KR102127022B1

KR102127022B1 - 레티노이드를 함유하는 수중유 에멀전 유형 국소용 조성물

Info

Publication number: KR102127022B1
Application number: KR1020147036533A
Authority: KR
Inventors: 아네스 뒤프라; 끌레르 말라르; 가엘 벨르메르; 이사벨 롤
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
Priority date: 2012-06-01
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2020-06-25
Also published as: AU2013269583A1; CA2874474A1; ES2691299T5; AU2013269583B2; WO2013178760A1; KR20150028252A; BR112014029885B1; EP2854802A1; CN104507469B; FR2991177B1; EP2854802B2; CN104507469A; JP6271527B2; ES2691299T3; AU2013269583A8; FR2991177A1; NZ702472A; BR112014029885A2; EP2854802B1; RU2637408C2

Abstract

본 발명은 생물학적으로 허용되는 매질 중에 하나 이상의 특별한 레티노이드를 함유하는, 바람직하게는 에멀전화제가 없는, 수중유 에멀전 형태의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 조성물의 제조 방법 및 그의 화장품 및 피부과적 용도에 관한 것이다.

Description

레티노이드를 함유하는 수중유 에멀전 유형 국소용 조성물 {OIL/WATER-EMULSION-TYPE TOPICAL COMPOSITIONS CONTAINING A RETINOID}

본 발명은 생리학적으로 허용되는 환경 중에 화학식 (I) 의 신규한 레티노이드를 하나 이상 함유하는 에멀전 형태의 조성물에 관한 것이다:

[식 중:

- R₁ 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬 라디칼 또는 -CF₃　라디칼이고;

- R₂ 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬 또는 알콕시 라디칼 또는 염소 원자이고;

- R₃ 는 수소 원자 또는 메톡시기로 치환가능한 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼이고;

- R₄ 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬 라디칼이고;

- R₅ 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬 라디칼이거나;

- 또는 R₄ 및 R₅ 는 함께 -N-C(=Y)- 결합과, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘 또는 피페리디논 유형의 고리를 형성하고;

- Y 는 2 개의 수소 원자 또는 헤테로원자, 예컨대 산소 또는 황을 나타내고;

- Ar 은 1,4-페닐, 2,5-피리딜, 5,2-피리딜 또는 2,5-티오페닐 고리를 나타내고;

- X 는 알킬 또는 알킬아민 사슬로 치환가능한 산소 원자 또는 단일 C-C 결합을 나타내고;

- A 는 수소 원자 또는 하기 화학식을 나타내고:

식 중,

Q 는 산소 원자 또는 결합 -NH- 이고;

R₆ 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 라디칼, -C(O)CH₂ 또는 -C(O)CH₂CH₃　라디칼을 나타내고;

R₇ 및 R₇' 은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실기를 나타내고, 여기에 R₇ 및 R₇' 가 동시에 히드록실기는 아니라는 조건이 있고;

n 은 0, 1, 2, 3, 4 내지 5　임].

특허 EP1831149 에 기재되어 있는 화합물들은 레티노산의 핵 수용체 (RAR), 더 구체적으로는 상기 수용체의 감마 서브타입 (RARγ)을 조절하는 강력한 레티노이드이다.

수용체 RAR 은 레티노이드의 X 수용체 (RXR 로 지칭됨) 와의 헤테로이량체 형태인, RAR Element (RARE) 응답 엘리먼트로 지칭되는 DNA 서열의 엘리먼트와 결합하여 전사를 활성화시킨다.

그러한 서브타입의 인간 RAR 가 밝혀진 바 있고, 다음과 같이 기술되었다: RARα, RARβ 및 RARγ.

감마 RAR 수용체는 표피내 위치하기 때문에, 피부의 그 부분에 방출될 화학식 (I) 로 기술되는 화합물이 임상적 효능을 제공함에 있어 중요하다.

레티노이드의 국소적 적용은 피부의 가려움증, 건조증 및 홍반응 유발할 수 있다. 수많은 문헌들이 그러한 부작용을 기술한 바 있으며, 예컨대 하기 문헌이 있다 [Stueker & al. Skin Res Technol. 2002 May;8(2):133-40 또는 Thielitz & al. Am J Clin Dermatol. 2008;9(6):369-81].

레티노이드를 함유하는 약제학적 용도의 국소용 제제를 수득하기 위해서는, 수많은 기법, 특히 예컨대 레티노이드를 함유할 수 있는 에멀전을 기술한 특허 EP-826366, 또는 레티노이드 및 하나 이상의 에멀전화제를 함유하는 에멀전을 기술한 특허 EP-989846 에 언급된 바와 같은 에멀전이 이용된다.

에멀전화제는 종종 피부에 자극적인 양쪽성 분자의 화학물 계열에 속하는 분자이다. 에멀전화제가 없는 조성물은 사실 그것을 함유하는 것보다는 피부에 덜 자극적이다.

따라서, 레티노이드를 함유하는 조성물에 에멀전화제를 사용하지 않게 된다는 사실은 그러한 계열의 분자의 존재로 인한 피부 자극을 제한할 수 있게 한다.

선행기술은 에멀전화제의 존재 또는 부재 하의 O/W 에멀전을 기재한 바 있었다. 특히 특허 US 5,851,538 를 언급할 수 있는데, 이는 외부로 개방된 포어의 사실상 연속적인 넷트워크를 포함하고 있으며 레티노이드를 함유하는, 다공성 미소구체의 에멀전화제의 존재 또는 부재 하의 제형물을 기술한다. 하지만, 화학식 (I) 로 기술되어 있는 화합물들은 약제학적 용도를 위한 제제를 위한 흥미로운 화학적 및 물리적 안정성 특성을 나타냄에도, 그들이 그들의 다수 용매에서 화학적으로 분해한다.

따라서, 화학식 (I) 로 기술되는 화합물을 함유하는 안정하고, 널리 용인되는 약제학적 조성물이 필요하게 되었다.

본 발명에 따른 첫번째 주제는 하기를 함유하는 수중유 에멀전 유형의 조성물에 관한 것이다:

- 하기를 함유하는 지방상:

화학식 (I) 의 화합물:

[식 중:

- A 는 수소 원자 또는 하기 화학식을 나타내고:

식 중,

Q 는 산소 원자 또는 결합 -NH- 이고;

n 은 0, 1, 2, 3, 4 내지 5　임];

화합물 (I) 의 하나 이상의 주된 용매 및 화합물 (I) 의 하나 이상의 보조용매 오일, 및

- 하나 이상의 겔화제를 함유하는 수성 상.

본 발명에 따른 두번째 주제는 의약 제품으로서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 세번째 주제는 다음과 같은 병의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 조성물에 관한 것이다:

1) 세포 분화 및 증식과 관련한 각질화 장애와 연관된 피부과적 질환들, 특히 일반 여드름, 면포성 여드름, 다형 여드름, 주사형 여드름, 낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름 및 2 차적 여드름 예컨대 태양광, 약물 또는 직업으로 인한 여드름의 치료;

2) 각질형성 장애, 특히 어린선, 어린선양 병태, 층형 비듬증, 다리에 병, 장척각화증 각피증, 류코플라시아, 모공성 홍색비강진 및 류코플라시아형 병태, 피부 또는 점막 (구강) 태선;

3) 피부 증식 장애의 존재 또는 부재 하의, 염증 면역-알러지 요인이 있는 피부과적 장애, 및 특히 피부, 점막 또는 발톱 여부와 상관없이 모든 형태의 건선 및 심지어 건선 류머티즘, 또는 아토피 피부염 및 상이한 형의 습진;

4) UV 조사에 대한 노출에 의한 피부 장애, 뿐만 아니라 광-유발성이든 또는 연령에 의한 것이든, 또는 색소침착 및 화학선 각질섬유를 줄이기 위한 피부 노화의 수복 또는 제어로 인한 피부 장애, 또는 연령 또는 화학선에 의한 노화와 연관된 모든 병리, 예컨대 노인성 건조증, 색소침착 및 주름;

5) 바이러스 기원의 진위를 떠나 양성 진피 또는 표피 증식과 연관된 임의의 병태, 예컨대 심상성 사마귀, 평면 사마귀, 전염성 연속종 및 사마귀형 표피이형성, 구강 또는 양성 유두종증;

6) 피부과적 질환들, 예컨대 면역 피부병, 예컨대 홍반성 루푸스, 수포성 면역 질환 및 교원병, 예컨대 피부경화증;

7) 국소 또는 전신 코르티코스테로이드류에 의해 유발되는 표피 및/또는 진피 위축의 상흔, 또는 임의의 여타 피부의 위축 형태;

8) 치유 중 질환들, 또는 튼살의 예방 또는 수복, 또는 그밖에 치유 촉진;

9) 피부 영역에서의 진균 원인의 임의의 장애, 예컨대 무좀 및 어루러기;

10) 색소침착 장애, 예컨대 과색소침착, 기미, 저색소침착 또는 백반증;

11) 암에 걸린 또는 암으로 발전할, 피부 또는 점막 병태, 예컨대 화학선 각질섬유, 보웬 병, 전암 상태, 각질극 세포종 및 피부암, 예컨대 기저세포부 암종 (BCC), 유극세포암 (SCC) 및 피부 림프종, 예컨대 T 림프종.

본 발명에 따른 네번째 주제는 하기 단계를 포함하는, 상기 기재된 유중수 에멀전-유형 조성물의 제조 방법에 관한 것이다:

a) 친수성 부형제의 진탕 하 용해 단계

b) 진탕 하 주된 용매에 레티노이드의 용해 단계

c) 친지성 부형제의 첨가 단계

d) 겔화제 첨가에 의한 수성상의 겔화 단계

e) 오일상에 이어 실리콘 오일의 첨가 단계.

본 발명의 다섯번째 주제는 화학식 (I) 의 화합물:

및 하나 이상의 폴리아크릴아미드 겔화제를 함유하는 조성물로서, 적용 후 16 시간 내에 표피에 흡수되는 활성 성분의 최대량이 6 ng/㎠ 내지 19 ng/㎠ 인 것을 특징으로 하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 여섯번째 주제는 화학식 (I) 의 화합물

및 하나 이상의 폴리아크릴아미드 겔화제를 함유하는 수중유 에멀전-유형 조성물로서, 표피에 흡수되는 활성 성분의 최대량이 적용 후 3 내지 10 시간에, 바람직하게는 적용 후 5 내지 7 시간에 수득되는 것을 특징으로 하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 이하 제공되는 발명의 상세한 설명 및 실시예, 및 다음과 같은 이하 첨부된 도면에서 더욱 상세하게 기술될 것이다:

도 1 은 본 발명에 따른 조성물의 피부의 다양한 구획에서의 분포 프로파일을 제시한다.

도 2 는 본 발명에 따른 조성물의 표피로의 침투 동역학을 제시한다.

도 3 은 기준 겔과 비교한, 본 발명에 따른 조성물의 용인성 연구 결과를 제시한다.

발명의 상세한 설명

본 명세서의 독해를 돕기 위해, 나머지 부분에서는 다음과 같이 기술되는 화학식 (I) 및 화합물 A 를 참조하게 될 것이다:

화학식 (I) 의 화합물:

[식 중:

- A 는 수소 원자 또는 하기 화학식을 나타내고:

식 중,

Q 는 산소 원자 또는 결합 -NH- 이고;

n 은 0, 1, 2 , 3, 4 내지 5　임].

화합물 A: 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시-에톡시)-4"-피롤리딘-1-일-[1,1';3',1"]-터페닐-4-카르복실산.

활성 성분의 물리적-화학적 특징으로 인해, 출원인은 화학식 (I) 로 기재되는 화합물의 사용에 있어 특정한 제약에 직면해야 했다.

이들 화합물들은:

- 국소용 에멀전의 지방상에 보통 사용되는 소수의 용매에 가용성임

- 대다수 그의 용매에서 화학적으로 분해됨

- 다수의 에멀전화제의 존재 하에 화학적으로 분해됨.

본 발명에 따른 첫번째 주제는 O/W (수중유) 유형의 에멀전 형태이며, 활성 성분이 지방상에 용해되어 있는 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 조성물을 기재한다.

특별히 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 에멀전화제를 전혀 함유하지 않는다.

그러한 에멀전은 우수한 물리적 및 화학적 안정성, 신속한 침투 속도 및 표피 및/또는 진피에서의 높은 침투 수준을 나타낸다.

에멀전은 육안으로는 균질이나, 현미경상으로는 비균질인, 상으로 언급하는 두가지 비혼화성 액체 물질의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다. O/W (수중유) 에멀전은 수성상에 분산되어 있는 지방 (또는 오일) 상으로 이루어진다.

본 발명에서, 조성물은 화학식 (I) 로 기술되는 활성 성분을 조성물의 총 중량 대비 0.00001 중량% 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 중량%, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.1 중량% 의 범위의 농도로 함유한다.

바람직하게는, 화학식 (I) 로 기술되는 활성 성분이 화합물 A 이다.

본 발명에서 조성물은 하나 이상의 겔화제를 함유한다.

용어 '겔화제' 는 조성물 상에 겔의 텍스춰를 부여할 수 있는 중합체 화합물을 의미하는 것으로 의도한다.

겔화제(들)은 특히 식물 기원의 중합체, 검, 펙틴, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 미생물 기원의 중합체, 예컨대 잔탄 검 및 합성 기원의 겔화 중합체로부터 선택될 수 있다.

조성물에 도입될 수 있는 겔화제의 비제한적 예시로서, Lubrizol 사에 의해 상품명 Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2 로 판매되는 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체, 폴리아크릴아미드 계열의 겔화제, 예컨대 SEPPIC 사에 의해 상품명 Simulgel 600PHA 로 판매되는 혼합물 소듐 아크릴아미드/아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트80, SEPPIC 사에 의해 상품명 Sepigel 305 로 판매되는 혼합물 폴리아크릴아미드/이소파라핀 C13-14/라우레트-7, Lubrizol 사에 의해 상품명 Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® 또는 Carbopol ETD2020NF®, Carbopol 981 또는 심지어 Carbopol 980 로 판매되는 카르보머, 이에 제한되지 않으나, 예를 들어, 잔탄 검, 예컨대 Kelco 사에 의해 상품명 Xantural180® 로 판매되는 것, Kelco 사에 의해 상품명 Kelcogel 로 판매되는 젤란 검, 구아 검, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 미세결정형 셀룰로오스 및 FMC Biopolymer 사에 의해 상품명 Avicel CL-611 로 판매되는 소듐의 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 특히 Dow Chemical 사에 의해 상품명 Methocel E4M premium 로 판매되는 제품 또는 히드록시에틸셀룰로오스, 특히 Ashland 사에 의해 상품명 Natrosol HHX 250® 로 판매되는 제품, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 특별하게는 Ashland 사에 의해 판매되는 Blanose 셀룰로오스 검 7F 로 수식된 다당류, 알루미늄 마그네슘 실리케이트 계열, 예컨대 Vanderbilt 사의 Veegum K, 소수성 사슬에 연결된 아크릴 중합체 계열, 예컨대 상품명 Aculyn 44 로 판매되는 PEG-150/데실/SMDI 공중합체 (적어도 구성원으로서 35 중량% 로, 150 또는 180 몰의 에틸렌 옥시드가 있는 폴리에틸렌 글리콜, 데실계 알코올 및 메틸렌 비스(4-시클로헥실이소시아네이트) (SMDI) 를 프로필렌 글리콜 (39%) 및 물 (26%) 의 혼합물 중에 함유하는 중축합물), 개질 전분 계열, 예컨대 상품명 Structure Solanace 로 판매되는 개질된 감자 전분 또는 그의 혼합물, 카라기난 계열, 특별하게는 4 가지 주요 계열로 나뉘어지는 것들: κ, λ, β, ω, 예컨대 IMCD 사에 의해 유통되는 Viscarins® 및 Gelcarins® 을 언급할 수 있다.

바람직하게는, 폴리아크릴아미드 타입의 겔화제, 예컨대 증점 및 안정화 특성을 지닌 Simulgel 600 PHA® 가 0.005 내지 5　중량% 의 범위, 바람직하게는 1 내지 4 중량% 의 범위의 농도로 사용된다.

당업자는 에멀전화제 시스템을 위해서는 수중유 에멀전에서 지방상을 에멀전화하기 위해 필요한 에멀전화제의 비율이 보통 지방상의 % 의 1/5 의 수준이라는 것을 알 것이다. 비제한적 예시로서, 제형물 성분의 11% 이상을 차지하는 지방상은 최소한 2.2% 의 에멀전화제를 필요로 할 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 에멀전화제는 사용되지 않는다. 그러나, 그럼에도 불구하고 특정 성분이 그 자체 조성물에 낮은 백분율의 에멀전화제를 포함하는 경우도 있다. 본 발명에 따른 조성물에서는 그들의 낮은 백분율로 인해, 그들로 인해 그들이 조성물에서 에멀전의 기능을 갖는 것은 불가능하다 (그의 함량이 조성물의 총 중량에 대해 0.6 중량% 미만).

본 발명에서, 조성물은 하기와 같은 것으로 이루어질 수 있는 지방상을 함유한다:

- 화학식 (I) 로 기술되는 활성 성분의 주된 용매, 이는 특히 벤질 알코올, 라우레트-4, 페녹시에탄올, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 펜틸렌 글리콜 또는 디메틸 이소소르바이드, 바람직하게는 예를 들어 Clariant 사에 의해 상품명 phenoxetol 로 판매되는 페녹시에탄올일 수 있음.

주된 용매가 페녹시에탄올인 경우, 페녹시에탄올의 양은 조성물의 총 중량 대비 0.2 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량% 의 범위이다.

용어 "주된 용매" 는 해당 물질의 임의의 화학적 수식을 유발하지 않고, 자체의 수식없이 여타 물질의 용해, 희석 또는 추출 특성을 보유하는 액체를 의미하는 것으로 의도한다.

본 발명에 따르면, 주된 용매는 화학식 (I) 의 화합물 (더욱 바람직하게는 화합물 A) 이 상온 및 상압에서 0.1 중량% 이상의 용해도를 갖고 있는 액체이다.

- 0.5 내지 50 중량%, 바람직하게는 4 내지 30 중량% 의 범위일 수 있는 비율의, 화학식 (I) 로 기술되는 활성 성분의 하나 이상의 보조용매 오일, 이는 바람직하게는 다음과 같은 보조용매 오일로부터 선택될 수 있다: IMCD 사에서 공급하는 카프릴/카프르 트리글리세리드 (Miglyol 812N) 오일, SICTIA 사에서 공급하는 Prunus Amygdalus Dulcis (스윗 아몬드) 오일, GATTEFOSSE 사에서 공급하는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Capryol 90), GATTEFOSSE 사에서 공급하는 프로필렌 글리콜 라우레이트 (Lauroglycol FCC), CRODA 사에서 공급하는 소르비탄 세스퀴올레에이트 (Arlacel 83VPharma), CRODA 사에서 공급하는 디이소프로필 아디페이트 (Crodamol DA), CRODA 사에서 공급하는 PPG-15 스테아릴에테르 (Arlamol PS15E-LQ), GATTEFOSSE 사에서 공급하는 살구씨 오일 PEG-6 에스테르 (Labrafil M1944CS).

용어 "보조용매" 는 또다른 물질과 병용하여 용매의 역할을 지닌 물질을 의미하는 것을 의도한다.

본 발명에서, 상기 기재된 조성물은 또한 첨가제 (특히, 단독으로 또는 병용하여 사용되는 하기 카테고리의 것을 언급할 수 있음) 를 함유할 수 있다:

- 0 내지 10%, 바람직하게는 0 내지 4% 의, 적용시 제형물의 특성을 개선하는 하나 이상의 실리콘 오일, 예컨대 시클로메티콘 (St-Cyclomethicone 5NF) 또는 디메티콘 (Dow Corning 사의 Q7 9120 실리콘액, 점도가 20 cst 내지 12500 cst 임).

- 하나 이상의 보존제, 예컨대 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, Clariant 사에 의해 상품명 phenoxetol 로 판매되는 페녹시에탄올, Merck 사에 의해 상품명 Benzyl alcohol 로 판매되는 벤질 알코올, VWR 사에 의해 상품명 Potassium Sorbate 로 판매되는 포타슘 소르베이트, VWR 사에 의해 상품명 Benzoic Acid 로 판매되는 벤조산, Jan Dekker International 사에 의해 상품명 Bronopol 로 판매되는 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, Arnaud Pharmacie 사에 의해 상품명 Chlorohexidine 로 판매되는 클로로헥시딘 디클루코네이트 20% 용액, 클로로크레졸 및 그의 유도체, Unipex 사에 의해 상품명 Probenz SP 로 판매되는 소듐 벤조에이트, 에틸 알코올 및 디아졸리디닐 우레아. 이들 보존제는 0% 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 2 중량% 의 범위의 함량으로, 모든 박테리아 오염에 대해 제형물의 유효성 보호를 위해 단독으로 또는 병용하여 사용될 수 있다.

용어 "보존제" 는 제품의 화학적 또는 미생물학적 변질을 막는 임의의 물질을 의미한다.

- 에탄올, 그의 양은 0 내지 30 중량%, 바람직하게는 0 내지 10 중량% 일 수 있음.

- 습윤제, 바람직하게는 폴리올 및 바람직하게는, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 디글리세린 또는 소르비톨 (ROQUETTE 사에서 공급하는 Neosorb, Merck 사에서 공급하는 Parteck SI, 및 LIPO CHEMICALS 사에서 공급하는 Sorbitol USP Powder) 로부터 선택되는 것, 그의 양은 조성물의 총 중량 대비 0 내지 40 중량% 의 범위, 바람직하게는 5 내지 35 중량% 의 범위임.

- 킬레이트제, 예컨대 EDTA (에틸렌 디아민 테트라아세트산) 및 그의 유도체 또는 염, 디히드로글리세린, 시트르산 및 타르타르산, Jungbunzlauer 사에서 상품명 glucono-delta-lactone SG 로 판매하는 글루코노락톤 또는 이들의 혼합물.

- 산화방지제, 예컨대 비타민 E 및 그의 유도체, 예컨대 Roche 사의 DL 알파 토코페롤 또는 토코페롤 아세테이트; 비타민 C 및 그의 유도체, 예컨대 Roche 사의 Ascorbyl Palmitate, Clariant 사에서 상품명 Nipanox BHT 로 판매하는 부틸히드록시 톨루엔.

- 완화제 및/또는 자극 방지제, 예컨대 Bertek Pharmaceuticals 사에서 상품명 Polyolprepolymer-2 로 판매하는 PPG-12/SMDI 공중합체, 글리시르레틴산 또는 그의 유도체, 에를 들어 BASF 사에서 판매하는 Enoxolone, 히알루론산 자체 또는 Contipro 사에서 상품명 HYAL NA PWD PH 15-51-45 로 판매하는 소듐 히알루로네이트 형태의 히알루론산, MERCK 사에서 상품명 RONACARE ALLANTOINE 로 판매하는 알란토인.

- 약제학 및 화장품 분야의 제제에서 승인이 된, 특정 특징을 발휘하는 해당 분야에서 보통 사용되는 임의의 여타 첨가제.

여드름용의 일반적 조성물:

여드름 치료를 의도하는 경우, 본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 이하의 성분을 함유하며, 백분율은 수중유 에멀전 타입의 조성물의 총 중량과 비교해 중량으로 나타낸다.

- 0.00001% 내지 1%, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 % 의 화학식 (I) 의 화합물

- 0.005 내지 10%, 바람직하게는 1 내지 5% 의 겔화제

- 0.2 내지 5%, 바람직하게는 0.5 내지 2% 의, 화학식 (I) 의 화합물의 주된 용매,

- 0.5 내지 50%, 바람직하게는 4 내지 15% 의, 화학식 (I) 의 화합물의 보조용매 오일,

- 0 내지 20%, 바람직하게는 0 내지 5% 의 미네랄 오일

- 0 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 35% 의 폴리올

- 0 내지 10%, 바람직하게는 0 내지 4% 의 실리콘 오일

- 0 내지 5%, 바람직하게는 0.01 내지 2% 의 보존제 시스템

- 0 내지 30%, 바람직하게는 0 내지 10% 의 에탄올

- 0 내지 15%, 바람직하게는 0.1 내지 10% 의 첨가제

비듬증, 수장 족저 각막 비후증 또는 건선에 적합한 조성물:

이 경우, 본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 하기 성분들을 함유하며, 백분율은 수중유 에멀전 타입의 조성물의 총 중량에 대한 중량으로 나타낸다.

- 0.00001% 내지 1%, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1% 의 화학식 (I) 의 화합물

- 0.005 내지 10　%, 바람직하게는 1 내지 5% 의 겔화제

- 0.2 내지 5%, 바람직하게는 0.5 내지 2% 의, 화학식 (I) 의 화합물의 주된 용매

- 0.5 내지 50%, 바람직하게는 10 내지 30% 의, 화학식 (I) 의 화합물의 보조용매 오일

- 1 내지 50%, 바람직하게는 10 내지 30% 의 폴리올

- 0 내지 10%, 바람직하게는 0 내지 4% 의 실리콘 오일

- 0 내지 5%, 바람직하게는 0.01 내지 2% 의 보존제 시스템

- 0 내지 15%, 바람직하게는 0.1 내지 10% 의 첨가제

본 발명의 또다른 주제는 하기 단계를 포함하는 상기 기재된 조성물의 제조 방법에 관한 것이다:

A) 수성상의 제조 단계

진탕 하에, 필요에 따라 가열 하의, 친수성 부형제를 용해시킴.

B) 오일상의 제조 단계

적합한 용기에서, 진탕 하의, 필요에 따라 가열 하에, 페녹시에탄올 중에 화합물 A 를 용해시킴.

상온으로 되돌리고, 실리콘 오일 (예를 들어, ST-cyclomethicone 5) 이 존재한다면 이것만 빼고, 친지성 부형제를 첨가함.

C) 두 상의 혼합 단계.

상온에서 겔화제 (예를 들어, Simulgel 600PHA) 를 첨가하여 수성상을 겔화시키고, 이어서 오일상을 첨가하고, 실리콘 오일이 존재한다면 그것을 첨가함.

실시예

실시예 1 : 예비-제형

지방상 중에 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 수중유 에멀전을 수득하기 위해, 활성 성분의 우수한 용해성 및 우수한 안정화를 가능케 하는 부형제를 식별해 내기 위해 예비-제형 연구를 실시했다.

(1) 최대 용해도가 HPLC 로 결정된 지방상 부형제의 목록:

화학식 (I) 의 화합물이 더이상 용해되지 않는 한계값은 0.1 중량% 이다.

- (2) 화합물 A 의 그의 주된 용매에서의 안정성:

화합물 A 의 그의 주된 용매에서의 그러한 안정성 연구는 화합물 A 가 수많은 그러한 용매에서 화학적으로 분해한다는 것을 보여준다.

그러한 결과는 화합물 A 이 오일상에 용해되어 있는 O/W 에멀전 개발을 목적으로, 우수한 안정성 결과를 나타내는 용매 오일들 중에서 본 출원인의 주된 용매 (페녹시에탄올) 및 본 출원인의 보조용매 오일을 선별할 수 있게 해 주었다.

(3) HPLC　로 결정된 부형제 (용매/계면활성제) 의 혼합물 중의 화합물 A 의 안정성:

계면활성제의 존재 하에 오일 (이는 안정함) 중에 용해시킨 화합물 A 의 안정성 연구를 실시했다:

높은 안정성에 대해 고정된 한계값은 TO 에 대한 백분율로 95% 내지 105% 이다.

그러한 연구는 화합물 A 가 수많은 계면활성제들의 존재 하에 화학적으로 분해한다는 것을 보여줬다. 따라서, 그러한 결과에 따라, 본 출원인은 에멀전화제 없이 O/W 에멀전을 개발할 것을 결심하게 되었다.

실시예 2: 제형물

하기 실시예에서 제형물은 T0 에서 특징분석했다. 제형물의 물리적 및 화학적 안정성은 상온 (TA) 및 +40℃ 에서 T+1 개월 및/또는 T+2 개월 또는 T+3 개월 또는 T+6 개월 저장 후 달성된 것이다. 그러한 특징분석에 사용된 장비 및 방법은 하기에 기재되어 있다.

화합물 A 는 3''-tert-부틸-4'-(2-히드록시-에톡시)-4''-피롤리딘-1-일-[1,1';3',1'']-터페닐-4-카르복실산으로서 정의된다.

- 화합물 A 의 화학 검정:

- 장비: HPLC

- 결과의 표현: 활성 성분의 적정은 TO 에서 달성된 초기 % 에 대한 상대값으로서의 % 로 표현했다. 높은 안정성에 대해 고정되는 한계값은 95% 내지 105% 이다.

- 육안 관찰:

- 육안 관찰로 TO 및 안정성 이후에 생성물의 물리적 무결성이 보장되는지 확인할 수 있다.

- 현미경 관찰:

- 현미경 관찰로 TO 로부터의 화합물 A 의 우수한 용해성, 시간 경과시 비-재결정화 뿐만 아니라 오일상 중 구체의 크기를 평가할 수 있게 된다.

- 장비: AXIO ZEISS Microscope

- pH :

- 장비: METTLER TOLEDO Seven Multi pH meter

- 방법: 모든 시료에 대해 25℃ 에서 밀폐하여 24 시간 안정화 후 상온에서 측정을 실시함.

- 점도 :

- 점도 측정으로 제조한 제형물의 일관성 (consistency) 을 평가할 수 있게 된다.

- 장비: Brookfield RV DVII + Pro

- 방법: 모든 시료에 대해 상온에서 밀폐하여 24 시간 안정화 후 상온에서 측정을 실시함. 값들은 1 분 후 검독했다. 스핀들 및 속도의 선택은 각 조성물 실시예에서 기재했다. 수득한 값은 센티포아즈 (Cps) 로 나타냈다.

- 원심분리 :

- 원심분리는 제형물의 기계적 응력에 대한 내성을 평가할 수 있게 해 준다.

- 장비: Galaxy 14D VWR

- 방법: 5000 rpm 에서 30 분

- 적합 결과는 상 분리도 없고 압출도 없음을 의미한다.

제형물 1

이들 결과는 시간이 경과해도 총체적으로 우수한 활성 성분들 및 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 증명한다.

제형물 2

제형물 3

제형물 4

제형물 5

제형물 6

제형물 7

제형물 8

이들 결과는 시간이 경과해도 총체적으로 우수한, 조성물의 물리적 안정성을 증명한다.

제형물 9

제형물 10

제형물 11

제형물 12

제형물 13

제형물 14

제형물 15

제형물 16

제형물 17

이들 결과는 시간이 경과해도 우수한 활성 성분들 및 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 증명한다.

제형물 18　 (0298.0113)

제형물 19

제형물 20:

제형물 21:

제형물 22:

제형물 23:

실시예 3: 인간 피부에 대한 피부 침투에 의한 제형물의 특징분석:

피부 침투 연구로 제형물의 특징을 분석했으며, 각 제형물에 특별한 파라미터를 증명하게 되었다.

인간 피부에서 두가지 유형의 피부 침투 연구를 생체외로 시험했다. 그러한 연구에서, 화합물 A 는 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시-에톡시)-4"-피롤리딘-1-일-[1,1';3',1"]-터페닐-4-카르복실산에 해당한다.

기준 겔은 하기 기재했다:

1- "단일-시간" 피부 침투성 연구 :

본 연구에서, 제형물을 16 시간 동안 피부 표면에 적용했다. 적용 후, 화합물 A (화합물 A) 을 피부의 상이한 구획인 각질층, 표피, 진피에서 정량했으며, 적합화된 생물분석 방법에 따라 액체를 수용하도록 했다.

피부 적용의 상세사항은 하기 표에 제공한다:

생물분석은 Xevo 기기 (Waters 사) 를 이용하여 양전하 전자분사 이온화와 동시에 질량 분광법으로 실시했다. 화합물 A 에 대한 정량 한계는 1 ng/mL 이다.

개발한 LC/MS/MS 의 조건은 각 구획에서 적용된 용량의 0.1% 까지 검출될 수 있게 했다 (비흡수 용량, 각질, 표피, 진피 및 수용 액체).

기술적인 조건은 하기 표에 제시한다.

"단일 지점" 연구 의 유형에서, 고려된 파라미터는 다음과 같다:

a. 상이한 구획들에서의 분포 프로파일 (정량적 데이터)

b. 표피 + 진피 구획에서의 침투 (수치 데이터)

a- 상이한 구획들에서의 분포 프로파일:

이 프로파일은 도 1 에 도시되어 있다.

상이한 구획들 사이에서의 분포 프로파일은 평가한 두가지 제형물에 대해 동일한 시점의 것이다: 각질층에서의 누적, 표피에서의 더 낮은 침투 속도, 및 진피에서의 매우 적은 침투. 화합물 A 는 수용 액체에서는 검출되지 않았다.

b- 표피 + 진피 구획에서의 침투 값:

에멀전화제 없이 100 ㎍/g (0.01%) 의 화합물 A 를 함유하는 수중유 유형 에멀전에 대한 침투값은 6.8 ng/㎠ 내지 10.6ng/㎠ 였다. 에멀전화제 없이 수중유 유형 에멀전의 적용 후 화합물 A 의 침투 수준은 기준 겔의 적용 후 수득되는 것보다 더 높은 경향이 있다.

2- 침투 동역학 연구 :

이번 유형의 연구에서, 활성 성분의 침투는 적용 0.5 h, 1 h, 3 h, 6 h 및 24 h 후 피부의 각 구획에서 정량했다. 이어서, 각 구획에서의 침투 동역학을 결정하고 특징분석했다.

피부 적용의 상세사항은 하기 표에 제시한다:

각 시점마다 각 구획에서의 활성 성분의 정량은 LC/UV 에 의해 또는 LC/MS 에 의해 결정했다. 생물분석 방법을, 각 구획에서 적용된 적용량의 0.1% 이상이 검출될 수 있도록 적합화했다.

본 유형의 연구에서, 고려한 파라미터는 다음과 같다:

a. 표피에서의 침투 동역학 프로파일 (정량적 데이터)

b. 표피에서의 초기 침투 속도

c. 표피를 침투한 최대량

a. 표피에서의 침투 동역학 프로파일:

이는 도 2 에 제시되어 있다.

에멀전화제 없는 수중유 유형 에멀전에 대해 수득되는 화합물 A 의 방출 동역학은, 화합물 A 의 침투가 시간이 지나도 증가하지 않는 상한에 후속하여 높은 초기 구배를 나타냈다. 참고예 제형물 (겔) 은 처음 여러시간 동안 신속한 방출의 동일한 동역학을 나타냈으며, 이후 정체기에 도달했다.

섹션 1 ("단일 횟수" 피부 침투 연구) 에서 알 수 있듯이, 그러한 두 제형물은 16h 에서 상이한 침투 수준을 가졌으며, 에멀전화제 없이 수중유 에멀전의 적용 후 표피로의 화합물 A 의 침투는 참교예 겔의 적용 후 수득되는 것보다 더 많은 경향이 있었다.

b. 동역학의 초기 속도:

처음 3 시간에서 동역학 또는 구배에서의 초기 속도값은 4.2ng/㎠/h 였다.

c. 표피에서의 최대량:

표피에서의 최대량은 18.7ng/㎠ 였다.

실시예 4 용인성 연구

본 연구에서:

- 10 명의 대상체에게 2 g 의 겔 (기준 겔) 을 1000 ㎠ 에 4 주간 수용하도록 했다.

기준 겔은 다음과 같은 겔을 의미하는 것으로 이해된다:

- 10 명의 대상체에게 2 그램의 크림 B (에멀전화제가 없는 수중유 에멀전 - 제형물　1) 를 1000 ㎠ 에 4 주간 수용하도록 했다.

연구 동안, 대상자들에게 자극이 과도한 곳에서 적용 부위를 바꿀 기회를 줬다.

연구 결과는 하기 표에 제시되어 있다: 수치 값들은 영역에 변화가 있는 환자의 수 (표에서는 N 값) 이며, 괄호 안의 값은 N 에 해당하는 백분율이다.

적용 영역을 변경하지 않은 대상체 발생 백분율

도 3 은 적용 경과일의 함수로서의, 적용 영역에 변화가 없는 대상체의 백분율을 보여준다.

예를 들어, day 5 (제 5 일) 에서는 크림 B 를 수용한 대상체의 90% 에 대해, 적용 영역을 변경할 필요가 없었다. 즉, 크림 B 를 수용한 대상체의 10% 가 적용 영역의 변경이 필요한 자극을 받았다.

따라서, 크림 B 를 수용한 대상체보다 겔을 수용한 대상체에서 자극이 더 빨리 나타났음이 확립되었다. 확연한 차이는 day 9 (제 9 일) 부터 관찰되었다.

Claims

하기를 함유하는 수중유 에멀전-유형 조성물:
- 하기를 함유하는 지방 상:
화학식 (I) 의 화합물

[식 중:
- R₁ 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬 라디칼 또는 -CF₃　라디칼이고;
- R₂ 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 4 의 알킬 또는 알콕시 라디칼 또는 염소 원자이고;
- R₃ 는 수소 원자 또는 메톡시기로 치환가능한 탄소수 1 내지 10 의 선형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 라디칼이고;
- R₄ 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬 라디칼이고;
- R₅ 는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3 의 알킬 라디칼이거나;
- 또는 R₄ 및 R₅ 는 함께 -N-C(=Y)- 결합과, 피롤리딘, 피롤리디논, 피페리딘 또는 피페리디논 유형의 고리를 형성하고;
- Y 는 2 개의 수소 원자 또는 헤테로원자를 나타내고;
- Ar 은 1,4-페닐, 2,5-피리딜, 5,2-피리딜 또는 2,5-티오페닐 고리를 나타내고;
- X 는 알킬 또는 알킬아민 사슬로 치환가능한 산소 원자 또는 단일 C-C 결합을 나타내고;
- A 는 수소 원자 또는 하기 화학식을 나타내고:

식 중,

Q 는 산소 원자 또는 결합 -NH- 이고;

R₆ 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 의 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 라디칼, -C(O)CH₃ 또는 -C(O)CH₂CH₃　라디칼을 나타내고;

R₇ 및 R₇' 은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실기를 나타내고, 여기에 R₇ 및 R₇' 가 동시에 히드록실기는 아니라는 조건이 있고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 내지 5　임];
벤질 알코올, 라우레트-4, 페녹시에탄올, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 펜틸렌 글리콜, 디메틸 이소소르바이드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 화합물 (I) 의 하나 이상의 주된 용매 및 카프릴/카프르 트리글리세리드, 스윗 아몬드 오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 디이소프로필 아디페이트, PPG-15 스테아릴에테르, 살구씨 오일 PEG-6 에스테르 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 화합물 (I) 의 하나 이상의 보조용매 오일, 및
- 식물 기원의 중합체, 미생물 기원의 중합체 및 합성 기원의 겔화 중합체로부터 선택되는 하나 이상의 겔화제를 함유하는 수성 상.
제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 다음과 같이 정의되는 조성물:
R1 은 수소 원자, t-부틸 또는 i-프로필 라디칼이고;
R2 는 수소 원자, t-부틸 또는 i-프로필 라디칼이고;
R3 은 수소 원자 또는 에틸 라디칼이고;
R4, R5 는 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸 라디칼이거나, 또는 함께 피롤리딘 고리를 형성하고;
A 는 앞서 정의된 바와 같고, 여기서 R₆ 는 수소 원자, i-프로필 또는 t-부틸 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬 라디칼, -C(O)CH₃ 또는 -C(O)CH₂CH₃라디칼임.
제 1 항에 있어서, 화합물이 3"-tert-부틸-4'-(2-히드록시-에톡시)-4"-피롤리딘-1-일-[1,1';3',1"]-터페닐-4-카르복실산인 조성물.
제 1 항에 있어서, 에멀전화제가 없는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 겔화제가 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체,
- 폴리아크릴아미드,
- 혼합물 폴리아크릴아미드/이소파라핀 C13-14/라우레트-7,
- 카르보머,
- 다당류,
- 알루미늄 마그네슘 실리케이트,
- 소수성 사슬에 연결된 아크릴 중합체,
- 개질 전분,
- 카라기난.
제 1 항에 있어서, 주된 용매가 페녹시에탄올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:
- 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, 페녹시에탄올, 벤질 알코올, 포타슘 소르베이트, 벤조산, 2-브로모-2-니트로프로판-1,3-디올, 클로로헥시딘(Chlorohexidine), 클로로헥시딘 디글루코네이트(Chlorohexidine digluconate), 클로로크레졸(Chlorocresol), 에틸 알코올 및 디아졸리디닐 우레아로부터 선택되는 하나 이상의 보존제,
- 하나 이상의 킬레이트제,
- 하나 이상의 산화방지제,
- 하나 이상의 완화제 또는 자극 방지제.
제 1 항에 있어서, 또한 미네랄 오일을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 또한 습윤제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 또한 실리콘 오일을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 또한 에탄올을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 하기 성분들을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:
0.00001 중량% 내지 1 중량% 의 화학식 (I) 의 화합물
0.005 내지 10 중량% 의, 식물 기원의 중합체, 미생물 기원의 중합체 및 합성 기원의 겔화 중합체로부터 선택되는 겔화제
0.2 내지 5 중량% 의, 벤질 알코올, 라우레트-4, 페녹시에탄올, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 펜틸렌 글리콜, 디메틸 이소소르바이드 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 주된 용매
0.5 내지 50 중량% 의, 카프릴/카프르 트리글리세리드, 스윗 아몬드 오일, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 디이소프로필 아디페이트, PPG-15 스테아릴에테르, 살구씨 오일 PEG-6 에스테르 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 보조용매 오일(들), 및 임의로는:
0 내지 20 중량% 의 미네랄 오일(들)
0 내지 50 중량% 의 폴리올(들)
0 내지 10 중량% 의 실리콘 오일(들)
0 내지 5 중량% 의 보존제(들)
0 내지 30 중량% 의, 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 산화방지제, 및 하나 이상의 완화제 또는 자극 방지제에서 선택되는 첨가제(들).
제 1 항에 있어서, 적용 후 16 시간 동안 진피 및 표피에 흡수된 활성 성분들의 최대량이 6 ng/㎠ 내지 19 ng/㎠ 인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 13 항에 있어서, 적용 후 16 시간 동안 진피 및 표피에 흡수된 활성 성분들의 최대량이 6.8 ng/㎠ 내지 10.6 ng/㎠ 인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 표피에 흡수된 활성 성분의 최대량이 적용 후 3 내지 10 시간 사이에 수득되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 의약 제품으로서 사용하기 위한 조성물.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 하기 병 치료에 이용하기 위한 조성물:
-여드름, 면포성 여드름, 다형 여드름, 주사형 여드름, 낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 태양광, 약물 또는 직업으로 인한 여드름;
-어린선, 층형 비듬증, 다리에 병(Darrier’s disease), 장척각화증 각피증, 류코플라시아 (leukoplasias), 모공성 홍색비강진, 피부 또는 점막 (구강) 태선; -피부, 점막 또는 발톱 여부와 상관없이 모든 형태의 건선, 건선 류머티즘, 아토피 피부염, 습진;
-건조증(xerosis);
-심상성 사마귀, 평면 사마귀, 전염성 연속종, 사마귀형 표피이형성, 구강 또는 개화성 유두종증;
-홍반성 루푸스, 교원병, 피부경화증;
-국소 또는 전신 코르티코스테로이드류에 의해 유발되는 표피 위축, 진피 위축, 또는 표피 및 진피 위축의 상흔;
-튼살(stretch marks)의 예방 또는 수복;
-무좀, 어루러기;
-과색소침착, 저색소침착, 백반증;
-화학선 각질섬유, 보웬 병, 전암 상태, 각질극 세포종, 피부암, 기저세포부 암종 (BCC), 유극세포암 (SCC), 피부 림프종, T 림프종.
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