FR2894820A1 - Compositions comprenant au moins un compose retinoide et au moins un compose anti-irritant et leurs utilisations - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition pour application topique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde choisi parmi les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters : et au moins un composé anti-irritant choisi parmi l'allantoïne, l'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés.

Description

1 La presente invention concerne des compositions pour application

topique, et leurs utilisations en tant que produits cosmetiques ou pharmaceutiques, lesdites compositions etant destinees, en particulier, au traitement de I'acne.

L'acne est une pathologie multifactorielle frequente qui atteint la peau riche en glandes sebacees (visage, region scapulaire, bras et regions intertrigineuses). Elie est la plus frequente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogeniques suivants jouent un role determinant dans la constitution de ('acne : 1. la predisposition genetique; 2. la surproduction de sebum (seborrhee); 3. les androgenes; 4. les troubles de la keratinisation folliculaire (comedogenese); et 5. la colonisation bacterienne et les facteurs inflammatoires.

II existe plusieurs formes d'acnes, ayant toutes en commun I'atteinte des follicules pilosebaces. On peut citer notamment, I'acne conglobata, I'acne cheloide de la nuque, I'acne medicamenteuse, ('acne miliaire recidivante, I'acne necrotique, I'acne neonatorum, I'acne premenstruelle, ('acne professionnelle, I'acne rosacee, I'acne senile, I'acne solaire, et I'acne vulgaire.

L'acne vulgaire, appelee egalement acne juvenile polymorphe, est la plus courante. Elie comprend quatre stades : - Le stade I correspond a I'acne comedonienne caracterisee par un grand nombre de comedons ouverts et/ou fermes, et de microkystes. - Le stade 2, ou acne papulopustuleuse, est de gravite legere a model-6e. Elie est caracterisee par la presence de comedons ouverts et/ou fermes, de microkystes, mais egalement de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices. - Le stade 3, ou acne papulocomedonienne, est plus grave et s'etend au dos, 30 au thorax et aux epaules. Elle est accompagnee d'un plus grand nombre de cicatrices.

2 - Le stade 4, ou acne nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices. Elie presente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacees et douloureuses.

Les differentes formes d'acne decrites precedemment peuvent titre traitees par des actifs tels que les anti-seborrheiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle (notamment le produit Eclaran commercialise par la societe Pierre Fabre), par des retinoides tels que la tretinoine (notamment le produit Retacnyl commercialise par la societe Galderma) ou I'isotretinoIne (produit Roaccutane commercialise par les Laboratoires Roche), ou encore par des derives d'acide naphtoique. Les derives d'acide naphtoique, tels que notamment I'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenylj-2-naphtoIque), communement appele adapalene (produit Differine commercialise par la societe Galderma), sont largement decrits et reconnus comme des principes actifs aussi efficaces que la tretinoine pour le traitement de I'acne.

L'adapalene en particulier presente une efficacite unanimement aver-6e ; cependant, it serait avantageux et utile que sa tolerance par voie topique, bien que superieure a celle de ses concurrents appartenant a la meme classe chimique (tretinoine, tazarotene), soit amelioree.

Or, la Demanderesse a decouvert de fawn surprenante que ('association d'adapalene avec certains composes anti-irritants particuliers peut ameliorer significativement la tolerance de ce retinoide, et ainsi pallier au probleme d'irritation.

En effet, comme le montre I'exemple 2, certains anti-irritants permettent de reduire I'cedeme provoque par I'adapalene jusqu'a 40%.

La presente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, et de preference dermatologique, destinee notamment a une application topique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un compose retinoide choisi parmi les derives d'acide naphtolque de formule (I)

3 ci-apres, leurs sels et esters, et au moins un compose anti-irritant choisi parmi I'allantoine, I'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, Ies sels monovalents de sodium, et leurs derives hydrates.

Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, Ies muqueuses et/ou les phaneres.

Le compose retinoide selon ('invention est choisi parmi Ies derives d'acide naphtoique de formule (I), leurs sels et esters : 0 ou R represente un atome d'hydrogene, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifie ou non, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 a 10 15 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitue ou non. Par radical alkyle lineaire ou ramifie ayant de 1 a 4 atomes de carbone, on entend de preference les radicaux methyle, ethyle, propyle et butyle. Par radical alkoxy ayant de 1 a 10 atomes de carbone, on entend de preference les radicaux methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy et decyloxy. 20 Par radical cycloaliphatique, on entend de preference les radicaux mono ou polycyclique tel que le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1-adamantyle.

Par sels des derives d'acide naphtoique, on entend des sels formes avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minerale telle que la OH (I)

4 soude, la potasse et I'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, I'arginine, Ia N-methyl-glucamine, mais egalement les sels formes avec des amines grasses telles que la dioctylamine, I'aminomethyl propanol et la stearylamine.

Par esters des derives d'acide naphtoique, on entend des esters formes avec des alcools pharmaceutiquement acceptables.

De preference, parmi les derives de I'acide naphtoique susceptibles d'entrer dans les compositions selon ['invention, on choisira I'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- methoxyphenyl]-2-naphtoique (adapalene), I'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- hydroxyphenyl]-2-naphtoique, I'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-2- naphtoique ou I'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoique.

Encore plus preferentiellement, le compose retinoide utilisable selon I'invention est choisi parmi I'adapalene (I'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoique), ses sels et ses esters. Par sels d'adapalene, on entend notamment les sels formes avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minerales telles que la soude, Ia potasse et I'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, I'arginine, la N-methyl-glucamine. On entend egalement par sels de I'adapalene les sels formes avec des amines grasses telles que la dioctylamine, I'aminomethyl propanol et la stearylamine.

De preference, le compose retinoide est I'adapalene.

Les anti-irritants utilisables selon la presente invention sont choisis parmi I'allantoine, I'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs derives hydrates. L'utilisation de ces anti-irritants specifiques permet de reduire I'irritation provoquee par les retinoides, notamment I'adapalene. 5 Par sels divalents de strontium, on entend notamment le nitrate de strontium, le chiorure de strontium, le sulfide de strontium, le carbonate de strontium et le bromure de strontium. De preference, les sels divalents de strontium sont le nitrate de strontium et le chlorure de strontium hexahydrate. Par sels divalents de zinc, on entend notamment le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le carbonate de zinc et le citrate de zinc. De preference, le sel divalent de zinc est le sulfate de zinc.

10 Par sel monovalent de sodium, on entend de preference le choleate de sodium.

Par derives hydrates, on entend notamment les composes anti-irritants cites ci- dessus hydrates par une ou plusieurs molecules d'eau. De preference, les derives hydrates sont ('hexahydrate de chiorure de strontium ou ('hexahydrate de bromure de 15 strontium.

De fawn preferentielle, les composes anti-irritants sont choisis parmi le nitrate de strontium, I'allantoine, le sulfate de zinc, le choleate de sodium, ('hexahydrate de chiorure de strontium, et I'EDTA. 20 De preference, ('anti-irritant est I'allantoine ou le nitrate de strontium.

Dans les compositions selon I'invention, la concentration en compose retinoide est comprise entre 0,001% et 10%, preferentiellement entre 0,01% et 5% et, plus preferentiellement, entre 0,05% et 2% en poids du poids total de la composition. Dans 25 ('ensemble du present texte, a moins qu'il ne soit specifie autrement, ii est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnes, ils incluent les bornes superieure et inferieure dudit intervalle.

De preference, la concentration en compose retinofde est egale a 0,1%. De 30 fawn alternative, la concentration en compose retinoide est de preference egale a 0,3%.

6 La concentration en compose anti-irritant est quanta elle comprise entre 0,01% et 10%, preferentiellement entre 0,1% et 7%.

Les compositions selon la presente invention peuvent se presenter sous toutes les formes galeniques normalement utilisees pour une application topique, notamment sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'emulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou emulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type creme, gel-creme, mousse ou pommade ou de micro emulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vesiculaires de type ionique et/ou non ionique, ou encore sous forme de sprays.

De preference, les compositions se presentent sous la forme d'un gel.

L'homme du metier veillera a choisir les excipients constituant les compositions selon ['invention en fonction de la forme galenique souhaitee et de maniere a ce que les proprietes avantageuses de la composition selon I'invention soient respectees.

La composition selon I'invention peut en outre notamment comprendre un ou plusieurs des ingredients suivants : a) un ou plusieurs agents gelifiants ou agents de suspension, b) un ou plusieurs agents chelatants distincts de I'EDTA, c) un ou plusieurs agents mouillants, d) un ou plusieurs agents conservateurs.

A titre d'exemple non limitatif de gelifiants ou agent de suspension pouvant entrer dans les compositions selon ('invention, on peut citer les carbomers vendus sous le nom generique de Carbopol , les carbomers dits non sensibles aux

7 electrolytes, vendus sous le nom d'Ultrez 10 ou de Carbopol ETD par la societe BF Goodrich, les polysaccharides avec a titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Keltrol TO vendu par la societe Kelco, la gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses derives tel que I'hydroxyethylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250 par la societe Aqualon, et le copolymere d'acrylamide de sodium et d'acrylamino-2-methylpropane sulphonate en dispersion a 40% dans I'isohexadecane et le polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600 par la societe Seppic. A titre de gelifiant prefere, on peut citer I'hydroxyethylcellulose vendue 10 notamment sous le nom Natrosol HHX 250 .

Parmi les agents chelatants, on peut citer a titre d'exemples non limitatifs I'acide diethylene triamine pentaacetique (DTPA), I'acide ethylene diamine-di (O-hydroxyphenyl acetique) (EDDHA), I'acide hydroxy-2-ethylene diamine triacetique 15 (HEDTA), I'acide ethyldiaminedi (O-hydroxy-p-methyl phenyl) acetique (EDDHMA) et I'acide ethylene diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphenyl) acetique (EDDCHA).

Parmi les agents mouillants qui ont pour role de diminuer la tension superficielle et de permettre un plus grand etalement du liquide, on utilise 20 preferentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composes tels que le propylene glycol, le dipropylene glycol, le propylene glycol dipelargonate, le lauroglycol et I'ethoxydiglycol, seuls ou en melange. On peut egalement utiliser des composes, connus par ailleurs pour leur rote d'emulsifiants, tels que le type Tween 80, Glyceryl Monostearate & POE Stearate vendu sous le nom Arlacel 165FL par la 25 societe Uniquema, Polyoxyethylene (21) Stearyl Ether vendu sous le nom Brij721 par la societe Uniquema ou encore les synperonics avec notamment le Synperonic PE/L62 (Poloxamer 182) ou le Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124).

A titre d'agent mouillant prefere, on peut citer le propylene glycol, le Synperonic 30 PE/L62 (Poloxamer 182) ou le Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124).

8 Parmi les agents conservateurs, on peut citer a titre d'exemples non limitatifs I'acide benzoique et ses derives avec I'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocresol et ses derives, I'alcool ethylique, I'alcool phenethylique, le phenoxyethanol, le sorbate de potassium, la diazolidinyluree, les parabenes tels que le propyl parabene ou le methyl parabene, pris seuls ou en melanges.

A titre d'agent conservateur prefere, on peut citer les parabenes et le phenoxyethanol ou le chlorure de benzalkonium seuls ou en melange.

La composition selon ('invention peut comprendre egalement un ou plusieurs emulsionnants. Les emulsionnants tensio-actifs sont des composes amphiphiles qui possedent une partie hydrophobe ayant une affinite pour I'huile et une partie hydrophile ayant une affinite pour ('eau creant ainsi un lien entre les deux phases. Les emulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les emulsions huile/eau en s'adsorbant a !'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.

A titre d'emulsifiants preferes on peut citer les emulsionnants cites prealablement pour leur propriete d'agents mouillants ou des emulsifiants lipophiles de type Glucate SS et Glucamate SSE.

Les compositions de ('invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilise dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique tel que des neutralisants, des filtres solaires, des antioxydants, des charges, des electrolytes, des colorants, des bases ou acides usuels, mineraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmetiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composes autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propenetrants, ou un melange de ceux-ci. Bien entendu, I'homme du metier veillera a choisir ce ou ces eventuels composes complementaires, et/ou leur quantite, de maniere telle que les

9 proprietes avantageuses de la composition selon ('invention ne soient pas, ou substantiellement pas, alterees. Ces additifs peuvent titre presents dans la composition a raison de 0,001 % a 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. La presente invention a egalement pour objet la composition telle que decrite precedemment a titre de medicament.

En particulier, I'invention se rapporte a I'utilisation d'une composition telle que 10 decrite precedemment pour la preparation d'un medicament destine au traitement et/ou a la prevention des affections dermatologiques liees a un desordre de la keratinisation portant sur la differenciation et sur la proliferation cellulaire, notamment pour traiter les acnes vulgaires, comedoniennes, papulopustuleuse, papulocomedoniennes, nodulokystiques, les acnes conglobata, les acnes cheloYdes 15 de la nuque, les acnes miliaires recidivantes, les acnes necrotiques, les acnes neonatorum, Ies acnes professionnelles, les acnes rosacees, les acnes seniles, les acnes solaires et Ies acnes medicamenteuses.

De preference, ('invention se rapporte a I'utilisation d'une composition telle que 20 decrite precedemment pour la preparation d'un medicament destine a prevenir et/ou a traiter les acnes vulgaires.

Preferentiellement, lesdites compositions selon I'invention sont administrees par voie topique. En outre, ('invention porte egalement sur I'utilisation cosmetique d'une composition selon I'invention pour le traitement des peaux a tendance acneique, pour !utter contre ('aspect gras de la peau ou des cheveux.

30 La presente invention va maintenant titre illustree au moyen des exemples suivants, qui ne sauraient limiter la portee de la presente invention. 25 Exemple 1 : Solutions d'anti-irritants

Les anti-irritants utilises sont formules sauf indication contraire dans un vehicule 5 ethanol/eau (50:50) aux concentrations indiqu~es dans le tableau ci-dessous. Ce dernier indique egalement, pour chaque anti-irritant, le groupe trait~ dans I'exemple 2. Groupe Anti-irritants Teneur en solution hydroalcoolique 50 :50 (%) 4 Enoxolone 1.5 Sulfate de zinc 0.5 6 Sel potassique disodique d'acide 1.5 beta-glycyrrhizique 7 Choleate de sodium 2.5 8 Nitrate de strontium 5.0 9 Allantoine 0.2 Hexahydrate de chlorure de 3.3 strontium 11 Hexahydrate de chlorure de 6. 6 strontium 12 EDTA 3.0 13 EDTA 1.0 Les groupes 4 et 6 sont utilises comme temoins negatifs dans les etudes qui suivent. En 10 effet, comme le montrent les etudes suivantes, bien qu'etant connus comme anti-irritants, les composes utilises dans ces 2 groupes (enoxolone et sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique) n'ont pas d'effet sur ('irritation due aux retinoides.

Exemple 2 : Evaluation de I'effet de differents anti-irritants en traitement preventif 15 avant application topique de Differine qel chez la souris BALB/c ; etude de tolerance La presente etude a pour but de comparer le pouvoir irritant d'un gel de 20 reference a 0,1% d'adapalene Iorsque ce traitement est precede ou non d'un traitement par un anti-irritant. 10 Le traitement consiste en une application topique quotidienne (20 pI) d'antiirritant formule dans un vehicule hydro-alcoolique (50% d'ethanol et 50% d'eau en volume) sur la face interne de I'oreille droite de souris BALB/c reparties en quinze groupes (souris femelles agees de 9 semaines environ), suivie par une application topique (20 pi) de Differine gel (gel de reference a 0,1% d'adapalene), a raison d'une application de chaque formulation par jour pendant 6 jours.

Les produits a tester sont : Groupe 1 : Non traites (temoins) Groupe 2 : Differine gel (gel de reference) Groupe 3: Solution Ethanol/Eau (vehicule hydro-alcoolique des anti-irritants) puis Differine gel Groupe 4 : Enoxolone puis Differine gel Groupe 5 : Sulfate de zinc puis Differine gel Groupe 6 : Sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique puis Differine gel Groupe 7 : Choleate de sodium puis Differine gel Groupe 8 : Nitrate de strontium puis Differine gel Groupe 9 : Allantoine puis Differine gel Groupe 10 : Hexahydrate de chlorure de strontium a 3,3% puis Differine gel Groupe 11 : Hexahydrate de chlorure de strontium a 6,6% puis Differine gel Groupe 12 : EDTA a 3% puis Differine gel Groupe 13 : EDTA a 1% puis Differine gel

L'evaluation se fait par des mesures de I'epaisseur de I'oreille a I'aide de I'Oditest et par observation clinique des animaux du 2eme au 19eme jour. Les resultats sont representes dans le tableau ci-dessous et dans les figures 1 a3ou: - La figure 1 represente les cinetiques de I'epaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2eme et 19eme jours pour les groupes 1 a 3 (references) et 4 a 6.

12 Ces cinetiques montrent que la formulation Differine gel seule est irritante ; I'ajout du vehicule hydro-alcoolique a cette formulation ne change pas le degre d'irritation (groupe 3). Par ailleurs, une diminution de !'irritation de la formulation est observee avec le sulfate de zinc. Au contraire, I'enoxolone et le set potassique disodique d'acide betaglycyrrhizique n'ont quasiment aucun effet sur la diminution de l'irritation provoquee par Differine gel.

- La figure 2 represente les cinetiques de I'epaisseur moyenne des oreilles de 10 souris entre le 2eme et 19eme jours pour les groupes 1 a 3 (references) et 7 a 9. Ces cinetiques montrent, pour le groupe 7, que le choleate de sodium diminue legerement !'irritation due a Differine gel Le nitrate de strontium et I'allantoIne diminuent quanta eux de facon surprenante !'irritation due a Differine gel, dans des proportions respectives de 37 et 40%. 15 - La figure 3 represente les cinetiques de I'epaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2eme et 19eme jours pour les groupes 1 a 3 (references) et 10 a 13. Ces cinetiques, tres semblables pour les groupes 10 a 13, montrent que I'hexahydrate de chlorure de strontium et I'EDTA diminuent d'au moins 10% ('irritation 20 due a Differine gel.

Tableau recapitulatif des resultats des aires sous la courbe (AUC) des cinetiques des epaisseurs d'oreille (cf Fiqure 4 pour les histoqrammes) AUC d'ced~me D2-D19 inhibition P valeurs t-test AUC Student vs Differine vs Differine Moyenne Sem Non traites Differine 158,6 24,4 Ethanol / eau + Differine 147,6 12,8 7,0 0,6989 NS enoxolone+Differine 159,0 23,8 -0,3 0,9909 NS Sulfate de zinc + Differine 118,1 24, 5 25,5 0,2755 NS Sel potassique disodique 149,7 17,1 5,6 0,7727 NS d'acide beta- glycyrrhizique + Differine Choleate de sodium + 144,1 15,7 9,1 0,6307 NS Differine Nitrate de strontium + 99,8 26,1 37,1 0,1379 NS Differine allantoine + Differine 95,2 18,5 40,0 0,0720 NS Hexahydrate de chlorure 127,8 24,9 19,4 0,4029 NS de strontium 3.3% + Differine Hexahydrate de chlorure 125,6 21,6 20,8 0,3407 NS de strontium 6.6% + Differine EDTA 3% + Differine 141,3 19,0 10,9 0,5909 NS EDTA 1%+Differine 116,8 26,1 26,4 0,2759 NS NS=Non Significatif

Les resultats de ('etude montrent qu'apres applications topiques repetees de 20pl d'une solution d'anti-irritant puis de 20pl Differine gel de J1 a J6 sur I'oreille des souris BALB/c : - La formulation Differine gel est irritante ; - Les anti-irritants testes enoxolone et sel potassique disodique d'acide betaglycyrrhizique n'ont pas d'effet sur ('irritation provoquee par Differine gel ; - Les anti-irritants testes sulfate de zinc, choleate de sodium, hexahydrate de chlorure de strontium et EDTA diminuent I'cedeme respectivement de 25%, 9%, 20% et 10% au moins ; - Les anti-irritants nitrate de strontium et allantoine diminuent de facon beaucoup plus importante (au moins 37%) I'cedeme.

Cet exemple demontre que les anti-irritants n'ont pas tous le meme effet vis-a-vis de I'oedeme provoque par Differine gel, et que seuls le sulfate de zinc, le choleate de sodium, I'hexahydrate de chlorure de strontium, I'EDTA, le nitrate de strontium et ('allantoine sont efficaces pour diminuer ['irritation due a I'adapalene.

II est egalement a noter qu'aucune perte de poids n'est notee pendant ('etude. Exemple 3: Evaluation de I'activite comedolytique de Differine gel seul compare a Differine gel associe a un placebo comprenant un anti-irritant chez la souris 25 Rhino

14 La presente etude a pour but de comparer I'activite comedolytique de Differine gel (gel de reference a 0,1% d'adapalene) lorsque ce traitement est precede ou non d'un traitement par un anti-irritant.

Le traitement consiste en une application topique quotidienne d'un vehicule hydro-alcoolique (ethanol/eau 50 :50) comprenant un antiirritant (nitrate de strontium ou allantoine), suivie 30 minutes apres par une application de Differine gel, sur la peau du dos de la souris RHINO FVB/N RJ-hrrh (Rhino) pendant 18 jours.

Les produits a tester sont : Groupe 1 : Differine gel seul Groupe 2 : Vehicule hydro-alcoolique puis placebo de Differine gel Groupe 3 : Vehicule hydro-alcoolique puis Differine gel Groupe 4 : Nitrate de strontium puis Differine gel Groupe 5 : Allantoine puis Differine gel.

La figure 5 represente les resultats du comptage du nombre de comedons par centimetre (cm) sur le dos des souris Rhino apres 18 jours de traitement topique pour 20 les 5 groupes mentionnes precedemment. Les resultats de cette etude montrent que les peaux traitees avec des placebos (groupe 2) presentent un nombre eleve de comedons par centimetre, compris entre 51 et 60. Les peaux traitees avec Differine gel seul ou precede d'un placebo (groupes 1 et 3) presentent un nombre comparable et faible de comedons par 25 centimetre, compris entre 3 et 5. Les peaux prealablement traitees avec un anti-irritant (allantoine ou nitrate de strontium) presentent un nombre de comedons par centimetre statistiquement plus faible que les groupes 1 et 3 (nombre de comedons entre 1 et 2). Cependant, etant donne I'activite comedolytique anormalement elevee du groupe 1, cette difference 30 significative n'est pas consideree comme pertinente biologiquement.

15 II ressort donc de la figure 5 que I'association d'un anti-irritant allantoine ou nitrate de strontium avec Differine gel en traitement dissocie ne diminue pas I'activite comedolytique de Differine gel seul.

Enfin, apres 18 jours de traitement topique, it est a noter que les animaux ne presentent pas de perte de poids.

Cette etude globale demontre que ('application d'un anti-irritant specifque avant le traitement au Differine gel ne diminue pas I'activite comedolytique de I'adapalene.

Exemple 4: Formulations de type qel comprenant adapalene a 0,1% et anti-irritants Ingredients Formule A Formule B Adapalene 0.1 % 0.1 % Eau purifiee 80.0% 67.5% Allantoine 0.2% -- Nitrate de strontium -- 5.0% Titriplex III 0.2% 0.2% Natrosol 250 HHX Pharm 2.0% 2.0% Propylene glycol 4.0% 4.0% Synperonic PE/L62 0.2% 0.2% Phenoxyethanol 1.0% 1.0% Eau purifee Qsp 100% Qsp 100% Exemple 5 : Etude de tolerance des formulations de I'exemple 4 20 Une etude de tolerance est menee selon le protocole de I'exemple 2 avec les formulations de I'exemple 4. Cependant, ii s'agit ici, contrairement a I'exemple 2, d'un traitement non dissocie, puisque I'adapalene et ('anti-irritant sont presents dans la meme formulation.

25 Les resultats des aires sous la courbe (AUC) des cinetiques d'epaisseur d'oreille entre les jours 2 et 19 sont donnes dans le tableau suivant :15 AUC J2-J19 % Augmentation Student t-test % Inhibition Vs placebo Vs placebo Vs Differine gel Moyenne Ecart-type Differine Placebo 358.0 3.8 Differine Gel 0.1% 519.5 25.8 45.1 Formule A 453.8 11.1 26.4 12.6 Formule B 412.5 15.0 14.9 20.6 Conclusions de ('etude : • Differine Gel 0.1% augmente I'aire sous la courbe de 45% par rapport au gel placebo. • Les formulations avec anti-irritant augmentent I'aire sous la courbe par rapport au gel placebo selon I'ordre suivant : Formule A > Formule B. 10 • Par rapport au Differine Gel 0.1%, la formule B est moins irritante de 20%. • Le nitrate de strontium (Formule B) semble etre ('anti-irritant le plus efficace. Ces resultats confirment ceux de I'exemple 2 oO les anti-irritants avaient &te &values en traitement dissocie, c'est-a-dire avant application de Differine@ Gel 0.1%. • L'allantoine (Formule A) formulee dans un gel semble etre peu efficace pour 15 diminuer !'irritation due a I'adapalene. 10 15 20

Claims (3)

Revendications

1. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un compose retinoide choisi parmi les derives d'acide naphtoique de formule (I), leurs sels et esters : 0 ou R represente un atome d'hydrogene, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifie ou non, ayant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 a 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitue ou non, et au moins un compose anti-irritant choisi parmi I'allantoine, I'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs derives hydrates.

2. Composition selon la revendication 1, caracterisee en ce que le radical alkyle dans la formule (I) est le radical methyle, ethyle, propyle ou butyle.

3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caracterisee en ce que le radical alkoxy dans la formule (I) est le radical methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy ou decyloxy. OH (I)4. 5. 6. 7 8. 9. 10. Composition selon rune des revendications 1 a 3, caracterisee en ce que le radical cycloaliphatique dans la formule (I) est le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1-adamantyle. Composition selon rune des revendications 1 a 4, caracterisee en ce que le compose retinoide est choisi parmi I'adapalene, I'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtoique, I'acide 643-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenylj-2-naphtoique et I'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoique. Composition selon la revendication 5, caracterisee en ce que le compose retinotde est I'adapalene. Composition selon rune des revendications 1 a 6, caracterisee en ce que les sels divalents de strontium sont choisis parmi le nitrate de strontium, le chlorure de strontium. Composition selon rune des revendications 1 a 7, caracterisee en ce que les derives hydrates sont choisis parmi I'hexahydrate de chlorure de strontium et I'hexahydrate de bromure de strontium. Composition selon rune des revendications 1 a 8, caracterisee en ce que Ies composes anti-irritants sont choisis parmi le nitrate de strontium, I'allantoine, le sulfate de zinc, le choleate de sodium, I'hexahydrate de chlorure de strontium et I'EDTA. Composition selon rune des revendications 1 a 9, caracterisee en ce qu'elle est d'application topique. 11. 12. 10 13. 14. 15 15. 20 16. 17. 25 30 Composition selon rune des revendications 1 a 10, caracterisee en ce qu'elle se presente sous la forme d'un gel. Composition selon rune des revendications 1 a 11, caracterisee en ce que la concentration en compose retinoIde est comprise entre 0,001% et 10%, preferentiellement entre 0, 01% et 5% et, plus preferentiellement, entre 0,05% et 2% en poids du poids total de la composition. Composition selon la revendication 12, caracterisee en ce que la concentration en compose retinoIde est egale a 0,1%. Composition selon la revendication 12, caracterisee en ce que la concentration en compose retinoIde est egale a 0,3%. Composition selon rune des revendications 1 a 14, caracterisee en ce que la concentration en compose anti-irritant est comprise entre 0,01% et 10%, preferentiellement entre 0,1% et 7%. Composition selon rune quelconque des revendications precedentes a titre de medicament. Utilisation d'une composition selon rune des revendications 1 a 15 pour la preparation d'un medicament destine au traitement et/ou a Ia prevention des affections dermatologiques liees a un desordre de la keratinisation portant sur la differenciation et sur la proliferation cellulaire notamment pour traiter les acnes vulgaires, comedoniennes, papulopustuleuse, papulocomedoniennes, nodulokystiques, les acnes conglobata, les acnes cheloides de la nuque, les acnes miliaires recidivantes, les acnes necrotiques, les acnes neonatorum, les acnes 51020 professionnelles, les acnes rosacees, les acnes seniles, Ies acnes solaires et les acnes medicamenteuses. 18. Utilisation d'une composition selon rune des revendications 1 a 15 pour la preparation d'une composition pharmaceutique destinee a prevenir et/ou a traiter les acnes vulgaires. 19. Utilisation cosmetique d'une composition selon rune quelconque des revendications 1 a 15 pour le traitement des peaux a tendance acneique ou pour [utter contre I'aspect gras de la peau ou des cheveux.