CN108125947A - 一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂、制备方法及应用 - Google Patents

一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂、制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108125947A
CN108125947A CN201810124139.5A CN201810124139A CN108125947A CN 108125947 A CN108125947 A CN 108125947A CN 201810124139 A CN201810124139 A CN 201810124139A CN 108125947 A CN108125947 A CN 108125947A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydromyricetin
microemulsion
medicament
carrier
bio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810124139.5A
Other languages
English (en)
Inventor
王仲妮
董爽爽
周玉芳
梁净净
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Normal University
Original Assignee
Shandong Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Normal University filed Critical Shandong Normal University
Priority to CN201810124139.5A priority Critical patent/CN108125947A/zh
Publication of CN108125947A publication Critical patent/CN108125947A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文以硬脂酸蔗糖酯和脱氧胆酸钠为表面活性剂,异丙醇为助表面活性剂，肉豆蔻酸异丙酯为油相构筑生物相容微乳液作为油溶性药物的载体。制备了双连续型和水包油型结构的微乳液，微乳液对于DMY药物具有较好的缓释作用，释放过程符合一级动力学方程，药物在微乳液中仍保持较好的抗氧化活性，并对ABTS·+有较好的清除活性。改变微乳液的组成和环境，对累计释放率和抗氧化活性有一定影响，随着油含量和水含量的增加，二氢杨梅素的累积释放率和抗氧化活性增加，发现在混合表面活性剂与油的比为9:1，水含量为65％时，DMY/微乳液具有最高的抗氧化活性和累积释放率。

Description

一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂、制备方法及 应用
技术领域
本发明属于药剂制备技术领域，具体涉及生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂的制备方法及应用。
背景技术
二氢杨梅素(DMY)是一种天然多酚黄酮类化合物，大量存在于葡萄科植物中。由于具有抗菌，抗氧化，降血脂以及解酒等多种生理功效而被广泛关注。但由于其本身稳定性差，水溶性低(0.2mg/mL)，易于吸收代谢等缺陷导致其利用度低，限制了它的实际应用。近年来，通过化学结构修饰(在DMY的羟基基团上枝节其它基团进行化学改性)可以改善二氢杨梅素的这些缺点，但是制备过程一般较复杂。而通过构筑药物载体从而实现对于药物的保护和增溶，提高药物的利用率被广泛研究。药物包封的方法不仅保持药物原有的化学结构，而且更加安全，经济。常见的药物载体主要有脂质体，微乳，微囊，固体分散体，包合物，纳米胶束等。
微乳液主要由表面活性剂，助表面活性剂，油和水组成的透明，各向同性的热力学稳定体系。主要包括油包水型，双连续型和水包油型。其中，双连续微乳液是水相和油相互相穿透，没有分散相和连续相之分的中间态，既能增溶油溶性药物，又能增溶水溶性药物。对于水包油相微乳液，水为连续相，分散相为均匀分散在内核的油相，可以有效的增溶油溶性药物。因而两者可以作为药物载体，提高难溶性药物的溶解度，以达到提高利用度的目的。但是作为药物载体的微乳液体系必须具有低毒，可降解，生物相容等特点，因而在过去的几十年中，食品级微乳液作为药物载体在热力学稳定性，低能量输入，低成本等方面显示出巨大的潜力，因而越来越受到研究人员的关注。
生物相容性表面活性剂不仅与生物体之间具有很好的相容性，具有易降解的特点，其代谢产物还具有一定的营养价值，而且还具有良好的配伍性能，可以与大多数的表面活性剂复配使用。其中，蔗糖酯是一类天然无毒，无刺激，生物可降解的生物相容性非离子表面活性剂。它的亲水基团为蔗糖的-OH，亲油基团为脂肪酸的碳链部分为，因蔗糖上有八个-OH基，故可接1-8个脂肪酸，所用的脂肪酸有硬脂酸、棕榈酸、油酸等高级脂肪酸。在世界上的大多数国家，硬脂酸蔗糖酯被允许用作食品，制药和化妆品等领域的添加剂。胆汁盐，作为具有生物活性的两性分子，是一类不同于常规表面活性剂的两亲分子，包含疏水性和亲水性的刚性面。脱氧胆酸钠(NaDC)作为一种常见的胆汁盐，具有一定的自聚集能力，并且其参与形成的有序聚集体不仅能够增溶极性药物，还能够提高药物的渗透性。但由于其本身具有特殊的刚性面结构，在形成聚集体能力方面受到一定的限制。
肉豆蔻酸异丙酯(IPM),一种肉豆蔻酸与异丙醇皂化反应得到的油，具有无毒，无刺激，生物相容性。由于这些良好的特性，被广泛应用于化妆品，药物制剂以及药物递送系统中。在化妆品中，主要发挥润肤和保湿作用，在药物制剂和药物递送系统中，对药物具有较好的溶解度，是一种常见的安全的渗透促进剂，可以显著增强药物如氨氯地平，氟比洛芬和阿扎司琼的皮肤渗透吸收，因而常被作为油相参与构筑作为药物载体的有序聚集体。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明的一个目的是提供一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂。主要是以生物相容表面活性剂硬脂酸蔗糖酯(S1570)和脱氧胆酸钠(NaDC)构筑微乳液，因而所构筑的微乳液与生物体具有良好的生物相容性，且选用可同时包载油溶性和水溶性药物的双连续微乳液和水包油两种类型的微乳液包载二氢杨梅素，提高二氢杨梅素的溶解度。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂，由药物二氢杨梅素、混合表面活性剂(EM)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、水组成。混合表面活性剂(EM)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)和水组成二氢杨梅素的载体，其中水占载体的50％-65％；混合表面活性剂与油相的比为8.5:1.5～9.5:0.5。
所述混合表面活性剂由硬脂酸蔗糖酯(S1570)、脱氧胆酸钠(S1570)、异丙醇组成。
所述硬脂酸蔗糖酯和脱氧胆酸钠为表面活性剂；异丙醇为助表面活性剂。
优选的，所述二氢杨梅素在微乳液中的饱和溶解度最大为3.74mg/mL。
优选的，所述混合表面活性剂与油相的比例为(9:1)。
优选的，所述表面活性剂与助表面活性剂的质量比为6:4。
优选的，所述表面活性剂硬脂酸蔗糖酯和脱氧胆酸钠的比为7:3。
优选的，所述水含量为水65％。
优选的，药剂的pH为7.4。
本发明的另一个目的是提供一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂的制备方法，具体步骤为：
1)将表面活性剂硬脂酸蔗糖酯和脱氧胆酸钠预先称重于比色管中混合；
2)在步骤1)得到的混合物中加入异丙醇，形成混合表面活性剂体系(EM)；
3)在步骤2)中得到的混合表面活性剂体系中加入油相肉豆蔻酸异丙酯，在一定温度下漩涡混匀；
4)将步骤3)得到的混合物进行磁力搅拌，在一定温度下将水相逐滴地加入混合物中；
5)将步骤4)得到的混合物中加入二氢杨梅素，得到药剂。
优选的，步骤3)的温度为50-60℃。
优选的，步骤4)的温度为40℃。
本发明的另一个目的是一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂在抗氧化药剂方面的应用。
肉豆蔻酸异丙酯是一种渗透促进剂，对药物二氢杨梅素具有良好的增溶能力。可以参与构筑微乳液，对药物起到保护和增溶的作用。
本发明的有益效果：
1)生物相容性表面活性剂不仅与生物体之间具有很好的相容性，还具有易降解的特点，其代谢产物还具有一定的营养价值，而且还具有良好的配伍性能。
2)本申请制备的微乳液为水包油和双连续微乳液结构，作为油溶性药物二氢杨梅素的药物载体，提高油溶性药物二氢杨梅素的溶解度，对二氢杨梅素的最大溶解度为3.74mg/mL，明显高于二氢杨梅素在水中的溶解度，
3)二氢杨梅素在微乳液中的释放速率较慢，但是累计释放率较高，对二氢杨梅素具有良好的缓释和控释性能，进而提高了药物的利用率。
4)本文构筑的微乳液表观呈澄清透明可流动的状态，粘弹性较液晶小，可作为口服制剂，不同于先前关于溶致液晶作二氢杨梅素的载体。
5)通过药物对DPPH·,ABTS·+的清除实验可知药物在微乳液中仍然具有较高的抗氧化活性。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1(a)S1570:NaDC(7:3,wt:wt)/异丙醇/肉豆蔻酸异丙酯(IPM)/水体系的拟三元相图(b)电导率值(κ)随水的质量分数变化关系
图2二氢杨梅素乙醇溶液(DMY)和空白微乳液(PB2)中的紫外-可见的吸收光谱
图3(a)二氢杨梅素在不同EM/IPM质量比构筑的双连续相微乳液(B1-B3)中的体外释放曲线(40℃),(b)二氢杨梅素在水含量不同的双连续相微乳液(B2,B4,B5)中的体外释放曲线(40℃)
图4二氢杨梅素在不同相区微乳液(其中B5为双连续相，B6为水包油型微乳液)中的体外释放曲线(40℃)
图5(a)不同pH(2,7.4,8.6)值条件下，二氢杨梅素在双连续相微乳液(B5)中的体外释放曲线(40℃),(b)不同pH(2,7.4,8.6)值条件下，二氢杨梅素在水包油型微乳液(B6)中的体外释放曲线(40℃)
图6不同温度下，二氢杨梅素在样品(B5)中的体外释放曲线
图7(a)二氢杨梅素在不同EM/IPM质量比构筑的双连续相微乳液(B1-B3)中清除ABTS.+的能力(40℃),(b)二氢杨梅素在水含量不同的双连续相微乳液(B2,B4,B5)中清除ABTS.+的能力(40℃)
图8二氢杨梅素在不同相区微乳液(其中B5为双连续相，B6为水包油微乳液)中清除ABTS.+自由基能力(40℃)
图9不同温度下，二氢杨梅素在样品(B5)中清除ABTS.+自由基能力
图10二氢杨梅素在样品中(B2)的清除ABTS.+,DPPH.的能力(40℃)
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
材料：脱氧胆酸钠(NaDC，Sigma Chemical Company)，硬脂酸蔗糖酯，其中包括75％单酯和25％双酯或多酯(S1570，日本三菱化学株式会社)，肉豆蔻酸异丙酯(IPM),异丙醇，乙醇，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，盐酸均购买自国药化学试剂有限公司，二氢杨梅素购自南京泽朗医药科技有限公司。2,2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐(ABTS),1,2-二苯基-2-苦肼基DPPH)购买自麦克林生化科技有限公司，二次蒸馏水。
仪器:电子天平(AL104，梅特勒-托利多仪器有限公司)，集热式恒温加热搅拌器(DF-101S型，巩义市英峪仪器厂)，紫外分光光度计(UV-5500PC,上海元析仪器有限公司)，金叶牌自动双重纯水蒸馏水器(SZ-93A)，电导率仪(DDSJ-308A)，旋涡混匀器(金坛市医疗仪器厂)，离心机(eppendorf,5424R),移液(大龙移液器)，透析袋(3500KD，由北京索莱宝科技有限公司提供)。
下面结合实施例对本发明进一步说明
关于微乳液的制备。
实施例1
将1.995g硬脂酸蔗糖酯，0.855g脱氧胆酸钠，1.9g异丙醇和0.25g肉豆蔻酸异丙酯置于带塞的比色管中，利用旋涡混匀器将其混匀，在50-60℃的恒温水浴中充分搅拌使其溶解。然后向该比色管中逐滴加入5g二次蒸馏水，置于水浴锅中搅拌混匀，最后在40℃恒温水浴中静置以达到相平衡，获得微乳液即为载药微乳液，记为B1。
实施例2
将1.89g硬脂酸蔗糖酯，0.81g脱氧胆酸钠，1.8g异丙醇和0.5g肉豆蔻酸异丙酯置于带塞的比色管中，利用旋涡混匀器将其混匀，在50-60℃的恒温水浴中充分搅拌使其溶解。然后向该比色管中逐滴加入5g二次蒸馏水，置于水浴锅中搅拌混匀，最后在40℃恒温水浴中静置以达到相平衡，获得微乳液即为载药微乳液，记为B2。
实施例3
将1.785g硬脂酸蔗糖酯，0.765g脱氧胆酸钠，1.7g异丙醇和0.75g肉豆蔻酸异丙酯置于带塞的比色管中，利用旋涡混匀器将其混匀，在50-60℃的恒温水浴中充分搅拌使其溶解。然后向该比色管中逐滴加入5g二次蒸馏水，置于水浴锅中搅拌混匀，最后在40℃恒温水浴中静置以达到相平衡，获得微乳液即为载药微乳液，记为B3。
实施例4
将1.701g硬脂酸蔗糖酯，0.729g脱氧胆酸钠，1.62g异丙醇和0.45g肉豆蔻酸异丙酯置于带塞的比色管中，利用旋涡混匀器将其混匀，在50-60℃的恒温水浴中充分搅拌使其溶解。然后向该比色管中逐滴加入5.5g二次蒸馏水，置于水浴锅中搅拌混匀，最后在40℃恒温水浴中静置以达到相平衡，获得微乳液即为载药微乳液，记为B4。
实施例5
将1.5g硬脂酸蔗糖酯，0.65g脱氧胆酸钠，1.44g异丙醇和0.4g肉豆蔻酸异丙酯置于带塞的比色管中，利用旋涡混匀器将其混匀，在50-60℃的恒温水浴中充分搅拌使其溶解。然后向该比色管中逐滴加入6g二次蒸馏水，置于水浴锅中搅拌混匀，最后在40℃恒温水浴中静置以达到相平衡，获得微乳液即为载药微乳液，记为B5。
实施例6
将1.323g硬脂酸蔗糖酯，0.567g脱氧胆酸钠，1.26g的异丙醇和0.35g肉豆蔻酸异丙酯置于带塞的比色管中，利用旋涡混匀器将其混匀，在50-60℃的恒温水浴中充分搅拌使其溶解。然后向该比色管中逐滴加入6.5g二次蒸馏水，置于水浴锅中搅拌混匀，最后在40℃恒温水浴中静置以达到相平衡，获得微乳液即为载药微乳液，记为B6。
为探讨二氢杨梅素在微乳液中的释放行为，我们选择了不同的释放模型，零级动力学，一级动力学，Higuchi模型，Hixson-Crowell模型和Korsmeyer-Peppas模型，对药物在样品B1-B3中的释放曲线进行拟合，拟合的方程及相关参数见表2。通过对比相关系数(R2)发现，药物在微乳液中的释放行为最符合一级动力学方程(R2>0.95),所以我们用一级动力学方程对所有样品点的释放曲线进行拟合。得到的拟合方程和相关系数如表2。由此可以说明二氢杨梅素在微乳液中释放行为基本符合一级动力学，释放过程是受浓度控制的。
表1所研究微乳液的命名和组成
表1中PB2为空白微乳液不含有二氢杨梅素
相图的制备
首先，将质量比为7:3的表面活性剂硬脂酸蔗糖酯和脱氧胆酸钠预先称重于比色管中混合，按照表面活性剂与助表面活性剂的质量比为6:4加入异丙醇，形成混合表面活性剂体系(EM)。其次，按照混合表面活性剂与油的质量比由10:0变化到0:10于依次加入油相肉豆蔻酸异丙酯于比色管中，在50-60℃下漩涡混匀，然后在适当的磁力搅拌下于40℃将水相逐滴地加入混合物中，通过视觉观察透明和流动的外观来鉴定微乳液区域。如图1所示。
电导率的测定试验
电导率法是研究微乳液相结构转变的简便而且实用的方法，为了确定微乳液的微观结构，我们采用电导率的方法通过测定电导率随水含量的变化，确定微乳液结构的转变。其测定方法如下：在体系相图中，按一定比例称取一定质量的表面活性剂，助表面活性剂和油的于比色管中在50-60℃的条件下混合均匀。向比色管中逐滴滴加二次蒸馏水，搅拌均匀。每次滴加水后，充分搅拌,待数值稳定后，使用电导率仪测定电导率，最后做出电导率随含水量变化曲线。
二氢杨梅素在微乳液中的饱和溶解度试验
将过量的药物二氢杨梅素加入到盛有5mL微乳液的干燥且干净的比色管中，漩涡混匀并密封好，在恒温40℃的条件下，搅拌12h,使二氢杨梅素充分溶解，利用高速离心机(14000r)离心2min。离心完成后取上清液离心，反复离心3次。最后取上清液，以乙醇为溶剂稀释合适的倍数，利用紫外-可见分光光度计测定在波长为295nm二氢杨梅素的吸光度，计算药物在微乳液中的溶解度。
实验结果表明，二氢杨梅素在微乳液中的饱和溶解度为约为3.74mg/mL，比在水溶液中的提高了18.7倍。表明所构筑的微乳液可以显著提高二氢杨梅素的溶解度，改善其水溶性，提高药物的利用率。
二氢杨梅素的微乳液的体外释放试验
采用体外透析袋法研究药物二氢杨梅素在微乳液中的释放行为。首先，移取2mL的载药微乳液于透析袋中，接着将其放入盛有80mL的释放介质(含有乙醇体积分数为20％的缓冲介质)的烧杯中，将烧杯置于40℃的恒温水浴锅中恒温搅拌，然后每隔一定时间，取出3mL的释放介质，同时补加相同体积的新鲜介质，保持释放液体积恒定。最后使用紫外-可见分光光度计在二氢杨梅素的最大吸收波长295nm处测定其吸光度，通过如下公式计算药物的累积释放率。
抗氧化试验
通过测定二氢杨梅素对于自由基ABTS·+,DPPH·的清除能力来评价药物的抗氧化活性。
首先，配制7mmol的ABTS和45mmol过硫酸钾(K2S2O8)溶液，将两者混匀，在黑暗的条件下反应12-16h获得ABTS·+.然后将获得的ABTS·+用磷酸盐缓冲液稀释，得到ABTS·+溶液，将3mL的ABTS·+溶液与120μL去离子水混匀，避光恒温反应30min.最后用紫外-可见光见分光光度计测定734nm波长下得到均相溶液的吸光度(Ae).用含二氢杨梅素的微乳液代替蒸馏水，测定吸光度(A).按如下公式计算清除ABTS·+的活性：
用DPPH·方法测定二氢杨梅素在微乳中的抗氧化活性，首先以乙醇为溶剂配制DPPH·溶液，接着将所配制的溶液稀释到合适倍数，移取蒸馏水(120μL)加入到3mL稀释液加中，立即搅拌混匀，恒温40℃,在避光的条件下，反应30min后,用紫外-可见光见分光光度计测定515nm波长下得到均相溶液的吸光(Ae)。用含二氢杨梅素的微乳液代替蒸馏水，测定吸光度(A).清除DPPH·活性的计算关系式与ABTS·+的相同。
表2不同释放动力学方程拟合样品的相关参数值
表3不同样品的一级释放动力学方程拟合和相关系数
总结：
由图1(a)可知，本申请制备的微乳液的拟三元相图主要分为两个部分，包括均一透明，可流动，热力学性质稳定的单相微乳液区(1Ф)，和存在过量水或肉豆蔻酸异丙酯的两相区(2Ф)。由图1(b)可知，微乳液电导率(κ)的变化可以分为三个连续阶段，第一阶段由于部分“粘性液滴碰撞，电导率值呈初始的非线性增加(逆微滴的渗流现象)，此时形成W/O型微乳液。第二阶段，随着水含量的增加，体系中的粘性碰撞逐渐增加，在油基质中形成了一个狭窄水相网络，出现双连续微观结构。由于导电微粒的相互连接，电导率急剧增大，第三阶段，当体系的水含量超过某一临界值时，水为连续相，微乳液液滴的浓度减小，微乳液滴中的导电性较为迅速的下降，从而微乳液的电导率快速下降，形成O/W微乳液。微乳液体系的电导率随水含量变化(沿着水稀释线a,b,c)曲线如图1(b)所示。发现随着水含量的增加(沿稀释线a,b),微乳液经历了W/O,双连续(B.C.)和O/W微乳液三种不同类型的微观结构的变化。随着水含量的增加(沿稀释线c),出现了W/O到双连续(B.C.)微乳液微观结构的变化。
由图2可知二氢杨梅素对应的最大吸收波长为295nm，而所研究的空白微乳液在此处没有吸收。这说明我们可以通过紫外-可见分光光度计测定二氢杨梅素(DMY)的吸光度来测定药物浓度，进而研究DMY在微乳液中的体外释放行为。
如图3(a)所示。通过测定二氢杨梅素在固定水含量时，不同混合表面活性剂(EM)与油(IPM)的质量比组成的微乳液样品(B1,B2,B3)中的释放行为，探究EM/IPM对于药物在微乳液中体外释放行为的影响，从图中可以看出，微乳液对DMY具有良好的缓释性能。在释放前期(I),由于部分增溶在油水界面层中的DMY先释放，DMY的释放速率较快。释放中期(II),增溶在油相中的药物逐渐扩散到界面层，释放速度逐渐减慢。释放后期(III),DMY的累计释放率基本保持不变，释放达到平衡。从图中可以看出，二氢杨梅素的释放速率和累积释放率受EM/IPM比例的影响，随EM/IPM比例的减小而增大。这主要是由于随着油含量的增加，微乳液结构逐渐溶胀，DMY从界面膜渗透到水相变得更加容易，药物的释放速率和累积释放率增加。
由图3(b)可以看出，恒定EM/IPM比值为9:1,选择样品(B4,B5)进一步探究水含量对于药物释放的影响。DMY的释放速率和累计释放率随着水含量的增加而增加。可能由于随着水含量的增加，表面活性剂的浓度降低，在界面层的排列相对较松散，DMY通过具有相互作用的两亲分子所形成的界面膜变得更加容易，所以药物的释放速率和累积释放率增加。
如图4所示。选择样品点B6。可以看出，DMY在水包油微乳液中的释放速率和累积释放率较高，说明随着水含量的增加，微乳液的微观结构由双连续相逐渐转变为水包油相微乳液时，界面膜的曲率半径发生改变，微观结构发生转变，导致累计释放率增加。
图5(a)可以看出，选择样品点B5，在酸性条件下(pH＝2),药物的释放速率和累积释放率较低(65％),在pH为7.4时，DMY的释放速率最快。这可能是由于在酸性条件下，脱氧胆酸钠分子间的斥力减弱，排列更加紧密，药物分子更难通过界面膜，所以释放速率相对较小，累积释放率较低。
图5(b)所示，选择样品点B6，发现药物在水包油微乳液样品(B6)中的累积释放率随酸性增加而减小，这与药物在双连续相中的释放规律是一致的。
如图6所示。选择样品点B5，可以看出，DMY在微乳液中的释放速率和累积释放率随着温度的升高而减小。
如图7(a)所示。样品为B1-B3，在10μg/mL-50μg/mL浓度范围内，DMY的抗氧化活性随着浓度的增大而逐渐增大，说明在这个范围内抗氧化活性主要受药物浓度控制。浓度在50μg/mL-200μg/mL之间时，DMY的抗氧化活性随着浓度的增加呈线性增大。随着DMY浓度的增加。浓度大于200μg/mL时，抗氧化活性增加的趋势逐渐变缓。在临界点S(Cs，Rs)之后达到最大值并保持不变。其中Cs表示清除过程中的效率，Rs表示清除过程中的效能，IC50(在清除活性为50％时所需的药物浓度)用来评价体系的抗氧化活性，IC50值越小，说明体系的抗氧化活性越好。
从图7(a)可以看出，样品为B2,B4,B5，随着EM/IPM质量比的减小，IC50值为78.70,66.07,59.65,CS值分别为252.05,303.03,313.02，对应的RS值分别为0.92,0.97,0.99.说明DMY的抗氧化活性随着EM/IPM值的减小而增大，这可能是由于随着油含量的增加，所形成的微乳液在结构上发生了溶胀，改变了界面膜的曲率半径，使得DMY通过界面膜渗透到溶液中变得更加容易，为DMY与ABTS·+的结合提供了便利的条件，有效的提高其抗氧化活性。由此可以看出DMY在不同组成的微乳液载体中，所表现出的抗氧化活性有一定的差别，表明不同组成的微乳液影响药物的抗氧化活性。
如图7(b)所示。发现随着水含量的增加，IC50值分别为66.07,53.86,48.63,说明DMY在微乳液中的抗氧化活性逐渐增大。这可能是由于在双连续相区中，固定EM/IPM,在低含水量和高表面活性剂浓度下，DMY通过界面膜相对较困难，影响了DMY的释放。在之前的研究中发现，水作为一种可以传递电离质子的介质，能够加速自由基的清除速率，因而随着水含量的增加，DMY在微乳液中的抗氧化活性增加。
如图8所示，DMY在双连续相微乳液中的抗氧化活性低于它在水包油相微乳液中的抗氧化活性B5>B6(IC50),这可能是由于随着水含量的增加，微乳液的结构发生转变，界面膜的曲率半径减小所致。
图9中给出，选择样品B2，我们可以看出，温度有40℃升高到45℃,DMY清除ABTS·+对应的IC50值由48.63μg/mL增加到68.36μg/mL,这说明升高温度，DMY清除ABTS·+的能力降低，药物的抗氧化活性降低。
如图10.选择样品B5，发现在DMY浓度范围为10-1000mg/mL，DMY的抗氧化活性逐渐增大，当抗氧化活性增加到21％时，曲线趋于平缓。对于DPPH·的清除率最大为26％,远小于二氢杨梅素对ABTS·+的清除率，说明DMY对于ABTS·+清除效果较好，载药微乳液对ABTS·+的清除能力更强。
总结：
以S1570/NaDC/异丙醇/IPM/H2O构筑生物相容性微乳液，选择双连续相和水包油相微乳液作为药物二氢杨梅素的载体，研究二氢杨梅素的体外释放和抗氧化活性。结果表明，微乳液有效的提高了二氢杨梅素的溶解度，在体外释放实验中表明，微乳液作为药物载体对二氢杨梅素具有较好的缓释作用，释放过程符合一级动力学方程，主要受浓度控制，释放速率和累积释放率随着EM/IPM质量比的减小而增加，随着水含量的增加而增加，二氢杨梅素在微乳液中的抗氧化活性变化趋势与体外释放的趋势基本一致。最终发现二氢杨梅素在混合表面活性剂与油的比为9:1,水含量为65％时，具有较好的抗氧化活性和较高的累积释放率，可作为二氢杨梅素药物的良好载体。混合表面活性剂与油的比为9:1,水含量为65％时，具有较好的抗氧化活性和较高的累积释放率，可作为二氢杨梅素药物的良好载体。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂，由药物二氢杨梅素、混合表面活性剂、肉豆蔻酸异丙酯、水组成；混合表面活性剂、肉豆蔻酸异丙酯和水组成二氢杨梅素的载体，其中水占载体的50％-65％；混合表面活性剂与油相的比为8.5:1.5～9.5:0.5；
所述混合表面活性剂、肉豆蔻酸异丙酯、水组成微乳液结构；
所述混合表面活性剂由硬脂酸蔗糖酯、脱氧胆酸钠、异丙醇组成；异丙醇为助表面活性剂；硬脂酸蔗糖酯、脱氧胆酸钠为表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂，其特征在于：所述二氢杨梅素在微乳液中的饱和溶解度最大为3.74mg/mL。
3.根据权利要求1所述的一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂，其特征在于：所述混合表面活性剂与肉豆蔻酸异丙酯的比例为9:1。
4.根据权利要求1所述的一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂，其特征在于：所述表面活性剂与助表面活性剂的质量比为6:4。
5.根据权利要求1所述的一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂，其特征在于：所述表面活性剂中硬脂酸蔗糖酯和脱氧胆酸钠的比为7:3。
6.根据权利要求1所述的一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂，其特征在于：药剂的pH为7.4。
7.一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂的制备方法，其特征在于：具体的步骤为：
1)将表面活性剂硬脂酸蔗糖酯和脱氧胆酸钠预先称重于比色管中混合；
2)在步骤1)的到的混合物中加入异丙醇，形成混合表面活性剂体系；
3)在步骤2)中得到的混合表面活性剂体系中加入油相肉豆蔻酸异丙酯，在一定温度下漩涡混匀；
4)将步骤3)得到的混合物进行磁力搅拌，在一定温度下将水相逐滴地加入混合物中；
5)将步骤4)得到的混合物中加入二氢杨梅素，得到药剂。
8.根据权利要求7所述药剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3)的温度为50-60℃。
9.根据权利要求7所述药剂的制备方法，其特征在于：所述步骤4)的温度为40℃。
10.根据权利要求1所述的一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂在抗氧化药剂方面的应用。
CN201810124139.5A 2018-02-07 2018-02-07 一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂、制备方法及应用 Pending CN108125947A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810124139.5A CN108125947A (zh) 2018-02-07 2018-02-07 一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂、制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810124139.5A CN108125947A (zh) 2018-02-07 2018-02-07 一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂、制备方法及应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108125947A true CN108125947A (zh) 2018-06-08

Family

ID=62430576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810124139.5A Pending CN108125947A (zh) 2018-02-07 2018-02-07 一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂、制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108125947A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109010271A (zh) * 2018-09-25 2018-12-18 山东师范大学 一种芹菜素缓释型药物载体及其制备方法
CN112871075A (zh) * 2021-01-29 2021-06-01 江南大学 一种co2/n2刺激响应型胆汁盐复合乳化剂
CN113616797A (zh) * 2021-08-03 2021-11-09 山东师范大学 一种低水溶性多酚类药物载体及其制备方法和应用
CN115252455A (zh) * 2022-07-02 2022-11-01 堇色生物科技(中山)有限责任公司 一种二氢杨梅素纳米乳及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107661295A (zh) * 2017-11-14 2018-02-06 山东师范大学 一种芹菜素的药物载体及制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107661295A (zh) * 2017-11-14 2018-02-06 山东师范大学 一种芹菜素的药物载体及制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JINGJING LIANG等: "Phase Behavior of Biocompatible Microemulsions Formed by Sucrose Stearate in the Presence of Sodium Deoxycholate", 《J. CHEM. ENG. DATA》 *
向东 等: "二氢杨梅素制剂新技术与新剂型的研究进展", 《中草药》 *
梁净净 等: "生物相容性表面活性剂微乳液的形成及应用", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *
郭瑞雪: "杨梅素微乳的研制与质量评价", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109010271A (zh) * 2018-09-25 2018-12-18 山东师范大学 一种芹菜素缓释型药物载体及其制备方法
CN112871075A (zh) * 2021-01-29 2021-06-01 江南大学 一种co2/n2刺激响应型胆汁盐复合乳化剂
CN113616797A (zh) * 2021-08-03 2021-11-09 山东师范大学 一种低水溶性多酚类药物载体及其制备方法和应用
CN113616797B (zh) * 2021-08-03 2024-02-09 山东师范大学 一种低水溶性多酚类药物载体及其制备方法和应用
CN115252455A (zh) * 2022-07-02 2022-11-01 堇色生物科技(中山)有限责任公司 一种二氢杨梅素纳米乳及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108125947A (zh) 一种生物相容微乳液为载体的二氢杨梅素药剂、制备方法及应用
Mirza et al. Development of a novel synergistic thermosensitive gel for vaginal candidiasis: an in vitro, in vivo evaluation
Akhtar et al. Encapsulation of flavonoid in multiple emulsion using spinning disc reactor technology
CN101686924B (zh) 辅酶q10的纳米乳液组合物
CN107661295B (zh) 一种芹菜素的药物载体及制备方法
Gomes et al. Role of the phases composition on the incorporation of gallic acid in O/W and W/O emulsions
US20050048020A1 (en) Novel topical delivery system for plant derived anti-irritants
CN103381142B (zh) 一种人参皂苷Rh1自微乳组合物及其制备方法和用途
CN104012959A (zh) 一种含茶叶提取物的微乳及其制备方法和应用
Huang et al. Gelatin-EGCG-high methoxyl pectin ternary complex stabilized W1/O/W2 double emulsions loaded with vitamin C: Formation, structure, stability, in vitro gastrointestinal digestion
Mohsin et al. Formulation and stability of topical water in oil emulsion containing corn silk extract
CN102697724A (zh) 氯吡格雷及其盐亚微乳注射液及其制备方法
Zhang et al. Phase transition and release kinetics of polyphenols encapsulated lyotropic liquid crystals
Ye et al. Formulation and evaluation of a α-linolenic acid and vitamin E succinate microemulsion with low surfactant content and free of co-surfactant for use as a nutritional supplement
CN101618016B (zh) 一种包埋绿原酸的w/o/w型复乳的制备方法、其产品及用途
CN1994275A (zh) 一种蛇油纳米微囊乳液及其制备方法
CN107875034A (zh) 一种复合抗氧化自微乳及其制备方法和应用
CN101181227B (zh) 生物黏附性环孢素a固体脂质纳米粒原位凝胶制剂及其制备方法
CN108113964A (zh) 基于Tween 80生物相容微乳液的构筑，载芹菜素的体外释放和抗氧化性能研究
CN102349944A (zh) 一种黄芩提取物鼻用温敏型原位凝胶及其制备方法和用途
Qiu et al. Tracking in vitro digestion and in vivo metabolism of water-in-oil-in-water microemulsion as a delivery carrier for α-linolenic acid
CN113117091B (zh) 一种姜黄素水溶性制剂及其制备方法
CN108144064A (zh) 一种基于Tween80和壳聚糖的聚集体为载体的二氢杨梅素药剂及制备方法
Xin et al. Development of licorice flavonoids loaded microemulsion for transdermal delivery using CCD-optimal experimental approach: formulation development and characterization
CN102429935B (zh) 鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180608