WO2023185761A1 - 一种维a酸和过氧化苯甲酰组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种维A酸和过氧化苯甲酰组合物及其制备方法和用途，所述组合物包含组分(i)过氧化苯甲酰；组分(ii)维A酸；和(iii)一种脂质材料。所述组合物具有优良的稳定性，且制剂工艺简单，易于放大化生产。
Description
本申请要求2022年4月2日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210351303.2，发明名称为“一种维A酸和过氧化苯甲酰组合物及其制备方法和用途”的在先申请的优先权。所述申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
本发明属于组合物制剂领域，具体涉及一种维A酸和过氧化苯甲酰组合物及其制备方法和用途。
痤疮是一种好发于青春期并主要累及面部的毛囊皮脂腺单位慢性炎症性皮肤病。痤疮发病机制仍未完全阐明。遗传背景下激素诱导的皮脂腺过度分泌脂质、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖及炎症和免疫反应等与之相关。
外用维A酸类药物具有改善毛囊皮脂腺导管角化、溶解微粉刺和粉刺、抗炎、预防和改善痤疮炎症后色素沉着和痤疮瘢痕等作用。此外，还能增加皮肤渗透性，在联合治疗中可以增加外用抗菌及抗炎药物的疗效。外用维A酸类药物可作为轻痤疮的单独一线用药，中度痤疮的联合用药以及痤疮维持治疗的首选。常用维A酸类药物包括维A酸和异维A酸。
过氧化苯甲酰可缓慢释放出新生态氧和苯甲酸，具有杀灭痤疮丙酸杆菌、抗炎及轻度溶解粉刺作用，该药目前尚无针对痤疮丙酸杆菌的耐药性出现，可作为炎性痤疮首选外用抗菌药物，可以单独使用，也可联合外用维A酸类药物或外用抗生素使用。药物有2.5％～10％不同浓度及洗剂、乳剂或凝胶等不同剂型可供选择。
维A酸和过氧化苯甲酰在治疗痤疮领域均显示出较好的效果，但是维A酸和过氧化苯甲酰存在配伍禁忌。维A酸为还原剂，而过氧化苯甲酰为氧化剂，在同一处方中会发生氧化还原反应而导致两种药物降解。
现有文献中已有关于维A酸和过氧化苯甲酰的制剂报道，例如，专利申请CN101754677B公开了一种用于以金属氧化物涂布固体水不溶性颗粒物质的方法，其中，固体水不溶性颗粒包括维A酸、过氧化苯甲酰等API，所述方法包括(1)研磨：API与阳离子表面活性剂高速研磨，形成悬浊液，阳离子表面活性剂覆盖在API表面，粒径控制在几十纳米；(2)涂布：加入硅酸钠溶液，500rpm搅拌，调节pH，使硅酸盐负离子与阳离子结合，吸附在药物表面上并聚合形成二氧化硅层；(3)重复涂布：重复涂布过程，依次添加阳离子表面活性剂和硅酸盐，形成二氧化硅囊壳，5-100次；(4)老化：室温，一定pH条件下搅拌24～96h。由于硅酸盐负离子与阳离子结合是一个被动吸附过程，重复涂布形成的二氧化硅囊壳重现性差，另外24-96h的老化过程极其耗时。采用该方法制剂，无论是重复涂布还是长时间的老化过程，在商业化生产上均较难实现，质量控制难度大，对设备要求高，成本高。
因此，需要开发一种稳定、安全无刺激且适于工业化生产的维A酸和过氧化苯甲酰组合物。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，第一方面，本发明提供一种组合物，包含组分(i)过氧化苯甲酰；组分(ii)维A酸；和(iii)一种脂质材料。
根据本发明的实施方案，所述脂质材料选自巴西棕榈蜡，山嵛酸甘油酯、胆固醇、β固谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蓖麻油蜡中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述组合物进一步包含凝胶剂。所述凝胶剂选自HPMC、卡波姆、纤维素衍生物如HPMC，MC，CMC-Na、壳聚糖中的一种，两
种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述组合物进一步包含抗氧化剂，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种，两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述组分(i)占组合物总量的约2.0％至约10.0％(w/w)，例如2.0％，2.5％，3.0％，3.5％，4.0％，4.5％，5.0％，5.5％，6.0％，优选的，所述组分(i)占组合物总量的约2.0％至约3.0％(w/w)。
根据本发明的实施方案，所述组分(ii)占组合物总量的约0.01％至约0.30％(w/w)，例如0.01％，0.025％，0.05％，0.1％，0.15％，0.20％(w/w)，优选的，所述组分(ii)组分(i)占组合物总量的约0.025％至约0.20％(w/w)。
根据本发明的实施方案，所述凝胶剂占组合物总量的约5％至30％(w/w)，例如，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％，29％，30％，优选的，所述凝胶剂占组合物总量的约15％至约25％(w/w)。
根据本发明的实施方案，所述抗氧化剂占组合物总量的约0.01％至约0.50％(w/w)，例如，0.01％，0.02％，0.025％，0.05％，0.1％，0.15％，0.20％，0.25％，0.30％(w/w)，优选的，所述组分(i)占组合物总量的约0.02％至约0.30％(w/w)。
根据本发明的实施方案，所述组分(i)和组分(ii)分散在所述脂质材料中。在一些实施方案中，所述组分(i)和组分(ii)分别分散在脂质材料中。在一些实施方案中，所述分散组分(i)的脂质材料与组分(i)的质量比为0.5-3:1，例如为0.5:1，0.6:1，0.7:1，0.8:1，0.9:1，1.0:1，1.1:1，1.2:1，1.3:1，1.4:1，1.5:1，1.6:1，1.7:1，1.8:1，1.9:1，2.0:1，2.5:1，3:1；优选的为0.9-1.1:1。在一些实施方案中，所述分散组分(ii)的脂质材料与组分(ii)的质量比为6-15:1，例如为6:1，7:1，8:1，9:1，10:1，11:1，12:1，13:1，14:1，15:1；优选的为7-9:1。
根据本发明的实施方案，所述组分(i)分散在脂质材料中的制备步骤如下：将BPO和脂质材料混合，加热熔融搅拌均匀，冷却至室温。在一些实施方案中，
所述加热熔融的温度为60-100℃，优选的，为75-85℃；在一些实施方案中，冷却至室温后，将所得材料经研磨后过40-100目筛，优选的，过60目筛。
根据本发明的实施方案，所述组分(ii)分散在脂质材料中的制备步骤如下：将RA和脂质材料混合，加热熔融搅拌均匀，冷却至室温。在一些实施方案中，所述加热熔融的温度为70-110℃，优选的，为85-95℃；在一些实施方案中，冷却至室温后，将所得材料经研磨后过60目筛；在一些实施方案中，将RA和脂质材料混合后进一步加入抗氧化剂。
第二方面，本发明提供所述组合物的制备方法，包括如下步骤：
(a)将组分(i)和组分(ii)分别分散在所述脂质材料中。
在一些实施方案中，所述制备方法，包括如下步骤：
(a)将组分(i)和组分(ii)分别分散在所述脂质材料中；
(b)将所述凝胶剂溶于水中，加热，加入被脂质材料分散的组分(i)和被脂质材料分散的组分(ii)。
根据本发明的实施方案，所述组分(i)、组分(ii)分散在脂质材料中的制备步骤分别如前所述。
根据本发明的实施方案，所述凝胶剂溶于水的质量百分比为15-25％，例如为15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，优选的为18-22％。
根据本发明的实施方案，所述步骤(b)中，加热温度为60-100℃，优选为75-85℃。
第三方面，本发明提供所述组合物在制备用于预防/缓解/治疗皮肤类疾病的药物中的用途。所述皮肤类疾病包括痤疮，银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等。
本发明提供了一种维A酸和过氧化苯甲酰的组合物制剂，具有优良的稳定性，且制剂工艺简单，易于放大化生产。
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
材料和试剂缩写
RA：维A酸
BPO：过氧化苯甲酰
BHT：丁羟甲苯
CW：Carnauba Wax，巴西棕榈蜡
GB：Glyceryl Behenate，山嵛酸甘油酯
GT：Glycerol Tristearate，三硬脂酸甘油酯(硬脂)
GM：Glyceryl Monostearate，单硬脂酸甘油酯
以下实施例中的“％”，除非另有说明，均指质量百分数
实施例1 RA/CW+BPO/CW组合物制备
1.以巴西棕榈蜡为脂质材料的RA、BPO中间体制备
I.取适量RA和BPO，分别进行适当研磨使药物尽量研细，过100目筛。
II.取上述RA 0.1g,以RA:巴西棕榈蜡:丁羟甲苯＝1:8:1称量原辅料放入50ml EP管中，适当混匀，90℃加热熔融搅拌均匀，冷却至室温，再经研磨后过60目
筛，即得0.1g包被RA中间体(RA/CW)，其中，RA的理论含量10％。
III.取上述BPO(BPO原料标识含量为70％)0.4285g,以BPO:巴西棕榈蜡＝1:1称量原辅料放入50ml EP管中，适当混匀，80℃加热熔融搅拌均匀，冷却至室温，再经研磨后过60目筛，即得0.857g包被BPO中间体(BPO/CW)，其中，BPO的理论含量1*0.7/(1+1)＝35％。
2.凝胶组合物制备
称取20g HPMC+80g水，加热到80℃，即得20％HPMC空白凝胶100g。
3.RA/BPO凝胶制备
按照下表A-1处方取RA原料(或RA/CW)、BPO原料(或BPO/CW)，并加入处方量空白凝胶，搅拌均匀，即得10g凝胶。该凝胶组合物中，RA和BPO的理论含量分别为0.1％和3.0％。
表A-1
实施例2 RA/GB+BPO/GB组合物制备
1.以山嵛酸甘油酯为脂质材料的RA、BPO中间体制备
I.取适量RA与BPO，分别进行适当研磨使药物尽量研细，过100目筛。
II.取上述RA0.1g,以RA:山嵛酸甘油酯:丁羟甲苯＝1:8:1称量原辅料放入50ml EP管中，适当混匀，90℃加热熔融搅拌均匀，冷却至室温，再经研磨后过60目筛，即得0.1g包被RA中间体(RA/GB)，其中，RA理论含量10％。
III.取上述BPO(BPO原料标识含量为70％)0.4285g，以BPO:山嵛酸甘油酯＝1:1称量原辅料放入50ml EP管中，适当混匀，80℃加热熔融搅拌均匀，冷却至
室温，再经研磨后过60目筛，即得0.857g包被BPO中间体(BPO/GB)，其中，BPO的理论含量1*0.7/(1+1)＝35％。
2.凝胶组合物制备
称取20g HPMC+80g水，加热到80℃，即得20％HPMC空白凝胶100g。
3.RA/BPO凝胶制备
按照下表B-1处方取RA原料(或RA/GB)、BPO原料(或BPO/GB)，并加入处方量空白凝胶，搅拌均匀，即得10g凝胶。该凝胶组合物中，RA和BPO的理论含量分别为0.1％和3.0％。
表B-1
实施例3 RA、BPO含量稳定性检测
1.样品处理方法
该操作需全程避光，取凝胶样品100mg，加入20mg亚硫酸钠，再加1ml水，涡旋10min破凝胶并反应掉BPO，再加2ml异丙醇超声20min提取,甲醇4ml，超声4min，13000rpm离心沉淀后取上清进样检测RA。
BPO的提取不加亚硫酸钠，其余操作同前，进样检测BPO。
2.维A酸(RA)检测方法
RA的HPLC检测方法参考中国药典(2020版)：色谱柱：C18柱(150mm×4.6mm,5μm)；流动相：甲醇-2％冰醋酸溶液(81:19)；柱温：30℃；检测波长：350nm；流速：1mL/min；进样量：20μL。同一样品平行制备2份，取平均值。
3.过氧化苯甲酰(BPO)检测方法
BPO的HPLC检测方法为:色谱柱：C18柱(150mm×4.6mm,5μm)；流动相：乙腈-水(1:1)；柱温30℃，检测波长为254nm,流速1mL/min；进样量10μL。同一样品平行制备2份，取平均值。
4.巴西棕榈蜡包被效果测试：采用依据实施例1表A-1处方制备的RA/BPO凝胶，其活性成分含量如下表A-2所示。
表A-2处方中活性成分质量(g)
注：上标a代表为理论计算的质量。
注：上标a代表为理论计算的质量。
稳定性结果如下表A-3、A-4所示，其中，活性成分含量随检测时间点变化的比值以w/w％表示：
表A-3.室温下稳定性
表A-4. 40℃加速稳定性
5.山嵛酸甘油酯包被效果测试
采用依据实施例1表B-1处方制备的RA/BPO凝胶，其活性成分含量如下表B-2所示。
表B-2
注：上标a代表为理论计算的质量。
注：上标a代表为理论计算的质量。
稳定性结果如下B-3、B-4所示：
表B-3.室温下稳定性
表B-4. 40℃加速稳定性
实施例4.凝胶性能测定
对于巴西棕榈蜡和山嵛酸甘油酯包被的RA-BPO复方组合物，进行外观形状测定，观察色泽，粘稠度，均匀度，涂布性能，结果如下所示：
对比例1
参照实施例1，仅将脂质材料替换为三硬脂酸甘油酯(硬脂)，制备得到以三硬脂酸甘油酯为脂质材料包被的RA中间体(RA/GT)和以三硬脂酸甘油酯为脂质材料包被的BPO中间体(BPO/GT)，并依据实施例1的RA/BPO凝胶制备方法，分别制备四组样品：Rx1-H、Rx2-H、Rx3-H和control组，活性成分含量如下表C-1所示
表C-1
注：上标a代表为理论计算的质量。
注：上标a代表为理论计算的质量。
参照实施例3对所述样品中RA、BPO含量进行稳定性测试，结果如下表C-2、C-3所示：
表C-2.室温下稳定性
表C-3. 40℃加速稳定性
结论：硬脂包被活性成分后，组合物制剂在40℃加速稳定性测试中，RA降解太快，外观性状明显变化，颜色从最初的淡黄色变为接近白色。
对比例2
参照实施例1，仅将脂质材料替换为单硬脂酸甘油酯，制备得到以单硬脂酸甘油酯为脂质材料包被的RA中间体(RA/GM)和以单硬脂酸甘油酯为脂质材料
包被的BPO中间体(BPO/GM)，并依据实施例1的凝胶组合物制备方法，分别制备四组样品：Rx1-M、Rx2-M、Rx3-M和control组，活性成分含量如下表D-1所示：
表D-1
注：上标a代表为理论计算的质量。
注：上标a代表为理论计算的质量。
参照实施例3对所述样品中RA、BPO含量进行稳定性测试，结果如下表D-2、D-3所示：
表D-2室温下稳定性
表D-3. 40℃加速稳定性
结论：单硬脂酸甘油酯包被活性成分后，制剂在40℃加速实验中，RA迅速降解，颜色也从最初的淡黄色变为接近白色。
以上，对本发明示例性的实施方式进行了说明。但是，本发明的保护范围不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
- 一种组合物，包含组分(i)过氧化苯甲酰；组分(ii)维A酸；和(iii)一种脂质材料。
- 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述脂质材料选自巴西棕榈蜡，山嵛酸甘油酯、胆固醇、β固谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蓖麻油蜡中的一种，两种或更多种。
- 根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包含凝胶剂，优选的，所述凝胶剂选自HPMC、卡波姆、纤维素衍生物如HPMC，MC，CMC-Na、壳聚糖中的一种，两种或更多种。
- 根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物进一步包含抗氧化剂，优选的，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种，两种或更多种。
- 根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于，所述组分(i)占组合物总量的约2.0％至约10.0％(w/w)，优选的，所述组分(i)占组合物总量的约2.0％至约3.0％(w/w)；所述组分(ii)占组合物总量的约0.01％至约0.30％(w/w)，优选的，所述组分(ii)组分(i)占组合物总量的约0.025％至约0.20％(w/w)；所述凝胶剂占组合物总量的约5％至30％(w/w)，优选的，所述凝胶剂占组合物总量的约15％至约25％(w/w)；所述抗氧化剂占组合物总量的约0.01％至约0.50％(w/w)，优选的，所述组分(i)占组合物总量的约0.02％至约0.30％(w/w)。
- 根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其特征在于，所述组分(i)和组分(ii)分散在所述脂质材料中。
- 根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其特征在于，所述组分(i)和 组分(ii)分散在所述脂质材料中；优选的所述分散组分(i)的脂质材料与组分(i)的质量比为0.5-3:1；所述分散组分(ii)的脂质材料与组分(ii)的质量比为6-15:1。
- 根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述组分(i)分散在脂质材料中的制备步骤如下：将BPO和脂质材料混合，加热熔融搅拌均匀，冷却至室温；所述组分(ii)分散在脂质材料中的制备步骤如下：将RA和脂质材料混合，加热熔融搅拌均匀，冷却至室温。
- 根据权利要求1-8任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)将组分(i)和组分(ii)分别分散在所述脂质材料中；任选的，(b)将所述凝胶剂溶于水中，加热，加入被脂质材料分散的组分(i)和被脂质材料分散的组分(ii)。
- 根据权利要求1-8任一项所述的组合物在制备用于预防/缓解/治疗皮肤类疾病的药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 23778126 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |