WO2007071861A2 - Compositions comprenant au moins un compose retinoide et au moins un compose anti-irritant et leurs utilisations - Google Patents

Compositions comprenant au moins un compose retinoide et au moins un compose anti-irritant et leurs utilisations Download PDF

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WO2007071861A2
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strontium
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Laurent Fredon
Claire Mallard
Eve Ferrara
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Galderma Research & Development
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Definitions

  • the present invention relates to compositions for topical application, and their uses as cosmetic or pharmaceutical products, said compositions being intended, in particular, for the treatment of acne.
  • Acne is a common multifactorial pathology that reaches skin rich in sebaceous glands (face, scapular region, arms and intertriginous regions). It is the most common dermatitis. The following five pathogenic factors play a determining role in the constitution of acne:
  • acne conglobata keloid acne
  • drug acne recurrent acne
  • acne necrotic acne necrotic
  • acne neonatorum premenstrual acne
  • acne rosacea senile acne
  • solar acne and acne vulgaris.
  • Acne vulgaris also called polymorphous juvenile acne, is the most common. It comprises four stages:
  • Stage 1 corresponds to comedonal acne characterized by a large number of open and / or closed comedones and microcysts.
  • Stage 2 or papulopustular acne
  • Stage 3 or papulocomedonian acne, is more serious and extends to the back, thorax and shoulders. It is accompanied by a larger number of scars.
  • Stage 4 or nodulocystic acne, is accompanied by numerous scars. It presents nodules as well as voluminous pustules violaceous and painful.
  • the different forms of acne described above can be treated with active agents such as anti-seborrhoeic agents and anti-infectious agents, for example benzoyl peroxide (in particular the product Eclaran® marketed by the company Pierre Fabre), with retinoids such as that tretinoin (in particular Retacnyl® product marketed by Galderma) or isotretinoin (Roaccutane® product marketed by Roche Laboratories), or by naphthoic acid derivatives.
  • active agents such as anti-seborrhoeic agents and anti-infectious agents, for example benzoyl peroxide (in particular the product Eclaran® marketed by the company Pierre Fabre), with retinoids such as that tretinoin (in particular Retacnyl® product marketed by Galderma) or isotretinoin (Roaccutane® product marketed by Roche Laboratories), or by naphthoic acid derivatives.
  • active agents such as anti
  • naphthoic acid derivatives such as in particular 6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthoic acid), commonly known as adapalene (Differine® product marketed by Galderma), are widely described and recognized as active ingredients as effective as tretinoin for the treatment of acne.
  • Adapalene in particular has a proven efficacy; however, it would be beneficial and useful if its topical tolerance, although superior to that of its competitors in the same chemical class (tretinoin, tazarotene), be improved.
  • adapalene with certain specific anti-irritant compounds can significantly improve the tolerance of this retinoid, and thus overcome the problem of irritation. Indeed, as shown in Example 2, some anti-irritants can reduce the edema caused by adapalene up to 40%.
  • the subject of the present invention is therefore a composition, in particular pharmaceutical, and preferably dermatological, intended in particular for a topical application, comprising, in a physiologically acceptable medium, at least one retinoid compound, preferably chosen from naphthoic acid derivatives of Formula (I) below, their salts and esters, and at least one anti-irritant compound selected from allantoin, EDTA, divalent strontium salts, divalent zinc salts, monovalent sodium salts, and derivatives thereof hydrated.
  • said composition does not include any depigmenting agent.
  • said composition does not comprise any depigmenting agent distinct from the retinoid compound, in particular adapalene.
  • physiologically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin, mucous membranes and / or integuments.
  • the retinoid compound according to the invention may be chosen from retinoic acid while trans (or tretinoin), isotretinoin or even motretinide.
  • the retinoid compound according to the invention is preferably chosen from the naphthoic acid derivatives of formula (I), their salts and esters:
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl radical, a branched or unbranched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy radical having 1 to 10 carbon atoms or a substituted or unsubstituted cycloaliphatic radical.
  • linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms is meant preferably the methyl, ethyl, propyl and butyl radicals.
  • alkoxy radical having from 1 to 10 carbon atoms is preferably meant methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy and decyloxy radicals.
  • cycloaliphatic radical preferably means mono or polycyclic radicals such as the 1-methylcyclohexyl radical or the 1-adamantyl radical.
  • salts of naphthoic acid derivatives is meant salts formed with a pharmaceutically acceptable base, in particular a mineral base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and aqueous ammonia or an organic base such as lysine, arginine, N -methyl-glucamine, but also the salts formed with fatty amines such as dioctylamine, aminomethyl propanol and stearylamine.
  • a pharmaceutically acceptable base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and aqueous ammonia
  • organic base such as lysine, arginine, N -methyl-glucamine
  • fatty amines such as dioctylamine, aminomethyl propanol and stearylamine.
  • esters of naphthoic acid derivatives is meant esters formed with pharmaceutically acceptable alcohols.
  • 6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthoic acid (adapalene) will be chosen.
  • 6- [3- (1-adamantyl) -4-hydroxyphenyl] -2-naphthoic acid 6- [3- (1-adamantyl) -4-decyloxyphenyl] -2-naphthoic acid or acid 6- [3- (1-adamantyl) -4-hexyloxyphenyl] -2-naphthoic acid.
  • the retinoid compound which can be used according to the invention is chosen from adapalene (6- [3- (1 -adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthoic acid), its salts and its esters.
  • adapalene salts in particular salts formed with a pharmaceutically acceptable base, in particular mineral bases such as sodium hydroxide, potash and ammonia or organic bases such as lysine, arginine,
  • Adapalene salts are also understood to mean salts formed with fatty amines such as dioctylamine, aminomethylpropanol and stearylamine.
  • the retinoid compound is adapalene.
  • the anti-irritants that can be used according to the present invention are chosen from allantoin, EDTA, divalent strontium salts, divalent zinc salts, monovalent sodium salts, and their hydrated derivatives.
  • the use of these specific anti-irritants reduces the irritation caused by retinoids, including adapalene.
  • divalent salts of strontium is meant in particular strontium nitrate, strontium chloride, strontium sulphide, strontium carbonate and strontium bromide.
  • the divalent salts of strontium are strontium nitrate and strontium chloride hexahydrate.
  • divalent salts of zinc is meant in particular zinc sulphate, zinc chloride, zinc carbonate and zinc citrate.
  • the divalent zinc salt is zinc sulfate.
  • Monovalent sodium salt is preferably sodium cholate.
  • hydrated derivatives in particular the anti-irritant compounds mentioned above hydrated by one or more water molecules.
  • the hydrated derivatives are strontium chloride hexahydrate or strontium bromide hexahydrate.
  • the anti-irritant compounds are selected from strontium nitrate, allantoin, zinc sulfate, sodium cholate, strontium chloride hexahydrate, and EDTA.
  • the anti-irritant is allantoin or strontium nitrate.
  • the concentration of retinoid compound is between 0.001% and 10%, preferably between 0.01% and 5% and, more preferably, between 0.05% and 2% by weight of the total weight of the composition.
  • the retinoid compound concentration is 0.1%.
  • the concentration of retinoid compound is preferably 0.3%.
  • the concentration of anti-irritant compound is between 0.01% and 10%, preferably between 0.1% and 7%.
  • compositions according to the present invention may be in any of the galenical forms normally used for topical application, especially in the form of aqueous, aqueous-alcoholic or oily dispersions, lotion-type dispersions, aqueous, anhydrous or lipophilic gels, liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency cream type, gel-cream, mousse or ointment or microemulsions, micro capsules, micro particles or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type, or in the form of sprays.
  • aqueous, aqueous-alcoholic or oily dispersions lotion-type dispersions, aqueous, anhydrous or lipophilic gels, liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an
  • the compositions are in the form of a gel.
  • Those skilled in the art will take care to choose the excipients constituting the compositions according to the invention as a function of the desired dosage form and so that the advantageous properties of the composition according to the invention are respected.
  • composition according to the invention may furthermore in particular comprise one or more of the following ingredients: a) one or more gelling agents or suspending agents, b) one or more chelating agents distinct from EDTA, c) one or more wetting agents , d) one or more preservatives.
  • gelling agents or suspending agents that can be used in the compositions according to the invention
  • hydroxyethylcellulose sold in particular under the name Natrosol HHX 250®.
  • chelating agents include diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA), ethylene diamine di (O-hydroxyphenyl acetic acid) (EDDHA) and hydroxy-2-ethylene acid.
  • DTPA diethylene triamine pentaacetic acid
  • EDDHA ethylene diamine di (O-hydroxyphenyl acetic acid)
  • HEDTA triacetic diamine
  • EDDHMA ethyldiamine-di (O-hydroxy-p-methyl phenyl) acetic acid
  • EEDCHA ethylene diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphenyl) acetic acid
  • wetting agents whose function is to reduce the surface tension and to allow a greater spreading of the liquid
  • compounds such as propylene glycol, dipropylene glycol and propylene glycol dipelargonate. , lauroglycol and ethoxydiglycol, alone or in admixture.
  • emulsifiers such as the Tween 80, Glyceryl Monostearate & POE Stearate type sold under the name Arlacel 165FL® by the company Uniquema, Polyoxyethylene (21) Stearyl Ether sold under the name Brij721 ® by Uniquema or synperonics with Synperonic PE / L62 (Poloxamer 182) or Synperonic PE / L44 (Poloxamer 124).
  • a preferred wetting agent mention may be made of propylene glycol, Synperonic PE / L62 (Poloxamer 182) or Synperonic PE / L44 (Poloxamer 124).
  • preserving agents mention may be made, by way of non-limiting examples, of benzoic acid and its derivatives with benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium benzoate, bronopol, chlorhexidine, chlorocresol and its derivatives, ethyl alcohol, phenethyl alcohol, phenoxyethanol, potassium sorbate, diazolidinyl urea, parabens such as propyl paraben or methyl paraben, alone or in mixtures.
  • composition according to the invention may also comprise one or more emulsifiers.
  • the surfactant emulsifiers are amphiphilic compounds which have a hydrophobic part having an affinity for the oil and a hydrophilic part having an affinity for water thus creating a link between the two phases.
  • Emulsifiers Ionic or nonionic agents thus stabilize the oil / water emulsions by adsorbing at the interface and forming lamellar layers of liquid crystals.
  • emulsifiers As preferred emulsifiers, mention may be made of the emulsifiers previously mentioned for their wetting agent property or lipophilic emulsifiers of the Glucate SS and Glucamate SSE type.
  • compositions of the invention may furthermore comprise any additive usually used in the cosmetic or pharmaceutical field, such as neutralizers, sunscreens, antioxidants, fillers, electrolytes, dyes, conventional or inorganic or organic bases or acids. , perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA, soothing and protective agents for the skin, penetrating agents, or a mixture of these.
  • any additive usually used in the cosmetic or pharmaceutical field such as neutralizers, sunscreens, antioxidants, fillers, electrolytes, dyes, conventional or inorganic or organic bases or acids.
  • additives may be present in the composition in a proportion of 0.001% to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the present invention also relates to the composition as described above as a medicament.
  • the invention relates to the use of a composition as described above for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of dermatological disorders related to a keratinization disorder relating to differentiation. and on cell proliferation, especially to treat vulgar, comedonal, papulopustular, papulocomedonous, nodulocystic acne, conglobata acne, keloid neck acne, relapsing acne acne, necrotic acne, acne neonatorum, occupational acne, rosacea, senile acnes, solar acnes and medicated acnes.
  • the invention relates to the use of a composition as described above for the preparation of a medicament for preventing and / or treating acne vulgaris.
  • compositions according to the invention are administered topically.
  • the invention also relates to the cosmetic use of a composition according to the invention for the treatment of acne-prone skin, to combat the oily appearance of the skin or hair.
  • the anti-irritants used are formulated unless otherwise indicated in an ethanol / water vehicle (50:50) at the concentrations indicated in the table below. The latter also indicates, for each anti-irritant, the group treated in Example 2.
  • Groups 4 and 6 are used as negative controls in the following studies. Indeed, as shown by the following studies, although known as anti-irritants, the compounds used in these two groups (enoxolone and disodium potassium salt of beta-glycyrrhizic acid) have no effect on the irritation due to retinoids.
  • the present study aims to compare the irritancy of a reference gel with 0.1% of adapalene when this treatment is preceded or not by treatment with an anti-irritant.
  • the treatment consists of a daily topical application (20 ⁇ l) of anti-irritant formulated in a hydro-alcoholic vehicle (50% ethanol and 50% water by volume) on the inside of the right mouse ear.
  • a hydro-alcoholic vehicle 50% ethanol and 50% water by volume
  • BALB / c divided into fifteen groups (female mice approximately 9 weeks old), followed by topical application (20 ⁇ l) of Differin® gel (0.1% reference gel of adapalene), one application of each formulation per day for 6 days.
  • the products to be tested are: Group 1: Untreated (controls) Group 2: Differin® gel (reference gel)
  • Group 6 Disodium potassium salt of beta-glycyrrhizic acid and then Différine® gel
  • Group 7 Sodium chololeate then Différine® gel
  • Group 8 Strontium nitrate then Différine® gel
  • the evaluation is done by measurements of the thickness of the ear using the Oditest and by clinical observation of the animals from the 2nd to the 19th day.
  • FIG. 1 represents the kinetics of the average thickness of the ears of mice between the 2nd and 19th days for groups 1 to 3 (references) and 4 to 6.
  • FIG. 2 represents the kinetics of the mean thickness of the mouse ears between the 2nd and 19th days for groups 1 to 3 (references) and 7 to 9.
  • Strontium nitrate and allantoin surprisingly decrease the irritation due to Differer® gel, in proportions of 37% and 40%, respectively.
  • FIG. 3 represents the kinetics of the mean thickness of the mouse ears between the 2nd and 19th days for groups 1 to 3 (references) and 10 to 13. These kinetics, very similar for groups 10 to 13, show that strontium chloride hexahydrate and EDTA reduce the irritation due to Differer® gel by at least 10%.
  • the anti-irritants tested enoxolone and sodium potassium disodium beta- glycyrrhizic have no effect on the irritation caused by Differin gel;
  • the anti-irritants tested zinc sulphate, sodium cholate, strontium chloride hexahydrate and EDTA reduce the edema by 25%, 9%, 20% and 10% respectively; Strontium nitrate and allantoin anti-irritants significantly lessen (at least 37%) the edema.
  • the purpose of this study is to compare the comedolytic activity of Différine® gel (reference gel with 0.1% of adapalene) when this treatment is preceded or not by treatment with an anti-irritant.
  • the treatment consists of a daily topical application of a hydro-alcoholic vehicle (ethanol / water 50:50) comprising an anti-irritant (strontium nitrate or allantoin), followed 30 minutes later by an application of Différine® gel, on the back of mouse RHINO FVB / N RJ-hr rh (Rhino) for 18 days.
  • a hydro-alcoholic vehicle ethanol / water 50:50
  • an anti-irritant serum nitrate or allantoin
  • the products to be tested are: Group 1: Differin® gel alone
  • Example 4 ⁇ el Formulations Comprising Adapalene at 0.1% and Antiirritants
  • Example 5 Tolerability Study of the Formulations of Example 4
  • Example 2 A tolerance study is conducted according to the protocol of Example 2 with the formulations of Example 4. However, it is here, unlike Example 2, an undissociated treatment, since adapalene and the anti-irritant are present in the same formulation.
  • Differin® Gel 0.1% increases the area under the curve by 45% compared to the placebo gel.
  • Anti-irritant formulations increase the area under the curve compared to the placebo gel in the following order: Formula A> Formula B.
  • formula B is less irritating by 20%.
  • Strontium nitrate appears to be the most effective anti-irritant.
  • Allantoin (Formula A) formed in a gel may be of limited effectiveness in reducing the irritation due to adapalene.

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Abstract

L'invention concerne une composition pour application topique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde choisi parmi les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters : Formule (I) et au moins un composé anti-irritant choisi parmi l'allantoïne, l'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés.

Description

COMPOSITIONS COMPRENANT AU MOINS UN COMPOSE RETINOIDE ET AU MOINS UN COMPOSE ANTI-IRRITANT ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention concerne des compositions pour application topique, et leurs utilisations en tant que produits cosmétiques ou pharmaceutiques, lesdites compositions étant destinées, en particulier, au traitement de l'acné.
L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche en glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle est la plus fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants jouent un rôle déterminant dans la constitution de l'acné :
1. la prédisposition génétique;
2. la surproduction de sébum (séborrhée);
3. les androgènes;
4. les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogénèse); et
5. la colonisation bactérienne et les facteurs inflammatoires.
Il existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des follicules pilosébacés. On peut citer notamment, l'acné conglobata, l'acné chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné nécrotique, l'acné neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée, l'acné sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus courante. Elle comprend quatre stades :
- Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes.
- Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices. - Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de cicatrices.
- Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices. Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et douloureuses.
Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle (notamment le produit Eclaran® commercialisé par la société Pierre Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnyl® commercialisé par la société Galderma) ou l'isotrétinoïne (produit Roaccutane® commercialisé par les Laboratoires Roche), ou encore par des dérivés d'acide naphtoïque. Les dérivés d'acide naphtoïque, tels que notamment l'acide 6-[3- (1 -adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque), communément appelé adapalène (produit Differine® commercialisé par la société Galderma), sont largement décrits et reconnus comme des principes actifs aussi efficaces que la trétinoïne pour le traitement de l'acné.
L'adapalène en particulier présente une efficacité unanimement avérée ; cependant, il serait avantageux et utile que sa tolérance par voie topique, bien que supérieure à celle de ses concurrents appartenant à la même classe chimique (trétinoïne, tazarotène), soit améliorée.
Or, la Demanderesse a découvert de façon surprenante que l'association d'adapalène avec certains composés anti-irritants particuliers peut améliorer significativement la tolérance de ce rétinoïde, et ainsi pallier au problème d'irritation. En effet, comme le montre l'exemple 2, certains anti-irritants permettent de réduire l'œdème provoqué par l'adapalène jusqu'à 40%. La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, et de préférence dermatologique, destinée notamment à une application topique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde, de préférence choisi parmi les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I) ci-après, leurs sels et esters, et au moins un composé antiirritant choisi parmi l'allantoïne, l'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés. De préférence, ladite composition ne comprend aucun agent dépigmentant.
En particulier, ladite composition ne comprend aucun agent dépigmentant distinct du composé rétinoïde, notamment adapalène.
Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Le composé rétinoïde selon l'invention peut être choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans (ou trétinoïne), l'isotrétinoïne ou encore le motrétinide.
Le composé rétinoïde selon l'invention est choisi de préférence parmi les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters :
Figure imgf000005_0001
(I) où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle.
Par radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy et décyloxy.
Par radical cycloaliphatique, on entend de préférence les radicaux mono ou polycyclique tel que le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1 -adamantyle.
Par sels des dérivés d'acide naphtoïque, on entend des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minérale telle que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des aminés grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
Par esters des dérivés d'acide naphtoïque, on entend des esters formés avec des alcools pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, parmi les dérivés de l'acide naphtoïque susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira l'acide 6-[3-(1 -adamantyl)-4- methoxyphenyl]-2-naphtoïque (adapalène), l'acide 6-[3-(1 -adamantyl)-4- hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1 -adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-2- naphtoïque ou l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque.
Encore plus préférentiellement, le composé rétinoïde utilisable selon l'invention est choisi parmi l'adapalène (l'acide 6-[3-(1 -adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2- naphtoique), ses sels et ses esters.
Par sels d'adapalène, on entend notamment les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la
N-méthyl-glucamine.
On entend également par sels de l'adapalène les sels formés avec des aminés grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
De préférence, le composé rétinoïde est l'adapalène.
Les anti-irritants utilisables selon la présente invention sont choisis parmi l'allantoïne, l'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés. L'utilisation de ces anti-irritants spécifiques permet de réduire l'irritation provoquée par les rétinoïdes, notamment l'adapalène.
Par sels divalents de strontium, on entend notamment le nitrate de strontium, le chlorure de strontium, le sulfide de strontium, le carbonate de strontium et le bromure de strontium. De préférence, les sels divalents de strontium sont le nitrate de strontium et le chlorure de strontium hexahydraté.
Par sels divalents de zinc, on entend notamment le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le carbonate de zinc et le citrate de zinc. De préférence, le sel divalent de zinc est le sulfate de zinc.
Par sel monovalent de sodium, on entend de préférence le choléate de sodium.
Par dérivés hydratés, on entend notamment les composés anti-irritants cités ci- dessus hydratés par une ou plusieurs molécules d'eau. De préférence, les dérivés hydratés sont l'hexahydrate de chlorure de strontium ou l'hexahydrate de bromure de strontium. De façon préférentielle, les composés anti-irritants sont choisis parmi le nitrate de strontium, l'allantoïne, le sulfate de zinc, le choléate de sodium, l'hexahydrate de chlorure de strontium, et l'EDTA.
De préférence, l'anti-irritant est l'allantoïne ou le nitrate de strontium.
Dans les compositions selon l'invention, la concentration en composé rétinoïde est comprise entre 0,001 % et 10%, préférentiellement entre 0,01 % et 5% et, plus préférentiellement, entre 0,05% et 2% en poids du poids total de la composition. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieure et inférieure dudit intervalle.
De préférence, la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,1 %. De façon alternative, la concentration en composé rétinoïde est de préférence égale à 0,3%.
La concentration en composé anti-irritant est quant à elle comprise entre 0,01 % et 10%, préférentiellement entre 0,1 % et 7%.
Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel-crème, mousse ou pommade ou de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique, ou encore sous forme de sprays.
De préférence, les compositions se présentent sous la forme d'un gel. L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les compositions selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à ce que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées.
La composition selon l'invention peut en outre notamment comprendre un ou plusieurs des ingrédients suivants : a) un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspension, b) un ou plusieurs agents chélatants distincts de l'EDTA, c) un ou plusieurs agents mouillants, d) un ou plusieurs agents conservateurs.
A titre d'exemple non limitatif de gélifiants ou agent de suspension pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer les carbomers vendus sous le nom générique de Carbopol®, les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom d'Ultrez 10® ou de Carbopol ETD® par la société BF Goodrich, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Keltrol T® vendu par la société Kelco, la gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses dérivés tel que l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, et le copolymère d'acrylamide de sodium et d'acrylamino-2-méthylpropane sulphonate en dispersion à 40% dans l'isohexadécane et le polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600® par la société Seppic.
A titre de gélifiant préféré, on peut citer l'hydroxyéthylcellulose vendue notamment sous le nom Natrosol HHX 250®.
Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (O- hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA). Parmi les agents mouillants qui ont pour rôle de diminuer la tension superficielle et de permettre un plus grand étalement du liquide, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol, seuls ou en mélange. On peut également utiliser des composés, connus par ailleurs pour leur rôle d'émulsifiants, tels que le type Tween 80, Glyceryl Monostearate & POE Stéarate vendu sous le nom Arlacel 165FL® par la société Uniquema, Polyoxyethylene (21 ) Stearyl Ether vendu sous le nom Brij721 ® par la société Uniquema ou encore les synperonics avec notamment le Synperonic PE/L62 (Poloxamer 182) ou le Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124).
A titre d'agent mouillant préféré, on peut citer le propylène glycol, le Synperonic PE/L62 (Poloxamer 182) ou le Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124).
Parmi les agents conservateurs, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide benzoïque et ses dérivés avec l'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium, la diazolidinylurée, les parabènes tels que le propyl parabène ou le méthyl parabène, pris seuls ou en mélanges.
A titre d'agent conservateur préféré, on peut citer les parabènes et le phénoxyéthanol ou le chlorure de benzalkonium seuls ou en mélange.
La composition selon l'invention peut comprendre également un ou plusieurs émulsionnants.
Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
A titre d'émulsifiants préférés on peut citer les émulsionnants cités préalablement pour leur propriété d'agents mouillants ou des émulsifiants lipophiles de type Glucate SS et Glucamate SSE.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique tel que des neutralisants, des filtres solaires, des antioxydants, des charges, des électrolytes, des colorants, des bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La présente invention a également pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament.
En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses.
De préférence, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les acnés vulgaires.
Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées par voie topique.
En outre, l'invention porte également sur l'utilisation cosmétique d'une composition selon l'invention pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants, qui ne sauraient limiter la portée de la présente invention.
Exemple 1 : Solutions d'anti-irritants
Les anti-irritants utilisés sont formulés sauf indication contraire dans un véhicule éthanol/eau (50 :50) aux concentrations indiquées dans le tableau ci-dessous. Ce dernier indique également, pour chaque anti-irritant, le groupe traité dans l'exemple 2.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Les groupes 4 et 6 sont utilisés comme témoins négatifs dans les études qui suivent. En effet, comme le montrent les études suivantes, bien qu'étant connus comme antiirritants, les composés utilisés dans ces 2 groupes (enoxolone et sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique) n'ont pas d'effet sur l'irritation due aux rétinoïdes.
Exemple 2 : Evaluation de l'effet de différents anti-irritants en traitement préventif avant application topique de Différine® αel chez la souris BALB/c : étude de tolérance
La présente étude a pour but de comparer le pouvoir irritant d'un gel de référence à 0,1 % d'adapalène lorsque ce traitement est précédé ou non d'un traitement par un anti-irritant.
Le traitement consiste en une application topique quotidienne (20 μl) d'anti- irritant formulé dans un véhicule hydro-alcoolique (50% d'éthanol et 50% d'eau en volume) sur la face interne de l'oreille droite de souris BALB/c réparties en quinze groupes (souris femelles âgées de 9 semaines environ), suivie par une application topique (20 μl) de Différine® gel (gel de référence à 0,1 % d'adapalène), à raison d'une application de chaque formulation par jour pendant 6 jours.
Les produits à tester sont : Groupe 1 : Non traités (témoins) Groupe 2 : Différine® gel (gel de référence)
Groupe 3 : Solution Ethanol/Eau (véhicule hydro-alcoolique des anti-irritants) puis Différine® gel
Groupe 4 : Enoxolone puis Différine® gel Groupe 5 : Sulfate de zinc puis Différine® gel
Groupe 6 : Sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique puis Différine® gel Groupe 7 : Choléate de sodium puis Différine® gel Groupe 8 : Nitrate de strontium puis Différine® gel
Groupe 9 : Allantoïne puis Différine® gel
Groupe 10 : Hexahydrate de chlorure de strontium à 3,3% puis Différine® gel
Groupe 11 : Hexahydrate de chlorure de strontium à 6,6% puis Différine® gel
Groupe 12 : EDTA à 3% puis Différine® gel
Groupe 13 : EDTA à 1 % puis Différine® gel
L'évaluation se fait par des mesures de l'épaisseur de l'oreille à l'aide de l'Oditest et par observation clinique des animaux du 2ème au 19ème jour.
Les résultats sont représentés dans le tableau ci-dessous et dans les figures 1 à 3 où :
- La figure 1 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2ème et 19ème jours pour les groupes 1 à 3 (références) et 4 à 6.
Ces cinétiques montrent que la formulation Différine® gel seule est irritante ; l'ajout du véhicule hydro-alcoolique à cette formulation ne change pas le degré d'irritation (groupe 3).
Par ailleurs, une diminution de l'irritation de la formulation est observée avec le sulfate de zinc. Au contraire, l'enoxolone et le sel potassique disodique d'acide beta- glycyrrhizique n'ont quasiment aucun effet sur la diminution de l'irritation provoquée par Différine® gel.
- La figure 2 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2ème et 19ème jours pour les groupes 1 à 3 (références) et 7 à 9.
Ces cinétiques montrent, pour le groupe 7, que le choléate de sodium diminue légèrement l'irritation due à Différine® gel
Le nitrate de strontium et l'allantoïne diminuent quant à eux de façon surprenante l'irritation due à Différine® gel, dans des proportions respectives de 37 et 40%.
- La figure 3 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2ème et 19ème jours pour les groupes 1 à 3 (références) et 10 à 13. Ces cinétiques, très semblables pour les groupes 10 à 13, montrent que l'hexahydrate de chlorure de strontium et l'EDTA diminuent d'au moins 10% l'irritation due à Différine® gel.
Tableau récapitulatif des résultats des aires sous la courbe (AUC) des cinétiques des épaisseurs d'oreille (cf Figure 4 pour les histoqrammes)
% inhibition t-test
AUC d'oedème D2-D19 AUC P valeurs Student
Moyenne Sem vs Différine vs Différine
Non traités
Différine 158,6 24,4
Ethanol / eau + Différine 147,6 12,8 7,0 0,6989 NS enoxolone + Différine 159,0 23,8 -0,3 0,9909 NS
Sulfate de zinc + Différine 118,1 24,5 25,5 0,2755 NS
Sel potassique disodique d'acide beta- glycyrrhizique + Différine 149,7 17,1 5,6 0,7727 NS
Choléate de sodium + Différine 144,1 15,7 9,1 0,6307 NS
Nitrate de strontium + Différine 99,8 26,1 37,1 0,1379 NS allantoïne + Différine 95,2 18,5 40,0 0,0720 NS
Hexahydrate de chlorure de strontium 3.3% + Différine 127,8 24,9 19,4 0,4029 NS
Hexahydrate de chlorure de strontium 6.6% + Différine 125,6 21,6 20,8 0,3407 NS
EDTA 3% + Différine 141 ,3 19,0 10,9 0,5909 NS
EDTA 1% + Différine 116,8 26,1 26,4 0,2759 NS
NS≈Non Significatif
Les résultats de l'étude montrent qu'après applications topiques répétées de 20μl d'une solution d'anti-irritant puis de 20μl Différine® gel de J1 à J6 sur l'oreille des souris BALB/c :
- La formulation Différine® gel est irritante ;
- Les anti-irritants testés enoxolone et sel potassique disodique d'acide beta- glycyrrhizique n'ont pas d'effet sur l'irritation provoquée par Différine® gel ;
- Les anti-irritants testés sulfate de zinc, choléate de sodium, hexahydrate de chlorure de strontium et EDTA diminuent l'œdème respectivement de 25%, 9%, 20% et 10% au moins ; - Les anti-irritants nitrate de strontium et allantoïne diminuent de façon beaucoup plus importante (au moins 37%) l'œdème.
Cet exemple démontre que les anti-irritants n'ont pas tous le même effet vis-à- vis de l'oedème provoqué par Différine® gel, et que seuls le sulfate de zinc, le choléate de sodium, l'hexahydrate de chlorure de strontium, l'EDTA, le nitrate de strontium et l'allantoïne sont efficaces pour diminuer l'irritation due à l'adapalène.
Il est également à noter qu'aucune perte de poids n'est notée pendant l'étude.
Exemple 3: Evaluation de l'activité comédolytigue de Différine® gel seul comparé à Différine® gel associé à un placebo comprenant un anti-irritant chez la souris Rhino
La présente étude a pour but de comparer l'activité comédolytique de Différine® gel (gel de référence à 0,1 % d'adapalène) lorsque ce traitement est précédé ou non d'un traitement par un anti-irritant.
Le traitement consiste en une application topique quotidienne d'un véhicule hydro-alcoolique (éthanol/eau 50 :50) comprenant un anti-irritant (nitrate de strontium ou allantoïne), suivie 30 minutes après par une application de Différine® gel, sur la peau du dos de la souris RHINO FVB/N RJ-hrrh (Rhino) pendant 18 jours.
Les produits à tester sont : Groupe 1 : Différine® gel seul
Groupe 2 : Véhicule hydro-alcoolique puis placebo de Différine® gel Groupe 3 : Véhicule hydro-alcoolique puis Différine® gel Groupe 4 : Nitrate de strontium puis Différine® gel Groupe 5 : Allantoïne puis Différine® gel. La figure 5 représente les résultats du comptage du nombre de comédons par centimètre (cm) sur le dos des souris Rhino après 18 jours de traitement topique pour les 5 groupes mentionnés précédemment.
Les résultats de cette étude montrent que les peaux traitées avec des placebos (groupe 2) présentent un nombre élevé de comédons par centimètre, compris entre 51 et 60. Les peaux traitées avec Différine® gel seul ou précédé d'un placebo (groupes 1 et 3) présentent un nombre comparable et faible de comédons par centimètre, compris entre 3 et 5.
Les peaux préalablement traitées avec un anti-irritant (allantoïne ou nitrate de strontium) présentent un nombre de comédons par centimètre statistiquement plus faible que les groupes 1 et 3 (nombre de comédons entre 1 et 2). Cependant, étant donné l'activité comédolytique anormalement élevée du groupe 1 , cette différence significative n'est pas considérée comme pertinente biologiquement.
Il ressort donc de la figure 5 que l'association d'un anti-irritant allantoïne ou nitrate de strontium avec Différine® gel en traitement dissocié ne diminue pas l'activité comédolytique de Différine® gel seul.
Enfin, après 18 jours de traitement topique, il est à noter que les animaux ne présentent pas de perte de poids.
Cette étude globale démontre que l'application d'un anti-irritant spécifique avant le traitement au Différine® gel ne diminue pas l'activité comédolytique de l'adapalène.
Exemple 4 : Formulations de type αel comprenant adapalène à 0.1% et antiirritants
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Exemple 5 : Etude de tolérance des formulations de l'exemple 4
Une étude de tolérance est menée selon le protocole de l'exemple 2 avec les formulations de l'exemple 4. Cependant, il s'agit ici, contrairement à l'exemple 2, d'un traitement non dissocié, puisque l'adapalène et l'anti-irritant sont présents dans la même formulation.
Les résultats des aires sous la courbe (AUC) des cinétiques d'épaisseur d'oreille entre les jours 2 et 19 sont donnés dans le tableau suivant :
Figure imgf000018_0002
Conclusions de l'étude :
Différine® Gel 0.1 % augmente l'aire sous la courbe de 45% par rapport au gel placebo.
Les formulations avec anti-irritant augmentent l'aire sous la courbe par rapport au gel placebo selon l'ordre suivant : Formule A > Formule B.
Par rapport au Différine® Gel 0.1 %, la formule B est moins irritante de 20%.
Le nitrate de strontium (Formule B) semble être l'anti-irritant le plus efficace. Ces résultats confirment ceux de l'exemple 2 où les anti-irritants avaient été évalués en traitement dissocié, c'est-à-dire avant application de Différine® Gel 0.1 %.
L'allantoïne ( Form ule A) form ulée dans un gel sem ble être peu efficace pour dim inuer l'irritation due à l'adapalène.

Claims

Revendications
1. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans, l'isotrétinoïne, le motrétinide et les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters :
Figure imgf000019_0001
où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non,
et au moins un composé anti-irritant choisi parmi l'allantoïne, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés, ladite composition ne comprenant aucun agent dépigmentant distinct du composé rétinoïde.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le radical alkyle dans la formule (I) est le radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le radical alkoxy dans la formule (I) est le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy ou décyloxy.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le radical cycloaliphatique dans la formule (I) est le radical methyl- 1 cyclohexyle ou le radical 1 -adamantyle.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé rétinoïde est choisi parmi l'adapalène, l'acide 6-[3-(1 - adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1 - adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-2-naphtoïque et l'acide 6-[3-(1 - adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé rétinoïde est l'adapalène.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les sels divalents de strontium sont choisis parmi le nitrate de strontium, le chlorure de strontium.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les dérivés hydratés sont choisis parmi l'hexahydrate de chlorure de strontium et l'hexahydrate de bromure de strontium.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les composés anti-irritants sont choisis parmi le nitrate de strontium, l'allantoïne, le sulfate de zinc, le choléate de sodium, et l'hexahydrate de chlorure de strontium.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle est d'application topique.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11 , caractérisée en ce que la concentration en composé rétinoïde est comprise entre 0,001 % et 10%, préférentiellement entre 0,01 % et 5% et, plus préférentiellement, entre 0,05% et 2% en poids du poids total de la composition.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,1 %.
14. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,3%.
15. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que la concentration en composé anti-irritant est comprise entre 0,01 % et 10%, préférentiellement entre 0,1 % et 7%.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes à titre de médicament.
17. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses.
18. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir et/ou à traiter les acnés vulgaires.
19. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour le traitement des peaux à tendance acnéique ou pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux.
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