EP2019663A2 - Compositions comprenant au moins un dérivé de l'acide naphtoïque et du péroxyde de benzoyle, leurs procédés de préparation, et leurs utilisations - Google Patents

Compositions comprenant au moins un dérivé de l'acide naphtoïque et du péroxyde de benzoyle, leurs procédés de préparation, et leurs utilisations

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Publication number
EP2019663A2
EP2019663A2 EP07766070A EP07766070A EP2019663A2 EP 2019663 A2 EP2019663 A2 EP 2019663A2 EP 07766070 A EP07766070 A EP 07766070A EP 07766070 A EP07766070 A EP 07766070A EP 2019663 A2 EP2019663 A2 EP 2019663A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
naphthoic acid
benzoyl peroxide
derivative
composition
encapsulated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07766070A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Laurent Fredon
Nathalie Willcox
Sandrine Segura-Orsoni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of EP2019663A2 publication Critical patent/EP2019663A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Definitions

  • the present invention relates to compositions for topical application, and their uses as cosmetic or pharmaceutical products, said compositions being intended, in particular, for the treatment of acne.
  • Acne is a common multifactorial pathology that reaches skin rich in sebaceous glands (face, scapular region, arms and intertriginous regions). It is the most common dermatitis. The following five pathogenic factors play a determining role in the constitution of acne: 1. genetic predisposition;
  • acne conglobata keloid acne
  • drug acne recurrent acne
  • acne necrotic acne necrotic
  • acne neonatorum premenstrual acne
  • acne rosacea senile acne
  • solar acne and acne vulgaris.
  • Acne vulgaris also called polymorphous juvenile acne, is the most common. It includes four stages, but the passage through all stages is not mandatory:
  • Stage 1 corresponds to comedonal acne characterized by a large number of open and / or closed comedones and microcysts.
  • Stage 2 or papule-pustular acne, is of mild to moderate severity. It is characterized by the presence of open and / or closed comedones, microcysts, but also red papules and pustules. It mainly affects the face and leaves few scars.
  • Stage 3 or papulocomedonian acne, is more serious and extends to the back, thorax and shoulders. It is accompanied by a larger number of scars.
  • Stage 4 or nodulocystic acne, is accompanied by numerous scars. It presents nodules as well as voluminous pustules violaceous and painful.
  • the different forms of acne described above can be treated with active agents such as anti-seborrhoeic agents and anti-infectious agents, for example benzoyl peroxide (in particular the product Eclaran® marketed by the company Pierre Fabre), with retinoids such as tretinoin (in particular the Retacnyl® product marketed by Galderma) or isotretinoin (Roaccutane® product marketed by Roche Laboratories), or by naphthoic acid derivatives.
  • active agents such as anti-seborrhoeic agents and anti-infectious agents, for example benzoyl peroxide (in particular the product Eclaran® marketed by the company Pierre Fabre), with retinoids such as tretinoin (in particular the Retacnyl® product marketed by Galderma) or isotretinoin (Roaccutane® product marketed by Roche Laboratories), or by naphthoic acid derivatives.
  • active agents such as anti
  • naphthoic acid derivatives such as, in particular, 6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthoic acid, commonly known as adapalene (Differine® product marketed by Galderma), are widely described. and recognized as active ingredients as effective as tretinoin for the treatment of acne.
  • Adapalene also has the advantage of causing fewer side effects, such as irritation, drying of the skin or intolerance, than the other assets described above, making it a product of choice .
  • compositions making it possible to modulate the topical penetration of certain active agents by including, in compositions, compounds of the polyurethane polymer type or their derivatives (patent EP 0299 758).
  • Avita® marketed by BERTEK Pharmaceuticals Inc., is an example. It contains in particular 0.025% by weight relative to the total weight of the solubilized tretinoin composition in gel or cream-type compositions and containing polyurethane polymers (type 2 polyolprepolymers marketed by Bertek Pharmaceuticals Inc.) in order to limit desquamation, irritation and drying of the skin.
  • adapalene class of retinoids
  • benzoyl peroxide class of retinoids
  • Their respective effectiveness is unanimously recognized.
  • the combined application of adapalene and benzoyl peroxide may prove to be a treatment of choice.
  • it is necessary to anticipate an irritating effect on the skin of this composition because of the presence of the two molecules known as irritant.
  • one of the aims of the present invention is to provide a particularly effective topical application composition comprising benzoyl peroxide and a naphthoic acid derivative, without presenting a clearly irritating effect preventing its use in the more or less long term by the subject.
  • benzoyl peroxide used in a form encapsulated in a polymeric system consisting of porous particles, in combination with at least one derivative of naphthoic acid, such as adapalene, makes it possible to increase the penetration of these two active ingredients, and makes it possible to reduce the skin irritation with respect to the same combination containing said derivative of naphthoic acid and benzoyl peroxide in free form.
  • Another object of the invention is to provide compositions comprising benzoyl peroxide and at least one derivative of naphthoic acid, in high amounts.
  • the compositions according to the invention must lead to good penetration of the assets while preserving the tolerance.
  • the applicant obtained the compositions according to the invention having the desired advantages. when applied topically to the skin.
  • the compositions according to the invention are particularly particularly effective, while having a very good tolerance.
  • the invention firstly relates to the use of a polymeric system consisting of porous particles as an agent for increasing the cutaneous penetration of benzoyl peroxide and / or of at least one derivative of naphthoic acid, and / or to reduce skin irritation of said benzoyl peroxide and / or at least one derivative of naphthoic acid.
  • the benzoyl peroxide is in encapsulated form in the polymeric system consisting of porous particles.
  • benzoyl peroxide encapsulated in a polymeric system consisting of porous particles increases the skin penetration of benzoyl peroxide, but also the naphthoic acid derivative, as shown in the example 4.
  • compositions comprising benzoyl peroxide encapsulated as well as a naphthoic acid derivative are well tolerated, in mice or humans, as exemplified by Examples 5 and 6.
  • Its second object is a composition for topical application comprising, in a physiologically acceptable medium, benzoyl peroxide encapsulated in a polymeric system consisting of porous particles and at least one derivative of naphthoic acid, said acid derivative naphthoic acid being present in an amount greater than or equal to 0.2% by weight relative to the total weight of said composition.
  • physiologically acceptable vehicle a vehicle compatible with the skin, mucous membranes and / or superficial body growths.
  • Such a composition may be used as a medicament, in particular for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment and / or prevention of dermatological disorders linked to a keratinization disorder relating to differentiation and to cell proliferation, particularly for treat comedonal, vulgar, papulocomedonous, nodulocystic acne, polymorphic acnes, rosacea, acnes, conglobata, senile acnes, secondary acnes such as solar acne, medicated or professional.
  • composition according to the invention therefore comprises at least one derivative of naphthoic acid, retinoid type.
  • Naphthoic acid is a compound of the following formula:
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl radical, a branched or unbranched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy radical having 1 to 10 carbon atoms or a substituted or unsubstituted cycloaliphatic radical.
  • linear or branched alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms is meant preferably the methyl, ethyl, propyl and butyl radicals.
  • alkoxy radical having from 1 to 10 carbon atoms is preferably meant methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy and decyloxy radicals.
  • cycloaliphatic radical preferably means mono or polycyclic radicals such as the 1-methylcyclohexyl radical or the 1-adamantyl radical.
  • naphthoic acid derivatives which can be used in the compositions according to the invention, 6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthoic acid (adapalene) is advantageously chosen.
  • the naphthoic acid derivative is 6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthoic or adapalene acid.
  • the abovementioned naphthoic acid derivatives are generally in a form dispersed in the composition according to the invention.
  • the insoluble naphthoic acid derivatives are thus distributed homogeneously in the composition according to the invention.
  • the naphthoic acid derivatives are used at concentrations generally less than or equal to 10% by weight relative to the total weight of the composition, and are therefore preferably between 0.2% and 10% by weight. weight relative to the total weight of the composition and, preferably, between 0.25% and 5%, more preferably between 0.3% and 3%, and most preferably 0.3% by weight relative to the total weight of the composition. the composition.
  • the naphthoic acid derivative used in the compositions according to the invention is adapalene.
  • concentration of the adapalene used in the composition according to the invention is preferably between 0.2% and 0.5%, more preferably between 0.25% and
  • the composition according to the invention also comprises benzoyl peroxide encapsulated in a polymeric system consisting of porous particles.
  • Benzoyl peroxide encapsulated in a polymeric system consisting of porous particles is in particular described in US Pat. No. 5,879,716.
  • the porous particles are generally solid and contain pores open to the outside and an impregnant, here the peroxide of benzoyl retained within said pores.
  • the impregnant is optionally present with a solvent.
  • Solid particles are generally spherical in shape. They are advantageously formed by suspension polymerization in the presence of a porogen, followed by removal of the porogen from the pores thus formed and impregnation with said impregnant.
  • the average particle diameter is generally from about 10 to about 40 ⁇ m, preferably with a total pore volume of from about 0.01 (preferably 0.1) ml / g to about 4.0 (preferably 2) ml. g / g, having a surface area of about 1 (preferably 20) m 2 / g to about 500 (preferably 200) m 2 / g and having an average pore diameter of about 0.001 (preferably 0.003) to about 3.0 (preferably 1, 0) ⁇ m.
  • the polymerization is therefore advantageously carried out in suspension in a liquid-liquid system, as described in particular in US Pat. No. 5,879,716.
  • the polymers thus formed consist of copolymers of styrene and divinylbenzene; or methyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate; or 4-vinylpyridine and ethylene glycol dimethacrylate. Copolymers of methyl methacrylate and ethylene glycol dimethacrylate are particularly preferred.
  • the content of benzoyl peroxide in the polymer system is generally in dry weight between 35 and 55%, preferably between 38 and 51%, relative to the total weight of the polymeric system impregnated with benzoyl peroxide.
  • the content of volatile compounds (such as water) possibly present in the impregnated polymer system is between 0 and 10%, more precisely between 5 and 10%, by weight relative to the total weight of said impregnated system.
  • the encapsulated benzoyl peroxide is used at concentrations generally less than or equal to 20% by weight relative to the total weight of the composition, and preferably to compositions ranging from 1.0% to 10% by weight. % by weight relative to the total weight of the composition and, preferably between 1, 5% and 6%, more preferably between 2.0% and 5%.
  • the ratio between the amount of naphthoic acid and the encapsulated benzoyl peroxide according to the invention is between 0.01 and 0.5, preferably between 0.01 and 0.2, and particularly preferably in a ratio of between 0.02 and 0.15. .
  • compositions of the present invention may be in any of the galenical forms normally used for topical application, especially in the form of aqueous, hydroalcoholic or oily dispersions, lotion-type dispersions, aqueous, anhydrous or lipophilic gels, liquid or semi-liquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency cream type, gel- cream or ointment or microemulsions, micro capsules, micro particles or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type, also in the form of foam.
  • compositions according to the invention are in the form of lotions, gel-creams, gels, creams or foams.
  • compositions according to the invention are formulated as a function of the desired dosage form and so that the advantageous properties of the composition according to the invention are respected.
  • composition according to the invention may furthermore in particular comprise one or more of the following ingredients: a) one or more gelling agents or suspending agents, b) one or more chelating agents, c) one or more wetting agents, d) one or more several preservatives, e) one or more emulsifiers.
  • gelling agents or suspending agents that can be used in the compositions according to the invention
  • carbomers sold in particular under the names Carbopol 974P NF and Carbopol 980 NF.
  • chelating agents that may be mentioned as non-limiting examples are ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA), diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA) and ethylene diamine di (O-hydroxyphenyl acetic acid) (EDDHA). ), hydroxy-2-ethylene diamine triacetic acid (HEDTA), ethyldiamine-di (O-hydroxy-p-methyl phenyl) acetic acid (EDDHMA) and ethylene diamine-di (5-carboxy-2) acid (hydroxyphenyl) acetic acid (EDDCHA).
  • EDTA ethylene diamine tetraacetic acid
  • DTPA diethylene triamine pentaacetic acid
  • EDDHA ethylene diamine di (O-hydroxyphenyl acetic acid)
  • HEDTA hydroxy-2-ethylene diamine triacetic acid
  • EDDHMA ethyldiamine-di (O-hydroxy-p-methyl phenyl) acetic acid
  • EDTA ethylene diamine tetraacetic acid
  • wetting agents whose function is to reduce the surface tension between the dispersed particles and the dispersing medium, and thus to allow greater spreading of the liquid
  • compounds such as propylene are preferably used. glycol, dipropylene glycol, propylene glycol dipelargonate, lauroglycol and ethoxydiglycol, alone or as a mixture.
  • wetting agent As a preferred wetting agent, mention may be made of propylene glycol.
  • wetting agents it is also possible to preferentially use, without this list being limiting, compounds of the family of
  • Poloxamers and more particularly Poloxamer 124 and / or Poloxamer
  • preserving agents mention may be made, by way of non-limiting examples, of benzoic acid and its derivatives with benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium benzoate, bronopol, chlorhexidine, chlorocresol and its derivatives, ethyl alcohol, phenethyl alcohol, phenoxyethanol, potassium sorbate, diazolidinyl urea, parabens such as propyl paraben or methyl paraben, alone or in mixtures.
  • composition according to the invention may comprise one or more emulsifiers.
  • Surfactants can be classified, according to their structure, under the generic terms “ionic” (anionic, cationic, amphoteric) or “nonionic”.
  • Nonionic surfactants are surfactants that do not dissociate into ions in water and are therefore insensitive to pH changes.
  • Nonionic surfactants are particularly well suited for the preparation of oil-in-water type emulsions, which is one of the compositions that are the subject of the present invention.
  • low HLB nonionic surfactants include sorbitan esters, such as sorbitan monostearate (sold as Span 60 by Unichema), glycerol esters (sold as Cutina GMSVPH by Cognis) such as glycerol monostearate (Cutina GMS from Cognis), low HLB sucrose esters such as sucrose distearate.
  • Nonionic surfactants can be used alone or in mixing two or more of them to form the emulsifying system composing the emulsion of the invention.
  • hydrophilic emulsifiers of the Tween 80 Glyceryl Mo ⁇ ostearate & POE Stearate type sold under the name Arlacel 165FL® by the company Uniquema
  • lipophilic emulsifiers of the Glucate SS and Glucamate SSE type PoSyoxyethySene (21) Stearyl Ether sold under the name Brij721® by the company Uniquema.
  • composition according to the invention may also comprise a fatty phase.
  • This fatty phase may comprise, for example, vegetable, mineral, animal or synthetic oils, silicone oils, and mixtures thereof.
  • mineral oil there may be mentioned, for example, paraffin oils of different viscosities such as Primol 352®, Marcol 82®, Marcol 152® sold by the company Esso.
  • sweet almond oil there may be mentioned sweet almond oil, palm oil, soybean oil, sesame oil, sunflower oil.
  • lanolin As animal oil, mention may be made of lanolin, squalene, fish oil, mink oil with the derivative squalane sold under the name Cosbiol® by Laserson.
  • an ester such as cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Cetiol SN® by the company Cognis France, diisopropyl adipate, and the product sold under the name Ceraphyl 230® by the company ISF, isopropyl palmitate as the product sold under the name Crodamol IPP® by the company Croda, caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812® sold by the company HuIs / Lambert River.
  • cetearyl isononanoate such as the product sold under the name Cetiol SN® by the company Cognis France, diisopropyl adipate, and the product sold under the name Ceraphyl 230® by the company ISF
  • isopropyl palmitate as the product sold under the name Crodamol IPP® by the company Croda
  • caprylic capric triglyceride such as Miglyol 812® sold by the company HuIs
  • silicone oil mention may be made of a dimethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 200 fluid®, a cyclomethicone such as the product sold under the name of Dow Corning 244 fluid® by the company Dow Corning or the product sold under the name name the Mirasil CM5® by SACI-CFPA.
  • solid fatty substances such as natural or synthetic waxes.
  • those skilled in the art will adapt the heating temperature of the preparation depending on the presence or absence of these solids.
  • paraffin oils and more particularly Marcol 152® as well as synthetic oils and more particularly Miglyol 812® are preferred.
  • compositions of the invention may furthermore comprise any additive usually used in the cosmetic or pharmaceutical field, such as neutralizers, sunscreens, antioxidants, fillers, electrolytes, dyes, conventional or inorganic or organic bases or acids. , perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA, soothing and protective agents for the skin such as allantoin, agents propenetrants, or a mixture of these.
  • additives may be present in the composition in a proportion of 0.001% to 20% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the composition is in the form of an aqueous gel.
  • the composition comprises:
  • the present invention also relates to the composition as described above as a medicament.
  • the invention also relates to the use of the novel composition as described above in cosmetics and dermatology.
  • the invention relates to the use of a composition as described above for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the treatment and / or prevention of dermatological disorders linked to a disorder of keratinization relating to the differentiation and cell proliferation especially to treat vulgar, comedonal, papulopustular, papulocomedonous, nodulocystic acne, conglobata acnes, keloid neck acne, relapsing acne acne, acne necrotic, neonatorum acne, occupational acne, rosacea, senile acnes, solar acnes and medicated acnes.
  • the invention relates to the use of a composition as described above for the preparation of a pharmaceutical composition for preventing or treating acne vulgaris.
  • compositions according to the invention are administered topically.
  • the invention also relates to the cosmetic use of a composition according to the invention for the treatment of acne-prone skin, to combat the oily appearance of the skin or the hair, in the protection against the harmful to the sun or in the treatment of physiologically dry skin, or to prevent and / or fight against photo-induced or chronological aging.
  • the active phase is introduced into the form beaker with stirring
  • the sodium docusate solubilized previously in propylene glycol at 40 ° C. is added.
  • This active phase is introduced into the form beaker with stirring.
  • Macroscopic appearance Product off-white to beige, smooth and shiny Microscopic appearance: Good dispersion of both active ingredients.
  • the sodium docusate solubilized previously in propylene glycol at 40 ° C. is added.
  • adapalene is distributed mainly in the epidermis (stratum corneum included), while benzoyl peroxide is found in all layers of the skin and in the reservoir.
  • the total amount of adapalene penetrated is 2 to 3 times higher in formula A than in formulas B and C.
  • the total amount of benzoyl peroxide penetrated is about 3 times higher in formula A than in formulas B and D.
  • the present study aims to compare the irritancy of a reference gel with 0.1% adapalene alone or comprising benzoyl peroxide (BPO) alone with that of several formulations of adapalene 0.1% combined with free or encapsulated benzoyl peroxide on the skin of the BALB / c mouse ear after repeated topical applications for 12 days.
  • Daily topical application (20 ⁇ l) of the products to be tested is performed on the inside of the ear of BALB / c mice divided into ten groups (female mice and approximately 8 weeks old) with one application per day. for 12 days.
  • Group 1 vehicle (controls)
  • Group 2 adapalene 0.1%
  • Group 3 BPO 2.5% free
  • Group 4 BPO 5% free
  • Group 5 adapalene 0.1% + BPO 2.5% free
  • Group 6 adapalene 0.1% + BPO 5% free
  • Group 7 BPO 2.5% encapsulated in micro-sponges
  • Group 8 BPO 5% encapsulated in micro-sponges
  • Group 9 adapalene 0.1% + BPO 2.5% encapsulated in micro sponges
  • Group 10 adapalene 0.1% + 5% BPO encapsulated in micro sponges
  • the evaluation is done by measuring the thickness of the ear using the Oditest and by clinical observation of the animals from the 1st to the 21st day.
  • Adapalene 0.1% + free BPO induces more irritation than adapalene alone;
  • the combination of adapalene 0.1% + encapsulated BPO induces a slightly lower irritation than that of adapalene alone.
  • the present study aims to evaluate the cutaneous tolerance of compositions comprising adapalene and BPO in encapsulated form in humans, in comparison with compositions comprising adapalene and BPO in free form.
  • the SSS analysis shows that: the adapalene + 2.5% encapsulated BPO combination induces significantly less irritation than the adapalene + 2.5% free BPO combination; - the adapalene + 5% encapsulated BPO combination does not differ significantly from the 2.5% free or encapsulated adapalene + BPO combinations.
  • the formulation comprising adapalene and 2.5% BPO encapsulated in microeponges improves BPO tolerance, as shown by SSS and less common side effects.

Abstract

L'invention concerne une composition pour application topique 5 comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de l'acide naphtoïque et du peroxyde de benzoyle sous forme encapsulée. L'invention s'applique en particulier en pharmacie humaine ou en cosmétique.

Description

COMPOSITIONS COMPRENANT AU MOINS UN DERIVE DE L'ACIDE
NAPHTOÏQUE ET DU PEROXYDE DE BENZOYLE, LEURS PROCEDES
DE PREPARATION, ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention concerne des compositions pour application topique, et leurs utilisations en tant que produits cosmétiques ou pharmaceutiques, lesdites compositions étant destinées, en particulier, au traitement de l'acné.
L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche en glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle est la plus fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants jouent un rôle déterminant dans la constitution de l'acné : 1. la prédisposition génétique;
2. la surproduction de sébum (séborrhée);
3. les androgènes;
4. les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogenèse); et
5. la colonisation bactérienne et les facteurs inflammatoires.
II existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des follicules pilosébacés. On peut citer notamment, l'acné conglobata, l'acné chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné nécrotique, l'acné neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée, l'acné sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus courante. Elle comprend quatre stades, mais le passage par tous les stades n'est pas obligatoire :
- Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes. - Le stade 2, ou acné papule-pustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices. - Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de cicatrices.
- Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices. Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et douloureuses.
Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle (notamment le produit Eclaran® commercialisé par la société Pierre Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnyl® commercialisé par la société Galderma) ou l'isotrétinoïne (produit Roaccutane® commercialisé par les Laboratoires Roche), ou par des dérivés d'acide naphtoïque. Les dérivés d'acide naphtoïque tels que notamment l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- méthoxyphényl]-2-naphtoïque), communément appelé adapalène (produit Differine® commercialisé par la société Galderma), sont largement décrits et reconnus comme des principes actifs aussi efficaces que la trétinoïne pour le traitement de l'acné. L'adapalène présente en outre l'avantage de provoquer moins d'effets secondaires, tels des phénomènes d'irritation, d'assèchement de la peau ou d'intolérance, que les autres actifs décrits précédemment, ce qui en fait un produit de choix.
Diverses associations thérapeutiques, comme diverses combinaisons de traitements thérapeutiques, ont été envisagées pour le traitement de désordres dermatologiques et en particulier de l'acné.
Toutefois, il peut s'avérer que certaines associations cumulent les effets indésirables de chacun des actifs thérapeutiques ou exacerbent un des effets secondaires néfastes d'un des actifs utilisés; il peut s'avérer, dans d'autres cas encore, que l'un des actifs ne présente plus son activité thérapeutique optimale en présence d'un autre actif; ce qui rend ces utilisations combinées ou en association inintéressantes, voire inappropriées.
On a également cherché à développer des compositions permettant de moduler la pénétration topique de certains actifs en incluant, dans des compositions, des composés de type polymères de polyuréthane ou leurs dérivés (brevet EP 0299 758). Le produit Avita®, commercialisé par la société BERTEK Pharmaceuticals Inc., en est un exemple. Il contient notamment 0,025% en poids par rapport au poids total de la composition de trétinoïne solubilisée dans des compositions de type gel ou crème et contenant des polymères de polyuréthane (polyolprépolymères de type 2 commercialisés par la société Bertek Pharmaceuticals Inc.) en vue de limiter la desquamation, l'irritation et le dessèchement de la peau.
Ainsi, l'adapalène (classe des rétinoïdes) est couramment utilisé dans le traitement de l'acné modérée, de même que le peroxyde de benzoyle. Leur efficacité respective est unanimement reconnue. Pour permettre le traitement de l'acné modéré à sévère, l'application combinée de l'adapalène et du peroxyde de benzoyle pourrait s'avérer être un traitement de choix. Cependant, il est nécessaire d'anticiper un effet irritant sur la peau de cette composition du fait de la présence conjointe des deux molécules connues comme irritantes.
Ainsi, un des buts de la présente invention est de proposer une composition pour application topique particulièrement efficace, comprenant du peroxyde benzoyle et un dérivé d'acide naphtoïque, sans présenter d'effet manifestement irritant empêchant son utilisation à plus ou moins long terme par le sujet. II se trouve que la demanderesse a mis en évidence de manière surprenante que le peroxyde de benzoyle, utilisé sous une forme encapsulée dans un système polymérique constitué de particules poreuses, en association avec au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, tel que l'adapalène, permet d'augmenter la pénétration de ces deux actifs, et permet de diminuer l'irritation cutanée par rapport à une même association contenant ledit dérivé de l'acide naphtoïque et le peroxyde de benzoyle sous forme libre.
En effet, la demanderesse a mis en évidence un effet indirect de l'encapsulation du peroxyde de benzoyle sur l'activité du dérivé d'acide naphtoïque : notamment la pénétration cutanée dudit dérivé et l'irritation induite par ce dernier sont réduites par le peroxyde de benzoyle encapsulé.
Or, rien dans l'art antérieur ne pouvait laisser penser que le peroxyde de benzoyle, utilisé sous une forme encapsulée, pouvait augmenter la pénétration cutanée non seulement du peroxyde de benzoyle encapsulé mais aussi de l'autre actif présent dans ladite association. Rien dans l'art antérieur ne suggérait non plus une meilleure tolérance de la composition selon l'invention comparée à une composition équivalente où le peroxyde de benzoyle est sous forme libre, et donc non encapsulé. En effet, la publication de R. C. Wester et al. (« Controlled release of benzoyl peroxide from a porous microsphere polymeric System can reduce topical irritancy », R.C. Wester et al., JAAD, vol. 24, 5, May 1991 , pp720-726) suggère que la diminution de l'irritation du peroxyde de benzoyle encapsulé est essentiellement due à la libération contrôlée de l'actif et donc à une diminution de la vitesse de pénétration cutanée de l'actif.
Compte tenu de ce qui précède, un des buts de la présente invention est de proposer l'utilisation de peroxyde de benzoyle sous forme encapsulée dans un système polymérique constitué de particules poreuses comme agent pour augmenter la pénétration cutanée dudit peroxyde de benzoyle et/ou d'au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, et/ou pour diminuer l'irritation cutanée dudit peroxyde de benzoyle et/ou d'au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, notamment pour préparer un médicament destiné à diminuer l'irritation cutanée induite par au moins un dérivé d'acide naphtoïque.
Un autre but de l'invention est de proposer des compositions comprenant du peroxyde de benzoyle et au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, en des quantités élevées. Les compositions selon l'invention se doivent de conduire à une bonne pénétration des actifs tout en préservant la tolérance. Or c'est, de façon surprenante, en utilisant le peroxyde de benzoyle sous une forme encapsulée dans un système polymérique constitué de particules poreuses, aux côtés de l'acide naphtoïque que la demanderesse a obtenu les compositions selon l'invention présentant les avantages recherchés lorsqu'elles sont appliquées topiquement sur la peau. Les compositions selon l'invention se révèlent notamment particulièrement efficaces, tout en présentant une très bonne tolérance.
Ainsi, l'invention a pour premier objet l'utilisation d'un système polymérique constitué de particules poreuses comme agent pour augmenter la pénétration cutanée de peroxyde de benzoyle et/ou d'au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, et/ou pour diminuer l'irritation cutanée dudit peroxyde de benzoyle et/ou d'au moins un dérivé de l'acide naphtoïque. Selon l'invention, le peroxyde de benzoyle est sous forme encapsulée dans le système polymérique constitué de particules poreuses.
En effet, selon l'invention, le peroxyde de benzoyle sous forme encapsulée dans un système polymérique constitué de particules poreuses permet d'augmenter la pénétration cutanée du peroxyde de benzoyle, mais également du dérivé d'acide naphtoïque, comme le montre l'exemple 4.
Par ailleurs, les compositions comprenant du peroxyde de benzoyle encapsulé ainsi qu'un dérivé d'acide naphtoïque sont bien tolérées, chez la souris ou chez l'homme, comme le montent les exemples 5 et 6.
Elle a pour deuxième objet une composition pour application topique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du peroxyde de benzoyle sous forme encapsulée dans un système polymérique constitué de particules poreuses et au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, ledit dérivé d'acide naphtoïque étant présent en une quantité supérieure ou égale à 0,2% en poids par rapport au poids total de ladite composition.
Par véhicule physiologiquement acceptable, on entend un véhicule compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Une telle composition peut être utilisée comme médicament, en particulier pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire, notamment pour traiter les acnés comédoniennes, vulgaires, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés polymorphes, les acnés rosacées, les acnés, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre.
La composition selon l'invention comprend donc au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, de type rétinoïde.
L'acide naphtoïque est un composé de formule suivante :
Par dérivé de l'acide naphtoïque, on entend les composés de formule (I):
où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle. Par radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy et décyloxy.
Par radical cycloaliphatique, on entend de préférence les radicaux mono ou polycyclique tel que le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1-adamantyle. Parmi les dérivés de l'acide naphtoïque susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira avantageusement l'acide 6- [3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoïque (adapalène), l'acide 6-[3- (1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)- 4-decyloxyphenyl]-2-naphtoïque et l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque. De préférence, le dérivé d'acide naphtoïque est l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoïque ou adapalène.
Les dérivés de l'acide naphtoïque précités se présentent généralement sous une forme dispersée dans la composition selon l'invention. Les dérivés de l'acide naphtoïque insolubles sont ainsi répartis de façon homogène dans la composition selon l'invention.
Selon l'invention, les dérivés de l'acide naphtoïque sont utilisés à des concentrations généralement inférieures ou égales à 10 % en poids par rapport au poids total de la composition, et sont donc de préférence comprises entre 0,2% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition et, préférentiellement entre 0,25% et 5%, plus préférentiellement, entre 0,3% et 3%, et tout préférentiellement est de 0,3% en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
De façon avantageuse, le dérivé de l'acide naphtoïque utilisé dans les compositions selon l'invention est l'adapalène. La concentration de l'adapalène utilisée dans la composition selon l'invention est de préférence comprise entre 0,2% et 0,5%, plus préférentiellement entre 0,25% et
0,35%, en particulier à une concentration de 0,3%. La composition selon l'invention comprend également du peroxyde de benzoyle sous forme encapsulée dans un système polymérique constitué de particules poreuses. Le peroxyde de benzoyle sous forme encapsulée dans un système polymérique constitué de particules poreuses est en particulier décrit dans le brevet US 5 879 716. Les particules poreuses sont généralement solides et contiennent des pores ouverts vers l'extérieur et un imprégnant, ici le peroxyde de benzoyle, retenu à l'intérieur desdits pores. L'imprégnant est facultativement présent avec un solvant.
Les particules solides sont généralement de forme sphérique. Elles sont avantageusement formées par polymérisation en suspension en présence d'un porogène, suivi d'un retrait du porogène des pores ainsi formés et imprégnation par ledit imprégnant. Le diamètre moyen des particules est généralement d'environ 10 à environ 40 μm, avec avantageusement un volume total des pores d'environ 0,01 (de préférence 0,1 ) ml/g à environ 4,0 (de préférence 2) ml/g, ayant une aire superficielle d'environ 1 (de préférence 20) m2/g à environ 500 (de préférence 200) m2/g et ayant un diamètre moyen des pores d'environ 0,001 (de préférence 0,003) à environ 3,0 (de préférence 1 ,0) μm. La polymérisation est donc avantageusement réalisée en suspension dans un système liquide-liquide, telle que décrite en particulier dans le brevet US 5 879 716. Les polymères ainsi formés sont constitués de copolymères de styrène et de divinylbenzène ; ou de méthacrylate de méthyle et de diméthacrylate d'éthylène glycol ; ou de 4-vinylpyridine et de diméthacrylate d'éthylène glycol. Les copolymères de méthacrylate de méthyle et de diméthacrylate d'éthylène glycol sont particulièrement préférés. On peut ainsi citer le produit vendu par le groupe Cardinal Health sous le nom de Microsponge® P009A Benzoyl Peroxide.
La teneur en peroxyde de benzoyle dans le système polymérique est généralement comprise en poids sec entre 35 et 55%, de préférence entre 38 et 51 %, par rapport au poids total du système polymérique imprégné de peroxyde de benzoyle. La teneur en composés volatils (tels que l'eau) éventuellement présents dans le système polymérique imprégné est comprise entre 0 et 10%, plus précisément entre 5 et 10%, en poids par rapport au poids total dudit système imprégné.
Dans les compositions selon l'invention, le peroxyde de benzoyle encapsulé est utilisé à des concentrations généralement inférieures ou égales à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence à des compositions comprises entre 1 ,0% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition et, préférentiellement entre 1 ,5% et 6%, plus préférentiellement, entre 2,0% et 5%.
Les quantités spécifiées ci-dessus permettent ainsi au peroxyde de benzoyle sous forme encapsulée d'augmenter la pénétration cutanée de ladite association, en particulier dudit dérivé de l'acide naphtoïque et/ou du peroxyde de benzoyle, et/ou de diminuer l'irritation de ladite association, en particulier dudit dérivé de l'acide naphtoïque.
De façon particulièrement préférée, le rapport entre la quantité d'acide naphtoïque et le peroxyde de benzoyle encapsulé selon l'invention est compris entre 0.01 et 0.5, préférentiellement entre 0.01 et 0.2, et de façon particulièrement préférée dans un rapport compris entre 0.02 et 0.15.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel- crème ou pommade ou encore de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique, également sous forme de mousse.
De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous forme de lotions, de gel-crèmes, de gels, de crèmes ou de mousses.
L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les compositions selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à ce que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées.
La composition selon l'invention peut en outre notamment comprendre un ou plusieurs des ingrédients suivants : a) un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspension, b) un ou plusieurs agents chélatants, c) un ou plusieurs agents mouillants, d) un ou plusieurs agents conservateurs, e) un ou plusieurs émulsionnants.
A titre d'exemple non limitatif de gélifiants ou agents de suspension pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer les carbomers vendus sous le nom générique de Carbopol®, les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom d'Ultrez 10® ou de Carbopol ETD® par la société BF Goodrich, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Keltrol T® vendu par la société Kelco, la gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses dérivés tel que l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250® par la société Aqualon, et le copolymère d'acrylamide de sodium et d'acrylamino-2-méthylpropane sulphonate en dispersion à 40% dans l'isohéxadécane et le polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600® par la société Seppic, ou encore dans l'isoparafine et le polysorbate 80 et veendu sous le nom de Sepigel 305 par Seppic.
A titre de gélifiant préféré, on peut citer les carbomers vendus notamment sous les noms Carbopol 974P NF et Carbopol 980 NF.
Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide éthylène diamine tetraacétique (EDTA), l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (O- hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2- hydroxyphényl) acétique (EDDCHA).
A titre d'agent chélatant préféré, on peut citer l'acide éthylène diamine tetraacétique (EDTA) vendu notamment sous le nom Titriplex III®.
Parmi les agents mouillants qui ont pour rôle de diminuer la tension superficielle entre les particules dispersées et le milieu dispersant, et de permettre ainsi un plus grand étalement du liquide, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol, seuls ou en mélange.
A titre d'agent mouillant préféré, on peut citer le propylène glycol. Parmi les agents mouillants, on peut également utiliser préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés de la famille des
Poloxamers et plus particulièrement le Poloxamer 124 et/ou le Poloxamer
182.
Parmi les agents conservateurs, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide benzoïque et ses dérivés avec l'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium, la diazolidinylurée, les parabènes tels que le propyl parabène ou le méthyl parabène, pris seuls ou en mélanges.
A titre d'agent conservateur préféré, on peut citer les parabènes et le phénoxyéthanol ou le chlorure de benzalkonium seul ou en mélange.
La composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs émulsionnants.
Les tensioactifs peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes génériques "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques". Les tensioactifs non ioniques sont des tensioactifs qui ne se dissocient pas en ions dans l'eau et sont donc insensibles aux variations de pH.
Les tensioactifs non ioniques sont particulièrement bien adaptés pour la préparation d'émulsions de type huile-dans-eau, qui est une des compositions objet de la présente invention. On peut citer, à titre d'exemples de tensioactifs non ioniques, ceux présentant une HLB élevée, tels les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de « Tween 80 » (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de « Tween 60 » (HLB=I 4.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21 ) stéaryl ether (HLB= 15.5), ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de « Eumulgin B2 » par Cognis (HLB de 15,5). On citera également, comme exemples de tensioactifs non ioniques de basse HLB (lipophiles), les esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan (vendu sous le nom de Span 60 par Unichema), les esters de glycérol (vendu sous le nom de Cutina GMSVPH par Cognis) tels que le monostéarate de glycérol (Cutina GMS de chez Cognis), les esters de saccharose de bas HLB comme le distéarate de saccharose. Les tensioactifs non ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux pour former le système émulsionnant composant l'émulsion de l'invention.
A titre d'émulsifiants préférés on peut également citer des émulsifiants hydrophiles de type Tween 80, Glyceryl Moπostearate & POE Stéarate vendu sous le nom Arlacel 165FL® par la société Uniquema; des émulsifiants lipophiles de type Glucate SS et Glucamate SSE, PoSyoxyethySene (21 ) Stearyl Ether vendu sous le nom Brij721® par la société Uniquema.
La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse. Cette phase grasse peut comprendre par exemple, les huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352®, le Marcol 82®, Marcol 152® vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol® par la société Laserson.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SN® par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230® par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP® par la société Croda, le caprylique caprique triglycéride tel que Miglyol 812® vendu par la société HuIs / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid®, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid® par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5® par la société SACI-CFPA.
On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles ou synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.
Pour la composition selon l'invention, les huiles de paraffine et plus particulièrement le Marcol 152® ainsi que les huiles synthétiques et plus particulièrement le Miglyol 812® sont préférées.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique tel que des neutralisants, des filtres solaires, des antioxydants, des charges, des électrolytes, des colorants, des bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 % à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition se présente sous forme d'un gel aqueux.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition comprend :
-0.1 à 90% d'eau ; -0.01 à 10% d'un agent gélifiant ou d'une combinaison d'agents gélifiants ;
-0.01 à 20% d'agent propénétrant ;
-0.01 à 1 % d'agent chélatant ;
-0.01 à 10% d'agent mouillant ; -0.2 à 1 % d'au moins un dérivé d'acide naphtoïque ;
-0.001 % à 30% de peroxyde de benzoyle encapsulé dans des microsphères.
La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament.
L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie.
En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à prévenir ou à traiter les acnés vulgaires.
Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées par voie topique.
En outre, l'invention porte également sur l'utilisation cosmétique d'une composition selon l'invention pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, ou pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants :
Exemple 1 : Formulation de type gel
On prépare la formule suivante.
Constituants Teneur (% m/m)
Adapalène 0,10
Poloxamer 124 0,20 Propylene glycol 4,00
Peroxyde de benzoyle encapsulé* 6,15 (teneur en peroxyde 2,5 %) Glycérine 4,00
Carbomer 0,85
Silice 0,02
Docusate de sodium 0,05 EDTA Na2 0,10
Hydroxyde de sodium qsp pH 5,5±0,5
Eau purifiée qsp 100
*: Microsponge® P009A Benzoyl Peroxide de la société APS
Mode opératoire :
Dans le bêcher formulaire on introduit l'eau, l'EDTA, le docusate de sodium, la silice, le carbomer et la glycérine et on met sous agitation rayneri muni d'une pâle défloculeuse, jusqu'à solubilisation (vitesse 500-700 tr/min). On ajoute ensuite les microéponges de BPO.
Dans un bêcher annexe, on introduit le propylène glycol, le poloxamer et l'adapalène et on met sous agitation ultra-turrax (20000tr/min)
On introduit la phase active dans le bêcher formulaire sous agitation
Puis, on neutralise la formule.
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Produit blanc, lisse et brillant
Aspect microscopique : Bonne dispersion des deux actifs.
Exemple 2 : Formulation de type gel
On prépare la formule suivante.
Constituants Teneur (% m/m)
Adapalène 0,10
Poloxamer 124 0,20
Propylène glycol 4,00
Peroxyde de benzoyle encapsulé* 6,15 (soit une teneur en peroxyde égale à 2.5%)
Gomme xanthane 0,50
Hydroxyéthyl cellulose 1 ,50
Silice 0,021
Aluminium magnésium silicate 2,00
Microéponges glycérinées 4,00
Glycérine 2,00
Docusate de sodium 0,05
EDTA Na2 0,10
Eau purifiée qsp 100
*: Microsponge® P009A Benzoyl Peroxide de la société APS
Mode opératoire : Dans le bêcher formulaire, on introduit l'eau, la glycérine et l'EDTA, on met sous agitation rayneri muni d'une pale défloculeuse en chauffant à 600C, jusqu'à solubilisation (vitesse 500-700 tr/min).
On ajoute ensuite l'aluminium magnésium silicate puis la gomme xanthane et l'hydroxyéthyl cellulose puis les microéponges de peroxyde de benzoyle et on laisse sous agitation jusqu'à parfaite dispersion.
On ajoute le docusate de sodium solubilisé au préalable dans le propylène glycol à 400C.
Dans un bêcher annexe, on introduit le propylène glycol, le poloxamer et l'adapalène et on met sous agitation ultra-turrax (20000tr/min)
On introduit cette phase active dans le bêcher formulaire sous agitation.
Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Produit blanc cassé à beige, lisse et brillant Aspect microscopique : Bonne dispersion des deux actifs.
Exemple 3 : Formulation de type gel
On prépare la formule suivante. Constituants Teneur (% m/m)
Adapalène 0,30
Poloxamer 124 0,20
Propylene glycol 4,00
Peroxyde de benzoyle encapsulé* 6.15
(soit une teneur en peroxyde égale à 2,5%)
Gomme xanthane 0,50
Hydroxyéthyl cellulose 1 ,50
Silice 0,021
Aluminium magnésium silicate 2,00
Microéponges glycérinées 4,00
Glycérine 2,00
Docusate de sodium 0,05
EDTA Na2 0,10
Eau purifiée qsp 100
*: Microsponge® P009A Benzoyl Peroxide de la société APS
Mode opératoire :
Dans le bêcher formulaire, on introduit l'eau, la glycérine et l'EDTA, on met sous agitation rayneri muni d'une pale défloculeuse en chauffant à 600C, jusqu'à solubilisation (vitesse 500-700 tr/min).
On ajoute ensuite l'aluminium magnésium silicate puis la gomme xanthane et l'hydroxyéthyl cellulose puis les microéponges de peroxyde de benzoyle et on laisse sous agitation jusqu'à parfaite dispersion.
On ajoute le docusate de sodium solubilisé au préalable dans le propylene glycol à 400C.
Dans un bêcher annexe, on introduit le propylene glycol, le poloxamer et l'adapalène et on met sous agitation ultra-turrax (20000tr/min) On introduit cette phase active dans le bêcher formulaire sous agitation. Spécifications à TO
Aspect macroscopique : Produit blanc cassé à beige, lisse et brillant
Aspect microscopique : Bonne dispersion des deux actifs.
Exemple 4 : Etude de libération-pénétration in vitro
La présente étude a pour but de comparer in vitro la libération- pénétration à travers la peau humaine sans occlusion des actifs formulés à 0,1 % d'adapalène (m/m) et à 2,5 % (m/m) de peroxyde de benzoyle sous forme encapsulée, dans un gel similaire à celui décrit dans l'exemple 1 (formule A). Des études comparatives sont réalisées avec des formules similaires, mais dans lesquelles: le peroxyde de benzoyle encapsulé est remplacé par du peroxyde de benzoyle sous forme libre (formule B), le peroxyde de benzoyle encapsulé et l'adapalène sont remplacés par l'adapalène seul à 0,1 % (m/m) (formule C), le peroxyde de benzoyle encapsulé et l'adapalène sont remplacés par le peroxyde de benzoyle seul et sous forme libre à 2,5 % (m/m) (formule D).
Les études d'absorption ont été conduites en utilisant une peau humaine excisée montée en conditions statiques pendant une période de
16 heures. Trois échantillons de peau issus de femmes (âgées de 68 ans) ont été utilisés. Une quantité de 10 mg de chaque formule a été appliquée sur une surface de 1 cm2 de peau. Les concentrations d'adapalène et de peroxyde de benzoyle dans les fractions fluides recueillies au cours du temps et restant dans la peau à la fin de l'étude ont été évaluées par la méthode HPLC avec détection de la fluorescence (fondé sur une méthode validée. Limite de quantification : 1 ng.mL~1).
Les résultats expérimentaux sont repris dans le tableau ci-dessous
II convient de noter que quelle que soit la formule testée, l'adapalène est distribué principalement dans l'épiderme (stratum corneum inclus), alors que le peroxyde de benzoyle se retrouve dans toutes les couches de la peau et dans le réservoir. La quantité totale pénétrée d'adapalène est de 2 à 3 fois plus élevée dans la formule A que dans les formules B et C. La quantité totale pénétrée de peroxyde de benzoyle est environ 3 fois plus élevée dans la formule A que dans les formules B et D. Ces résultats mettent ainsi en évidence qu'une association d'adapalène et de peroxyde benzoyle sous forme encapsulée permet d'augmenter la pénétration percutanée des deux actifs pharmaceutiques.
Exemple 5 : Etude de la tolérance chez la souris BALB/c
La présente étude a pour but de comparer le pouvoir irritant d'un gel de référence à 0,1 % d'adapalène seul ou comprenant du peroxyde de benzoyle (BPO) seul avec celui de plusieurs formulations d'adapalène 0,1 % combiné à du peroxyde de benzoyle libre ou encapsulé, sur la peau de l'oreille de la souris BALB/c après applications topiques répétées pendant 12 jours. L'application topique quotidienne (20 μl) des produits à tester est réalisée sur la face interne de l'oreille de souris BALB/c réparties en dix groupes (souris femelles et âgées de 8 semaines environ) à raison d'une application par jour pendant 12 jours. Les produits à tester sont : Groupe 1 : véhicule (témoins) Groupe 2 : adapalène 0.1 % Groupe 3 : BPO 2.5% libre Groupe 4 : BPO 5% libre Groupe 5 : adapalène 0.1 %+BPO 2.5% libre Groupe 6 : adapalène 0.1 %+BPO 5% libre Groupe 7 : BPO 2.5% encapsulé dans des microéponges Groupe 8 : BPO 5% encapsulé dans des microéponges Groupe 9 : adapalène 0.1 %+BPO 2.5% encapsulé dans des microéponges Groupe 10 : adapalène 0.1 %+BPO 5% encapsulé dans des microéponges
L'évaluation se fait par des mesures de l'épaisseur de l'oreille à l'aide de l'Oditest et par observation clinique des animaux du 1er au 21ème jour.
Les résultats sont représentés dans la Figure 1.
L'application topique du véhicule n'induit pas d'irritation sur l'oreille de souris. Ces résultats montrent que l'application de BPO 5% libre (groupe 4) induit une augmentation de 31 % de l'AUC, donc de l'épaisseur de l'oreille et de l'irritation, par rapport au véhicule seul (groupe 1 ), alors que l'application de BPO 2.5% ou 5% sous forme encapsulée (groupes 7 et 8) n'induit pas d'irritation. Adapalène seul (groupe 2) provoque une irritation significative, et l'AUC est augmentée de 59% par rapport au véhicule seul.
Lorsque cet actif est combiné avec BPO à 2.5% ou 5% libre (groupes
5 et 6), l'augmentation de l'AUC est de 14% par rapport à adapalène seul
(groupe 2), et donc l'irritation est significative. En revanche, lorsque adapalène est combiné avec BPO à 2.5% ou
5% sous forme encapsulée (groupes 9 et 10), l'AUC est diminuée de façon non significative de 6% par rapport à adapalène seul (groupe 2).
Conclusions : - adapalène seul formulé dans le véhicule induit une irritation après 2 semaines de traitement topique ; BPO sous forme libre à 5% induit une irritation après 9 applications ;
L'association adapalène 0.1 %+BPO libre induit une irritation plus importante que celle d'adapalène seul ; L'association d'adapalène 0.1%+BPO encapsulé induit une irritation légèrement plus faible que celle d'adapalène seul.
Exemple 6 : Etude de la tolérance chez l'homme
La présente étude a pour but d'évaluer la tolérance cutanée de compositions comprenant adapalène et BPO sous forme encapsulée chez l'homme, en comparaison avec des compositions comprenant adapalène et BPO sous forme libre.
Cette étude a été réalisée en double aveugle et en comparaison intra- individuelle (gauche/droite du visage) chez 30 sujets sains pendant 21 jours. Les sujets ont été randomisés en 3 groupes de 10 sujets selon le tableau suivant ; les applications (gauche/droite) ont été randomisées pour chaque groupe :
Les réactions cutanées ont été évaluées sur chaque côté du visage avant chaque application. Les érythèmes, la desquamation et la sécheresse cutanés ont été évalués par l'investigateur. Les sensations de brûlure et de prurit ont été évaluées par le sujet en utilisant une échelle de 4 valeurs (0= aucun ; 3=sévère). En cas d'irritation sévère sur l'un des côtés du visage (estimé par l'investigateur au vu des signes cliniques et/ou des symptômes décrits par le sujet), l'application a été interrompue sur les deux côtés du visage.
Le premier critère est le score de sécurité (SSS=Safety Sum Score) des signes/symptômes suivants : érythème, desquamation, sécheresse, brûlure et prurit.
Ce score est soumis à une analyse de variance. Les résultats suivants ont été obtenus :
En terme de tolérance cutanée, l'analyse du SSS montre que : la combinaison adapalène+BPO 2.5% encapsulé induit de façon significative moins d'irritation que la combinaison adapalène+BPO 2.5% libre ; - la combinaison adapalène+BPO 5% encapsulé ne diffère pas significativement des combinaisons adapalène+BPO 2.5% libre ou encapsulé.
Aucun effet secondaire sérieux n'a été rapporté pendant l'étude. Les combinaisons adapalène+BPO 2.5% libre ou 5% encapsulé ont été associées à plus d'effets secondaires cutanés que la combinaison adapalène+BPO 2.5% encapsulé.
Ainsi, la formulation comprenant adapalène et BPO 2.5% encapsulé dans des microéponges améliore la tolérance de BPO, comme cela est montré par le SSS et les effets secondaires moins fréquents.

Claims

Revendications
1. Utilisation de peroxyde de benzoyle encapsulé dans un système polymérique constitué de particules poreuses comme agent pour augmenter la pénétration cutanée d'au moins un dérivé de l'acide naphtoïque.
2. Utilisation de peroxyde de benzoyle encapsulé dans un système polymérique constitué de particules poreuses pour préparer un médicament destiné à diminuer l'irritation cutanée induite par au moins un dérivé de l'acide naphtoïque.
3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé de l'acide naphtoïque est un composé de formule (I) :
où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle ramifié ou non ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique.
4. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le dérivé d'acide naphtoïque est choisi parmi l'acide
6-[3-(1 -adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1 - adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- decyloxyphenyl]-2-naphtoïque et l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le dérivé d'acide naphtoïque est l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- méthoxyphényl]-2-naphtoïque.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les particules poreuses dudit système polymérique sont choisies parmi les copolymères de styrène et de divinylbenzène ; les copolymères de méthacrylate de méthyle et de diméthacrylate d'éthylène glycol ; et les copolymères de 4-vinylpyridine et de diméthacrylate d'éthylène glycol.
7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en peroxyde de benzoyle dans le système polymérique est comprise en poids sec entre 35 et 55%, de préférence entre 38 et 51 %, par rapport au poids total du système polymérique imprégné de peroxyde de benzoyle.
8. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le rapport entre la quantité d'acide naphtoïque et le peroxyde de benzoyle encapsulé est compris entre 0.01 et 0.5, préférentiellement entre 0.01 et 0.2.
9. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du peroxyde de benzoyle sous forme encapsulée dans un système polymérique constitué de particules poreuses, et au moins un dérivé de l'acide naphtoïque, ledit dérivé d'acide naphtoïque étant présent en une quantité supérieure ou égale à 0,2% en poids par rapport au poids totale de ladite composition.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la concentration du dérivé de l'acide naphtoïque est comprise entre 0,2% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
11. Composition selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que le dérivé d'acide naphtoïque est l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4- méthoxyphényl]-2-naphtoïque.
12. Composition selon la revendication 11 , caractérisée en ce que la concentration en acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque est d'environ 0,3% en poids par rapport au poids total de la composition.
13. Composition selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisée en ce que la quantité en peroxyde de benzoyle est comprise entre 1 ,0% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition et, préférentiellement entre 1 ,5% et 6%, plus préférentiellement entre 2,0% et 5%.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 9 à 13 à titre de médicament.
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