组合物含有存在于凝胶载体中的克林霉素磷酸酯(被油脂类物质包裹)微粒和过氧化苯甲酰微粒。该组合物具有较好的稳定性。采用药用级的克林霉素磷酸酯与过氧化苯甲酰,过氧化苯甲酰与克林霉素磷酸酯包裹物在凝胶中呈现分散状态,故为了避免制剂使用中的“颗粒感”,其粒度需要进行控制,过氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些;
本发明制成的复方制剂中,过氧化苯甲酰2.5%,克林霉素磷酸酯包埋物10%,卡拉姆0.8%,丙二醇15%,质量浓度为40%氢氧化钾水溶液,其余为水;
将处方量的卡波姆加入到处方量水中,在2500rpm下搅拌12min,溶胀得卡波姆凝胶,再加入处方量丙二醇与过氧化苯甲酰并在1000bar条件下均质1.5min使其分散均匀,加入处方量克林霉素磷酸酯包埋物并在4500rpm下搅拌15min后加入40%KOH水溶液调至pH为6.5搅拌得到复方制剂。
检测包裹物中克林霉素磷酸酯含量,包裹物中克林霉素磷酸酯含量约13%,约有40%克林霉素磷酸酯留存于包裹物中,其余暴露在外被水洗去。
实施例6
将维A酸粉碎处理,粒径控制在75μm以下,这样维A酸可以充分与可可脂混合;然后将可可脂加热至50℃(依照水溶性成分的热稳定性而定),加入加热至与可可脂同样温度的维A酸,其中可可脂与维A酸的质量比为3:1,并在6000rpm下搅拌20min,冰水浴冷却至0℃后,在0℃下切碎/磨碎固体混合物;过40目筛,60目筛筛去细粉,从而控制包裹物的粒度在250~380μm之间,以避免使用时的砂砾感,并且可以保证活性成分均匀分散;使用纯化水清洗数次,去除未包裹的维A酸后,低温干燥,作为维A酸包裹物待用。
治疗痤疮的局部用药组合物含有存在于凝胶载体中的维A酸(被油脂类物质包裹)微粒和过氧化苯甲酰微粒。该组合物具有较好的稳定性。采用药用级的维A酸与过氧化苯甲酰,过氧化苯甲酰与维A酸包裹物在凝胶中呈现分散状态,故为了避免制剂使用中的“颗粒感”,其粒度需要进行控制,过氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些。
本发明制成的复方制剂中,过氧化苯甲酰2.5%,维A酸包埋物0.35%,卡拉姆0.8%,丙二醇15%,质量浓度为40%氢氧化钾水溶液,其余为水。
将处方量的卡波姆加入到处方量水中,在2000rpm下搅拌8min,溶胀得卡波姆凝胶,再加入处方量丙二醇与过氧化苯甲酰并在750bar条件下均质2.0min使其分散均匀,加入处方量维A酸包埋物并在4000rpm下搅拌15min后加入40%KOH水溶液调至pH为4.5搅拌得到复方制剂。
检测包裹物中维A酸含量,包裹物中维A酸含量约16%,有64%维A酸留存于包裹物中,其余暴露在外被水洗去。
实施例7
将阿达帕林粉碎处理,粒径控制在75μm以下,这样阿达帕林可以充分与可可脂混合;然后将可可脂加热至50℃(依照水溶性成分的热稳定性而定),加入加热至与可可脂同样温度的阿达帕林,其中可可脂与阿达帕林的质量比为3:1,并在6000rpm下搅拌20min,冰水浴冷却至0℃后,在0℃下切碎/磨碎固体混合物;过40目筛,60目筛筛去细粉,从而控制包裹物的粒度在250~380μm之间,以避免使用时的砂砾感,并且可以保证活性成分均匀分散;使用纯化水清洗数次,去除未包裹的阿达帕林后,低温干燥,作为阿达帕林包裹物待用。
治疗痤疮的局部用药组合物含有存在于凝胶载体中的阿达帕林(被油脂类物质包裹)微粒和过氧化苯甲酰微粒。该组合物具有较好的稳定性。采用药用级的阿达帕林与过氧化苯甲酰,过氧化苯甲酰与阿达帕林包裹物在凝胶中呈现分散状态,故为了避免制剂使用中的“颗粒感”,其粒度需要进行控制,过氧化苯甲酰粒度一般控制在40μm或更小些。
本发明制成的复方制剂中,过氧化苯甲酰2.5%,阿达帕林包埋物0.35%,卡拉姆0.8%,丙二醇15%,质量浓度为40%氢氧化钾水溶液,其余为水。
将处方量的卡波姆加入到处方量水中,在3000rpm下搅拌8min,溶胀得卡波姆凝胶,再加入处方量丙二醇与过氧化苯甲酰并在500bar条件下均质4min使其分散均匀,加入处方量阿达帕林包埋物并在4000rpm下搅拌10min后加入40%KOH水溶液调至pH为6.5搅拌得到复方制剂。
检测包裹物中阿达帕林含量,包裹物中阿达帕林含量约14%,有56%阿达帕林留存于包裹物中,其余暴露在外被水洗去。
实施例8
将实施例1~7所制得的复方制剂各取平行样3份,进行外观特性测定,结果取平均,观察复方制剂的色泽、气味、稠度、均匀度、光泽度和涂展性能。测定结果见下表1。
表1外观特性测定
将实施例1~7所制得的复方制剂各取平行样3份,进行凝胶稳定性测定,结果取平均,其中包括离心法:以2500r/min离心30min后,观察是否有水分析出及分层现象;留样观察:将样品置于透明玻璃瓶中,置室温避光贮存6个月,对其感官性状、pH及霉变情况进行观察测定,每5d测定1次。测定结果见下表2。
表2凝胶稳定性
取实施例1~7所制得的复方制剂,选取10位志愿者,将5组样品涂抹于大腿和胳膊内侧,一天测试一组样品,观察涂抹部位是否有过敏现象。
结果表明:实施例1~7制备的复方制剂均易涂展,无发生红肿、瘙痒、起水泡等过敏现象,对皮肤刺激小,产品性质较温和。
将实施例1~7所制得的复方制剂各取平行样3份,进行复方制剂质构测定,结果取平均。使用TA‐Plus质构仪,采用TPA模式,选用直径12.7mm柱形探头,具体参数设定:测前速度1mm/s;测试速度1mm/s;测试后速度1mm/s;测试距离30.0mm。测定项目:硬度、弹性、黏聚性、胶着性,每5d测定1次,观察1个月内复方制剂的质构变化。测定结果见表3。
表3复方制剂的第一次质构测定
此后的质构测定,数值变化区间为±0.02。由此可见,随着贮藏时间的延长,复合制剂的黏聚性、胶着性、硬度和弹性变化小,本发明制得复合制剂质构十分稳定。
将实施例1~7所制得的复方制剂各取平行样3份,进行凝胶水分活度测定,结果取平均,采用康威氏扩散法测定,测定结果见表4。
表4复方制剂的水分活度测定
水分活度是衡量水分与物质成分的结合程度或游离程度,它可定义为物质中水分活性或自由水含量,影响物质的物理、化学、机械、微生物特性,包括静态现象、、凝聚、流淌性、和内聚力。微生物的生长特性直接受水分活度影响,凝胶水分活度的大小可以反映凝胶的贮藏稳定性。在本发明制得的复方制剂中,卡波姆羧基解离程度大,凝胶体系中各基团间有较强作用,分子链相互缠绕影响亲水,自由水含量减少,水分活度降低。水分活度最低可至0.87,由此可见,复合凝胶水分活度低,耐储性能十分优秀。
由此可见,所制备的复方试剂在凝胶特性方面,无论是在外观、稳定性或是质构特性都表现十分优良。并且在现有技术中制备复方制剂的凝胶,常常出现凝胶复方制剂中存在大量气泡,并且凝胶品质差,影响药效甚至令受试者产生不良过敏反应。本发明所引入的包埋剂可可脂,除了起到包埋作用,同时还兼顾有提高凝胶品质的功能。卡波姆为丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物,是一种全合成聚丙烯酸化合物,含有大量游离羧基(56~68%),具有较强的吸湿性;利用氢氧化钠作为中和剂可使其卷曲的分子,因电斥力张开或形成氢键而增稠形成凝胶。现有技术中,为防止卡拉姆凝胶因其黏性而产生气泡,通常采用酸碱法,即先加入一定量的酸调低其pH,然后混合原辅料,再加入碱性完成溶胀。本发明在研究中惊喜的发现,在卡拉姆凝胶溶胀的过程中不需要采用酸碱法,卡拉姆凝胶仍然不会产生气泡,并且其外观、稳定性或是质构特性方面也表现的十分突出。推究其原因,是因为可可脂中含有大量硬脂酸,是同类油脂中含量最高的,可以占到34%。卡拉姆凝胶由于其黏性比较大,在混合时易产生气泡,而黏度是流体内部分子结构之间的引力形成的内摩擦,从而在外部表现为抵抗流体流动的能力。可可脂中的硬脂酸在混合时吸附在卡拉姆凝胶表面,卡拉姆凝胶表面分子侧链增加,在剪切力作用下,体系中两个临近平面状分子作相对移动时受阻,表现为带多侧链基团的卡拉姆凝胶初始流动活化能较大,有利于改善卡拉姆凝胶的流动性,降低凝胶黏度。由此可见,本发明所制备的稳定复方制剂其凝胶在外观、稳定性、质构特性、耐储方面均表现的十分突出。
实施例9
测试条件克林霉素磷酸酯/过氧化苯甲酰复方凝胶剂的稳定性考察
色谱柱:ODS C18柱
检测波长:210nm
柱温:25℃
流速:1.0ml/min
进样量:20μl
流动相:
水相:0.1M磷酸二氢钾缓冲液(用氢氧化钾调节pH到5.5)
有机相:乙腈
0-15min水相:有机相=76:24
15-20min水相:流动相=76:24-35:65
20-40min水相:流动相=35:65
40-45min水相:流动相=35:65-76:24
45-60min水相:流动相=76:24
取实施例1~5中制备的复方制剂以及未进行可可脂包埋的市售克林霉素磷酸酯/过氧化苯甲酰的样品,进样,做三组平行样,结果取其平均值,每10d取样一次,连续取一个月。结果见下表6。其中,CP为克林霉素磷酸酯。
表6各样品中CP含量
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 市售样品 | |
0d | 100.00% | 100.00% | 100.00% | 100.00% | 100.00% | 95.05% |
10d | 99.43% | 99.38% | 99.67% | 99.88% | 99.32% | 75.29% |
20d | 99.01% | 98.88% | 99.12% | 99.09% | 98.86% | 69.60% |
30d | 98.12% | 98.18% | 98.34% | 98.42% | 98.10% | 65.74% |
从表6中直观可见,经过包埋后的复方制剂,与市售样品稳定性相比有质的飞越,并且其中实施例4中制得的样品,经过30d后,其中CP被过氧化苯甲酰影响的比例很小很小,CP含量保持在98.42%。
实施例10
参照实施例9进行维A酸/过氧化苯甲酰复方凝胶剂的稳定性考察,结果表明,经过30d后,其中维A酸被过氧化苯甲酰影响的比例很小很小,维A酸含量保持在97%左右。
实施例11
参照实施例9进行阿达帕林/过氧化苯甲酰复方凝胶剂的稳定性考察,结果表明,经过30d后,其中维A酸被过氧化苯甲酰影响的比例很小很小,维A酸含量保持在97%左右。
可可脂中含有6种同质多晶型,Ⅵ型熔点最高,但不能从熔化的脂肪中结晶出来,它仅以很缓慢的速度从Ⅴ型转变而成。
通过研究发现,可可脂的多态化是其非常重要的性质,且可可脂的晶体结构与其化学性质密切相关,其晶体结构也决定了活性物质被包埋在颗粒内部或排除到颗粒之外。形成的晶体结构越无序,颗粒包埋生物活性物质的能力越强。这是由于微观结构的无序性导致了颗粒中“孔洞”的出现,从而可以截留更多的被包埋物质。可可脂晶型中Ⅴ型、Ⅵ型较为稳定,Ⅰ型~Ⅳ型会自发向Ⅴ型、Ⅵ型转化,Ⅴ型、Ⅵ型有序性相对较强。通过进一步研究发现,在可可脂晶型转化过程中,一定速率的搅拌对其晶型的转化有抑制作用并且抑制了二次粒子的形成,使溶液中的颗粒不易团聚,更加均匀,但搅拌速率过高却反而不利于水溶性成分的包埋。不同搅拌速率下,凝胶的特性等也存在差异,这可能与其微观交联度有关。同时交联结构的强度和数量也直接影响到体系的粘弹性能。通过进一步优选优化,加入可可脂的搅拌速度优化为在6000~7000rpm下搅拌20~30min。
由此可见,本发明通过包埋手段对过氧化苯甲酰和水溶性活性成分分隔,避免过氧化苯甲酰对水溶性活性成分的降解氧化作用,增加其各自的稳定性,延长制剂存放时间。所制得的复方制剂作用于人体时油脂类物质融化,暴露出其中的水溶性活性成分,与其他活性成分共同产生作用,这样可以大大降低药品研发、储存的成本,而且患者的使用体验和携带方便程度可以得到显著提升;优选复方制剂各成分粒径大小,避免使用时的砂砾感,并且可以保证活性成分均匀分散;所添加可可脂除起包埋作用外,还对凝胶的品质有促进作用,并优选优化其操作步骤,保证得到无气泡、质地均匀、附着性强、无油腻感,与皮肤黏膜的耦合效果好,且释药快,作用迅速;所制备的复方试剂,通过优选优化工艺,包埋的水溶性活性成分载药量高、包封率高,释放缓和。
应说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的精神和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种制备稳定复方制剂的方法,其特征在于,包括:
制备水溶性活性成分包埋物:将可可脂加热至40~60℃,向其中加入与可可脂质量比为1:2~4且与可可脂温度相同的水溶性活性成分,搅拌后冷却低温破碎,控制其粒径为250~380μm,用水清洗并低温干燥,得到水溶性活性成分包埋物;
制备复方制剂:复方制剂其原辅料以质量百分比计,包括,过氧化苯甲酰2.5~5%,水溶性活性成分包埋物0.35~15%,卡拉姆0.7~0.9%,丙二醇14~16%,质量浓度为30~50%氢氧化钾水溶液,其余为水;
将卡波姆加入水中,在2000~3000rpm下搅拌8~15min,加入丙二醇和过氧化苯甲酰,在500~1000bar条件下均质1.5~4min,加入水溶性活性成分包埋物,在4000~5000rpm下搅拌10~20min后,加入氢氧化钾水溶液调节pH至4.5~6.5后搅拌得到复方制剂。
2.根据权利要求1所述制备稳定复方制剂的方法,其特征在于:所述水溶性活性成分,包括克林霉素磷酸酯、维A酸或阿达帕林中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述制备稳定复方制剂的方法,其特征在于:所述克林霉素磷酸酯在原辅料所占质量百分比为10~15%;所述维A酸在原辅料所占质量百分比为0.3~0.5%;所述阿达帕林在原辅料所占质量百分比为0.3~0.5%。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述制备稳定复方制剂的方法,其特征在于:所述搅拌后冷却低温破碎,其中,搅拌包括在6000~7000rpm下搅拌20~30min。
5.根据权利要求4中任一项所述制备稳定复方制剂的方法,其特征在于:所述过氧化苯甲酰,其粒径为35~45μm。
6.根据权利要求1、2、3或5中任一项所述制备稳定复方制剂的方法,其特征在于:所述克林霉素磷酸酯,其粒径为65~85μm。
7.一种复方制剂,其特征在于:所述复方制剂的原辅料以质量百分比计,包括,过氧化苯甲酰2.5~5%,水溶性活性成分包埋物0.35~15%,卡拉姆0.7~0.9%,丙二醇14~16%,质量浓度为30~50%氢氧化钾水溶液,其余为水。
8.根据权利要求7所述的复方制剂,其特征在于:所述水溶性活性成分,包括克林霉素磷酸酯、维A酸或阿达帕林中的一种或几种。
9.根据权利要求7或8所述的复方制剂,其特征在于:所述克林霉素磷酸酯在原辅料所占质量百分比为10~15%;所述维A酸在原辅料所占质量百分比为0.3~0.5%;所述阿达帕林在原辅料所占质量百分比为0.3~0.5%。
10.根据权利要求9所述的复方制剂,其特征在于:所述水溶性活性成分包埋物,其中,水溶性活性成分与可可脂的质量比为1:2~4。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107375209A (zh) * | 2017-08-30 | 2017-11-24 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 一种过氧苯甲酰的局部药物制剂 |
CN107737135A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-02-27 | 江苏万川医疗健康产业集团有限公司 | 一种药物制剂及其制备方法与应用 |
WO2023185761A1 (zh) * | 2022-04-02 | 2023-10-05 | 南京毓浠医药技术有限公司 | 一种维a酸和过氧化苯甲酰组合物及其制备方法和用途 |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1518985A (zh) * | 2003-01-24 | 2004-08-11 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一组用于治疗痤疮的药物组合物 |
CN1607946A (zh) * | 2001-12-21 | 2005-04-20 | 盖尔德马研究及发展公司 | 包含至少一种类维生素a和过氧化苯甲酰的凝胶 |
US20050100621A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-12 | Popp Karl F. | Dermatological compositions |
WO2006036557A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Lipo Chemicals, Inc. | Delivery system for topically applied compounds |
CN101610815A (zh) * | 2006-12-21 | 2009-12-23 | 盖尔德马研究及发展公司 | 包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳膏凝胶 |
CN101631594A (zh) * | 2006-12-21 | 2010-01-20 | 盖尔德马研究及发展公司 | 包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳液 |
CN101969923A (zh) * | 2007-11-30 | 2011-02-09 | 盖尔德马研究及发展公司 | 含有至少一种萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂的组合物、它们的制备方法及其用途 |
CN102038672A (zh) * | 2009-10-10 | 2011-05-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种用于治疗痤疮的药物组合物 |
CN102048724A (zh) * | 2009-10-02 | 2011-05-11 | 强生消费者公司 | 用于治疗皮肤的过氧化苯甲酰组合物 |
US20120064135A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-15 | Norac Pharma | Benzoyl Peroxide Composition, Methods for Making Same, and Pharmaceutical or Cosmetic Formulations Comprising Same, and Uses Thereof |
CN102895253A (zh) * | 2012-11-12 | 2013-01-30 | 江苏山信药业有限公司 | 一种治疗痤疮的药物组合物及其制备方法和用途 |
CN102961250A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-03-13 | 江苏山信药业有限公司 | 一种多组份容器及治疗痤疮的外用制剂 |
CN103637151A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-19 | 福建安井食品股份有限公司 | 一种条件性释放鲜味剂i+g的制备方法 |
-
2016
- 2016-11-21 CN CN201611019162.5A patent/CN106729722B/zh active Active
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1607946A (zh) * | 2001-12-21 | 2005-04-20 | 盖尔德马研究及发展公司 | 包含至少一种类维生素a和过氧化苯甲酰的凝胶 |
CN1518985A (zh) * | 2003-01-24 | 2004-08-11 | 上海华拓医药科技发展有限公司 | 一组用于治疗痤疮的药物组合物 |
US20050100621A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-12 | Popp Karl F. | Dermatological compositions |
WO2006036557A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Lipo Chemicals, Inc. | Delivery system for topically applied compounds |
CN101610815A (zh) * | 2006-12-21 | 2009-12-23 | 盖尔德马研究及发展公司 | 包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳膏凝胶 |
CN101631594A (zh) * | 2006-12-21 | 2010-01-20 | 盖尔德马研究及发展公司 | 包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳液 |
CN101969923A (zh) * | 2007-11-30 | 2011-02-09 | 盖尔德马研究及发展公司 | 含有至少一种萘甲酸衍生物、过氧化苯甲酰和至少一种成膜剂的组合物、它们的制备方法及其用途 |
CN102048724A (zh) * | 2009-10-02 | 2011-05-11 | 强生消费者公司 | 用于治疗皮肤的过氧化苯甲酰组合物 |
CN102038672A (zh) * | 2009-10-10 | 2011-05-04 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种用于治疗痤疮的药物组合物 |
US20120064135A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-15 | Norac Pharma | Benzoyl Peroxide Composition, Methods for Making Same, and Pharmaceutical or Cosmetic Formulations Comprising Same, and Uses Thereof |
CN102961250A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-03-13 | 江苏山信药业有限公司 | 一种多组份容器及治疗痤疮的外用制剂 |
CN102895253A (zh) * | 2012-11-12 | 2013-01-30 | 江苏山信药业有限公司 | 一种治疗痤疮的药物组合物及其制备方法和用途 |
CN103637151A (zh) * | 2013-12-04 | 2014-03-19 | 福建安井食品股份有限公司 | 一种条件性释放鲜味剂i+g的制备方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107375209A (zh) * | 2017-08-30 | 2017-11-24 | 江苏嘉逸医药有限公司 | 一种过氧苯甲酰的局部药物制剂 |
CN107737135A (zh) * | 2017-11-28 | 2018-02-27 | 江苏万川医疗健康产业集团有限公司 | 一种药物制剂及其制备方法与应用 |
WO2023185761A1 (zh) * | 2022-04-02 | 2023-10-05 | 南京毓浠医药技术有限公司 | 一种维a酸和过氧化苯甲酰组合物及其制备方法和用途 |
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Publication number | Publication date |
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