CN118121532A - 一种含有曲法罗汀的药物组合物及其应用 - Google Patents

一种含有曲法罗汀的药物组合物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN118121532A
CN118121532A CN202311637486.5A CN202311637486A CN118121532A CN 118121532 A CN118121532 A CN 118121532A CN 202311637486 A CN202311637486 A CN 202311637486A CN 118121532 A CN118121532 A CN 118121532A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
weight percent
skin
faluo
content
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311637486.5A
Other languages
English (en)
Inventor
刘飞
姜伟化
康乐
王旋
王露露
郑敏
张翠霞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Minoway Medical Technology Co ltd
Original Assignee
Nanjing Minoway Medical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Minoway Medical Technology Co ltd filed Critical Nanjing Minoway Medical Technology Co ltd
Publication of CN118121532A publication Critical patent/CN118121532A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了一种含有曲法罗汀的药物组合物，包括曲法罗汀、油脂、乳化剂和水，其中所述油脂选自辛酸癸酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油中的至少一种；所述乳化剂选自油酸山梨坦和油酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。所述乳化剂的加入可以获得质地均一的组合物，并且极大地提高曲法罗汀在油脂中的稳定性，有效保持药物组合物的物理和化学性状稳定，降低刺激性，有效提高用药安全性和皮肤舒适感。

Description

一种含有曲法罗汀的药物组合物及其应用
本申请要求以下在先申请的优先权：2022年12月02日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202211543234.1，发明名称为“一种含有曲法罗汀的药物组合物及其应用”的在先申请。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物组合物领域，具体涉及一种含有曲法罗汀的局部外用药物组合物及其应用。
背景技术
曲法罗汀(Trifarotene，式I)是一种选择性的γ视黄酸受体(RAR)激动剂和角质层分离剂。2019年10月，美国食品药品管理局(FDA)批准了Galderma公司的曲法罗汀乳膏(商品名Aklief)用于局部治疗痤疮，这是第一个获得美国FDA批准可以治疗面部和躯干部位痤疮的类视黄醇分子，属于第四代外用维A酸类药物。
专利文献CN 104507470 A公开了一种含有类维生素A的水包油乳液类型局部组合物，该组合物中包含脂肪相和水相，脂肪相含有曲法罗汀、苯氧乙醇、一种或多种助溶剂和矿物油，水相含有至少一种蔗糖酯类表面活性剂、至少一种多元醇和纯净水。该乳剂存在皮肤刺激，如红斑、脱屑、皮肤烧灼感、干燥、瘙痒等皮肤不良反应。
专利文献CN 114848593 A公开了一种泡沫组合物，该组合物包含维A酸类药物、表面活性剂和水性溶剂，该泡沫组合物主要作为美容目的，作用时间短，难以发挥药物的治疗效果。
为此，有必要研究开发出一种刺激性低、皮肤舒适感高、皮肤适用性广的曲法罗汀局部外用制剂。
发明内容
本发明的目的是克服上述缺陷，提供一种稳定性好、刺激性低、使用舒适的含有曲法罗汀的药物组合物。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明的第一方面提供一种含有曲法罗汀的药物组合物，其包括曲法罗汀、油脂、乳化剂和水；
所述油脂选自辛酸癸酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油中的至少一种；
所述乳化剂选自油酸山梨坦(司盘80)和油酸聚乙二醇甘油酯(Labrafil M1944CS)中的至少一种。
在一些实施方式中，所述油脂选自辛酸癸酸甘油三酯和辛酸甘油三酯中的至少一种。
在一些实施方式中，所述乳化剂为油酸山梨坦(司盘80)。
在一些实施方式中，活性成分曲法罗汀的含量可以为药物组合物的0.001～0.1wt％，优选为0.001～0.01wt％，例如0.001wt％、0.002wt％、0.0025wt％、0.003wt％、0.004wt％、0.005wt％、0.006wt％、0.008wt％等。
在一些实施方式中，所述油脂的含量可以为药物组合物的0.1～20wt％，优选为1～10wt％，例如1wt％、3wt％、4wt％、5wt％或8wt％。
在一些实施方式中，所述乳化剂的含量可以为药物组合物的0.01～10wt％，优选为0.1～7wt％，例如0.2wt％、0.8wt％、1wt％、1.4wt％、2wt％、3.4wt％或5wt％。
在一种实施方式中，该药物组合物包括以下组分：曲法罗汀0.001～0.1wt％；油脂2～8wt％；乳化剂0.2～6wt％，水加至100wt％。
在进一步的实施方式中，本发明的药物组合物可选地包括增溶剂、乳化增稠剂、pH调节剂中的至少一种。
优选地，所述增溶剂选自苯氧乙醇和乙醇中的一种或两种。
在一些实施方式中，所述增溶剂的含量可以为药物组合物的0.5～10wt％的范围，优选为0.6～8wt％，例如0.8wt％、4wt％或6wt％。
优选地，所述乳化增稠剂选自聚丙烯酰胺类乳化增稠剂(例如来自SEPPIC公司的SEPIGEL 305、SIMULGEL EG、SIMULGEL FL、SIMULGEL 600)、丙烯酸酯类乳化增稠剂(例如来自Lubrizol公司的Pemulen TR-1或2)中的至少一种；更优选地，所述乳化增稠剂为PemulenTR-1。
在一些实施方式中，所述乳化增稠剂的含量可以为药物组合物的0.1～5wt％，优选为0.2～2wt％，例如0.4wt％、0.5wt％、0.8wt％、1wt％。
优选地，所述pH调节剂选自三乙醇胺和氢氧化钠中的一种或两种；更优选地，所述pH调节剂为三乙醇胺。所述pH调节剂的实际用量很少，只需要适量，使药物组合物的pH调节至4.5～7.5，优选5.0～7.0。
在一种实施方式中，本发明的药物组合物包括以下组分：
曲法罗汀0.001～0.1wt％；油脂2～8wt％；乳化剂0.2～6wt％；增溶剂1～8wt％；乳化增稠剂0.2～1.0wt％；pH调节剂适量，使药物组合物的pH调节至4.5～7.5；水加至100wt％。
优选地，所述药物组合物包括以下组分：
曲法罗汀0.001～0.1wt％；油脂2～5wt％；乳化剂0.4～3wt％；增溶剂1～6wt％；乳化增稠剂0.3～0.8wt％；pH调节剂适量，使药物组合物的pH调节至5.0～7.0；水加至100wt％。
在进一步的实施方式中，本发明的药物组合物可选地包括其他药学上可接受的辅料，例如保湿剂、抗氧剂、润滑剂、防腐剂等中的至少一种。
所述保湿剂可选自本领域已知的常用保湿剂，例如选自甘油、丙二醇、玻璃酸钠、尿囊素中的至少一种。所述保湿剂可选地按常规用量添加。例如，所述保湿剂的含量可以为药物组合物的0～30wt％，例如0～15wt％，例如0.05wt％、0.1wt％、0.5wt％、1wt％、5wt％、10wt％、12wt％。
所述抗氧剂可选自本领域已知的常用抗氧剂，例如选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚烟酸酯、抗坏血酸、抗坏血酸四异棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁中的至少一种。所述抗氧剂可选地按常规用量添加。例如，所述抗氧剂的含量可以为药物组合物的0～2wt％，例如0～1wt％，例如0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.5wt％、0.8wt％。
所述润滑剂可选自本领域已知的常用润滑剂，例如选自环甲基硅酮、环聚二甲基硅氧烷、聚甲基硅倍半氧烷、聚二甲基硅氧烷中的至少一种。所述润滑剂可选地按常规用量添加。例如，所述润滑剂的含量可以为药物组合物的0～2wt％，例如0～1wt％，例如0.05wt％、0.1wt％、0.3wt％、0.5wt％、0.8wt％。
所述防腐剂可选自本领域已知的常用防腐剂，例如选自苯氧乙醇、苯甲醇、丁二醇、己二醇、戊二醇、对羟基苯乙酮、乙基己基甘油、羟苯甲酯中的至少一种。所述防腐剂可选地按常规用量添加。例如，所述防腐剂的含量可以为药物组合物的0～5wt％，例如0～3wt％，例如0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.3wt％、0.5wt％、0.8wt％、1wt％。
在一种示范性实施方式中，本发明的药物组合物包括以下组分：
曲法罗汀0.001～0.005wt％；辛酸癸酸甘油三酯和/或辛酸甘油三酯2～8wt％；苯氧乙醇1～2wt％；乙醇3～5wt％；油酸山梨坦和/或Labrafil M 1944CS 0.2～3.5wt％；二丁基羟基甲苯0～0.2wt％；环甲基硅酮0～1.0wt％；Pemulen TR-1 0.3～0.8wt％；丙二醇0～15wt％；玻璃酸钠0～0.2wt％；三乙醇胺适量，使药物组合物的pH调节至5.0～7.0；水加至100wt％。
在一种示范性实施方式中，本发明的药物组合物包括以下组分：
曲法罗汀0.001～0.005wt％；辛酸癸酸甘油三酯2～5wt％；苯氧乙醇1～2wt％；乙醇3～5wt％；油酸山梨坦0.2～1wt％；二丁基羟基甲苯0.1～0.2wt％；环甲基硅酮0.2～1.0wt％；Pemulen TR-1 0.3～0.8wt％；丙二醇10～15wt％；玻璃酸钠0.05～0.2wt％；三乙醇胺适量，使药物组合物的pH调节至5.0～7.0；水加至100wt％。
在一种示范性实施方式中，本发明的药物组合物包括以下组分：曲法罗汀0.005wt％、辛酸癸酸甘油三酯3wt％、油酸山梨坦0.8wt％，pH调节剂使药物组合物的pH调节至5.0～7.0，水加至100wt％。
在一种示范性实施方式中，本发明的药物组合物包括以下组分：曲法罗汀0.005wt％、辛酸癸酸甘油三酯3wt％、油酸山梨坦0.8wt％、苯氧乙醇1wt％、乙醇3wt％、Pemulen TR-1 0.4wt％、pH调节剂适量使药物组合物的pH调节至5.0～7.0，水加至100wt％。
在一种示范性实施方式中，本发明的药物组合物包括以下组分：曲法罗汀0.0025wt％、辛酸癸酸甘油三酯3wt％、油酸山梨坦0.8wt％、苯氧乙醇1wt％、乙醇3wt％、Pemulen TR-10.4wt％、pH调节剂适量使药物组合物的pH调节至5.0～7.0，水加至100wt％。
在一种示范性实施方式中，本发明的药物组合物包括以下组分：曲法罗汀0.001wt％、辛酸癸酸甘油三酯3wt％、油酸山梨坦0.8wt％、苯氧乙醇1wt％、乙醇3wt％、Pemulen TR-1 0.4wt％、pH调节剂适量使药物组合物的pH调节至5.0～7.0，水加至100wt％。
在一种示范性实施方式中，本发明的药物组合物包括以下组分：曲法罗汀0.0025wt％、辛酸癸酸甘油三酯或辛酸甘油三酯4wt％、油酸山梨坦0.8wt％、苯氧乙醇1wt％、乙醇3wt％、Pemulen TR-1 0.4wt％、pH调节剂适量使药物组合物的pH调节至5.0～7.0，水加至100wt％。
本发明的药物组合物可以按照常规方法制备。在一种实施方式中，本发明还提供上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将曲法罗汀、油脂、乳化剂和水进行混合。
在一种实施方式中，基于药物组合物的组分，所述方法包括如下步骤：1)将曲法罗汀与油脂、乳化剂，任选地增溶剂混合；2)将其他组分(如乳化增稠剂、保湿剂、抗氧剂、润滑剂、防腐剂等，如有)与纯化水混合；3)将所得混合物混合、剪切均匀，加入pH调节剂(如有)调节pH至4.5～7.5(优选地pH5.0～7.0)，搅拌至均一，即得。
本发明的药物组合物的D50粒径≤5μm，优选地D50粒径≤2μm，更优选≤1.5μm，例如≤1μm。
本发明还提供上述药物组合物在制备预防和/或治疗皮肤相关疾病的药物中的用途。所述皮肤相关疾病包括：
1)痤疮，包括寻常痤疮、粉刺性痤疮、多形性痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮、继发性痤疮如日光性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮；
2)皮肤角化症，包括鱼鳞病、鱼鳞病样症状、板层状鱼鳞病、达里埃氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病、毛发红糠疹和粘膜白斑样症状、皮肤或粘膜(口腔)苔藓；
3)具有炎性免疫变应性成分的皮肤病，具有或不具有细胞增殖障碍，特别是所有形式的牛皮癣，无论皮肤、粘膜或指甲，甚至银屑病性关节炎，或是特应性皮炎和各种形式的湿疹；
4)暴露于UV辐射造成的皮肤老化，包括光老化或年龄老化，或用于减轻光化性角化病和色素沉着，或与年龄老化或光老化相关的任何病理状态，如干燥病、色素沉着和皱纹；
5)与良性皮肤或表皮增生相关的症状，无论是或不是病毒来源的，如皮肤疣，包括寻常疣、扁平疣、传染性软疣和疣状表皮发育不良，或口腔或菜花状乳头瘤病；
6)皮肤疾病如免疫皮肤疾病，例如红斑狼疮、大疱性免疫疾病和胶原病，如硬皮病；
7)局部或系统皮质激素诱发的表皮和/或真皮萎缩的皮肤红斑，或皮肤萎缩；
8)愈合障碍，或用于防止或修复妊娠纹，或用于促进愈合；
9)真菌导致的皮肤异常，如脚癣和花斑癣；
10)色素沉着障碍，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白癜风；
11)皮肤或粘膜癌性或癌前期的症状，如光化性角化病、博温氏病、原位癌、角化棘皮瘤和皮肤癌，如基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)和皮肤淋巴瘤如T细胞淋巴瘤。
优选地，所述皮肤相关疾病选自痤疮、皮肤角化症、皮肤老化(包括年龄老化和光老化)、色素沉着、牛皮癣、银屑病性关节炎、皮炎、湿疹、皮肤疣、皮肤红斑、妊娠纹、脚癣、皮肤癌。
本发明的药物组合物可以制备成多种制剂，尤其是局部外用制剂，例如乳液、凝胶、乳膏、软膏、搽剂等。该药物组合物具有良好的稳定性、粒径小且均一性高、刺激性低，有效提高用药安全性和皮肤舒适感。
附图说明
图1.在相同倍数显微镜下观察到的不同药物组合物的微观颗粒结构图，其中A为实施例5的药物组合物9，B为市售Aklief乳膏制剂(Galderma公司)；C为对照实施例1中的对照组合物2；
图2.本发明测试例2中皮肤刺激性试验的H&E染色病理切片图；
图3.本发明测试例3中不同曲法罗汀制剂对裸鼠皮肤光老化的治疗效果图。
具体实施方式
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“预防或治疗”意为将本发明所述制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明制剂的用量。构成“治疗有效量”的本发明制剂的量取决于该制剂、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。本发明中，曲法罗汀的药物组合物中，活性成分曲法罗汀的含量可以为0.001～0.1wt％的范围，优选为0.001～0.01wt％，例如0.001wt％、0.002wt％、0.0025wt％、0.003wt％、0.004wt％、0.005wt％、0.006wt％、0.008wt％、0.01wt％等。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料可以是本领域技术人员熟知的。
术语“化学稳定性”尤其指活性成分的稳定性。
术语“物理稳定性”尤其指不存在活性剂的结晶或沉淀，或在组合物中不存在相分离或颜色变化。
作为非限制性实例，本发明的组合物可以制备成多种制剂，尤其是局部外用制剂，例如乳液、凝胶、乳膏、软膏、搽剂等。
作为非限制性实例，本发明的组合物可以制备成治疗皮肤相关疾病的药物，尤其是制备成用于治疗痤疮、皮肤角化症、皮肤老化(包括年龄老化和光老化)、色素沉着、牛皮癣、银屑病性关节炎、皮炎、湿疹、皮肤疣、皮肤红斑、妊娠纹、脚癣、皮肤癌等。
为了选择药物组合物的成分，本领域技术人员还应考虑其它参数。具体而言，根据本发明可以作为药物使用的药物组合物还必须根据要治疗的病理状态来配制。
作为优选的非限制性实例，本发明的药物组合物可具有不油腻的化妆品外观，具有润滑和保湿的性能，可以提高皮肤用药的舒适感。
本发明人意外地发现，当油酸山梨坦(司盘80)或油酸聚乙二醇甘油酯(LabrafilM 1944CS)作为含有曲法罗汀和油脂的药物组合物的乳化剂时，可以获得外观为乳白色的乳液，并且该乳化剂的加入可以极大地提高曲法罗汀在油脂中的稳定性，有效保持药物组合物的性状稳定。此外，本发明人采用等量或不同量的其他多种成分作为乳化剂进行了实验，均无法获得质地均匀的组合物。例如，采用泊洛沙姆188、泊洛沙姆407作为乳化剂时，乳化效果差，外观呈灰白色且表面有大量油滴；采用大豆磷脂S100、吐温20、吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(RH40)作为乳化剂时，均会造成体系油水分层；采用司盘40作为乳化剂时，得到的组合物为粘稠的膏状；采用聚甘油油酸酯(Plurol Oleique CC)为乳化剂时，组合物较黏厚，并且长期存放时乳液的物理稳定性较差，会破乳。因此，优选地，乳化剂为油酸山梨坦(司盘80)或油酸聚乙二醇甘油酯(LabrafilM 1944CS)。
本发明人还对比测试了不同油脂对药物组合物的影响。意外地发现，使用油脂辛酸癸酸甘油三酯(又称中链甘油三酸酯、中链甘油三酯)或辛酸甘油三酯有助于保持药物组合物的稳定性。而当采用其他油脂，例如单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯等时，药物组合物的稳定性差。
以下结合实施例进一步描述本发明的特点和优点，应理解的是，具体实施例仅是举例说明，并不意味着对本发明保护范围的任何限制。
除非特别说明，如下实施例中所用的物质均为市售产品，其中辛酸癸酸甘油三酯购自辽宁新兴药业股份有限公司、辛酸甘油三酯购自江苏东南纳米材料有限公司、司盘80购自江西益普生药业有限公司、司盘83购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
药物组合物的实验考察方法：
pH：取本品适量，按照2020年版《中国药典》四部通则0631检测。
粒径：取样品约1g，加水5ml，振摇使分散均匀。采用Mastersizer 3000粒度仪，参数为吸收率0.01，折射率1.458，遮光度约8％。
含量：可以采用常规高效液相色谱法对曲法罗汀含量进行测定。或者可参考如下检测条件：
色谱柱：GL Sciences Inertsil ODS-3V(4.6×150mm，5μm)
流速：1.0mL/min
柱温：40℃
流动相A：0.1％磷酸溶液
流动相B：乙腈
梯度洗脱程序：
样品盘：不控温
进样体积：20μL
检测波长：278nm
实施例1曲法罗汀药物组合物的制备
制备方法：根据表1所示组分，将曲法罗汀、油脂、增溶剂和乳化剂混合，得到混合物1；将乳化增稠剂和水混合得到混合物2；将混合物1和2混合，搅拌30min，加入pH调节剂调节pH至5～6，搅拌至均一，即得。
对制备得到的组合物(0天)以及将其在60℃干燥环境下放置30天后进行外观、pH值、粒径、含量检测，具体结果见表1。
表1
注“-”表示未加入。
实验结果显示，上述药物组合物具有良好的物理和化学稳定性。
实施例2曲法罗汀药物组合物的制备
制备方法：根据表2所示组分，将曲法罗汀、油脂、增溶剂、乳化剂、抗氧剂和防腐剂混合，得到混合物1；将乳化增稠剂、保湿剂和水混合得到混合物2；将混合物1和2混合，搅拌30min，剪切10min，加入pH调节剂调节pH至5-6，即得。组合物的考察方法同实施例1。
表2
注“-”表示未加入。
实验结果显示，上述药物组合物具有良好的物理和化学稳定性。
实施例3曲法罗汀药物组合物的制备
制备方法：根据表3所示组分，将曲法罗汀、油脂、增溶剂、乳化剂、润滑剂和抗氧剂混合，得到混合物1；将乳化增稠剂、保湿剂和水混合得到混合物2；将混合物1和2混合，搅拌30min，剪切10min，加入pH调节剂调节pH至5-6，即得。组合物的考察方法同实施例1。
表3
注“-”表示未加入。
实验结果显示，上述药物组合物具有良好的物理和化学稳定性。
实施例4曲法罗汀药物组合物的制备
制备方法：根据表4所示组分，将曲法罗汀、油脂、增溶剂、乳化剂、润滑剂和抗氧剂混合，得到混合物1；将乳化增稠剂、保湿剂和水混合得到混合物2；将混合物1和2混合，搅拌30min，加入pH调节剂调节pH至5-6，即得。组合物的考察方法同实施例1。
表4
注“-”表示未加入。
实验结果显示，上述药物组合物具有良好的物理和化学稳定性。
实施例5曲法罗汀药物组合物的制备
制备方法：根据表5所示组分，将曲法罗汀、油脂、增溶剂、乳化剂、润滑剂和抗氧剂混合，得到混合物1；将乳化增稠剂、保湿剂和水混合得到混合物2；将混合物1和2混合，搅拌30min，剪切10min，加入pH调节剂调节pH至5-6，即得。组合物的考察方法同实施例1。
表5
注“-”表示未加入。
实验结果显示，上述药物组合物具有良好的物理和化学稳定性。
实施例6曲法罗汀药物组合物的制备
制备方法：根据表6所示组分，将曲法罗汀、油脂、增溶剂和乳化剂混合，得到混合物1；将乳化增稠剂、保湿剂和水混合得到混合物2；将混合物1和2混合，搅拌30min，剪切10min，加入pH调节剂调节pH至5-6，即得。组合物的考察方法同实施例1。
表6
注“-”表示未加入。
实验结果显示，组合物11使用司盘80作为乳化剂，在60℃条件下放置30天，组合物的外观、pH、粒径及含量均保持稳定，具有良好的物理和化学稳定性。组合物12使用司盘83作为乳化剂，在60℃条件下放置30天，组合物的外观、pH及粒径均保持稳定；但API含量明显下降，化学稳定性差。组合物13使用辛酸甘油三酯作为油脂，司盘80作为乳化剂，在60℃条件下放置30天，外观、pH、粒径及含量基本保持稳定，具有较好的物理和化学稳定性。组合物14使用矿物油作为油脂，司盘83作为乳化剂，在60℃条件下放置30天，组合物的外观、pH及粒径均保持稳定；但API含量明显下降，化学稳定性差。
对照实施例1
制备方法：根据表7所示组分，将曲法罗汀、油脂、增溶剂和乳化剂混合，得到混合物1；将乳化增稠剂和水混合得到混合物2；将混合物1和2混合，搅拌30min，剪切30min，加入pH调节剂调节pH至5-6，即得。组合物的考察方法同实施例1。
表7
对照组合物1的组分中不含乳化剂，制备的组合物为白色乳状液，粒径D50为12.8μm，即便经过剪切，粒径仍较大D50为3.39μm，均匀性较差。对照组合物2采用聚甘油油酸酯(PlurolOleique CC)作为乳化剂，制备的组合物为乳白色膏状，较黏稠，不易涂抹；且该样品稳定性较差，60℃放置30天，显微镜下观察到乳滴不圆整，部分破裂(如图1-C所示)。
对照实施例2
制备方法：根据表8所示组分，将曲法罗汀、油脂、增溶剂和乳化剂混合，得到混合物1；将乳化增稠剂和水混合得到混合物2；将混合物1和2混合，搅拌30min，剪切10min，加入pH调节剂调节pH至5-6，即得。组合物的考察方法同实施例1。
表8
实验结果显示，采用单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯作为油脂可以制备得到外观为乳白色的乳状液，但所得的药物组合物的化学稳定性很差，60℃放置30天，API含量降至50％以下。
测试例1.稳定性的考察
本测试例的目的是考察本发明的药物组合物制备的曲法罗汀局部外用制剂的稳定性。Aklief乳膏是美国FDA批准的曲法罗汀乳膏制剂，用于痤疮的局部治疗，将市售Aklief乳膏作为对照。
样品A：根据实施例5的药物组合物9制备的曲法罗汀局部外用制剂；样品B：市售Aklief乳膏制剂(Galderma公司，批号334212)。采用奥林巴斯CX41RF显微镜，40×10倍下观察到的制剂微观颗粒结构如图1所示。其中，A图为本发明的药物组合物制备的曲法罗汀局部外用制剂，粒径小且均匀性好。B图为市售Aklief乳膏制剂，粒径较大且均匀性较差。
将样品A、B分别在加速试验(40℃，75％RH，3个月)和长期试验(25℃，60％RH，3个月)条件下考察两种制剂的理化性状，实验结果如下表9所示。
表9
结果显示，在加速试验和长期试验条件下，市售Aklief乳膏制剂粒径有进一步增大的趋势，说明物理稳定性较差。而本发明的药物组合物制备的曲法罗汀局部外用制剂随时间变化粒径基本不变，且API含量也保持稳定性，表明其具有良好的物理稳定性和化学稳定性。
测试例2：皮肤刺激性试验
本测试例的目的是通过将本发明的制剂与市售Aklief乳膏进行比较，考察本发明的药物组合物制备的曲法罗汀局部外用制剂对皮肤的刺激性。
1、实验方案
新西兰兔(2.0～2.5kg，16只，雌雄各半，由南京市浦口区莱芙养殖场提供，生产许可证号：SCXK(苏)2019-0005)随机分为4组，每组4只，雌雄各半。给药不同的受试药物，每天1次，连续给药7天。不同组别分别为：
I组：阳性对照组，市售Aklief乳膏制剂(Galderma公司，批号334212)；
II组：根据实施例4的药物组合物7制备的曲法罗汀局部外用制剂；
III组：根据实施例5的药物组合物9制备的曲法罗汀局部外用制剂；
IV组：根据实施例3的药物组合物5制备的曲法罗汀局部外用制剂。
2、实验方法：
家兔背部用婴儿推脱毛1块(不使用刮毛刀和脱毛膏，不得损伤皮肤)；每块剃毛区面积约为5×5cm2。脱毛区须边界清晰整齐，脱毛面积一致。脱毛24小时后，脱毛区分别涂上1mL对应制剂，每天给药1次，连续给药7天。每次给药前，用蒸馏水洗去受试药物，等家兔给药区域皮肤晾干后再进行受试药涂抹。每次给药后24h(表12中表示为天数-24h)及末次给药后1h(表12中的7-1h)，在自然光线下肉眼观察皮肤反应。按表10进行评分，按表11评判刺激强度。评分方法参考《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》。皮肤刺激强度评分结果如表12所示。观察期结束时进行组织病理学检查，H&E染色病理切片图如图2所示。
表10皮肤刺激性评分
红斑 分值 水肿 分值
无红斑 0 无水肿 0
轻度红斑(勉强可见) 1 轻度水肿(勉强可见) 1
中度红斑(明显可见) 2 中度水肿(明显隆起) 2
重度红斑 3 重度水肿(皮肤隆起1mm，轮廓清楚) 3
紫红色红斑到轻度焦痂形成 4 严重水肿(皮肤隆起1mm以上并伴有扩大) 4
注：皮肤刺激反应包括红斑和水肿，最高总分值为8分。
表11皮肤刺激强度评价标准
分值 评价
0～0.49 无刺激性
0.5～2.99 轻度刺激性
3.0～5.99 中度刺激性
6.0～8.00 重度刺激性
3、实验结果
表12家兔皮肤刺激强度评分结果
注：上表中“1-24h”是指第一天给药后的第24小时观察；“7-1h”是指第7天给药后的第1小时观察；其他以此类推。
从上表的刺激性评分结果可以看出，第1天，所有组评分均为0，均属于无刺激性。第2天，I～III组评分为0.5，家兔皮肤开始出现轻度刺激；IV组评分为0，家兔皮肤无刺激。第3天，I和III组评分为0.75，家兔皮肤出现轻度刺激；II和IV组分为0，无刺激。第4天，I组评分为1.75，II组评分为0.75，家兔皮肤出现轻度刺激；III和IV组无刺激；第5天，I组评分为2，II和III组分为1，IV组分为0.75，所有组均表现为轻度刺激性。第6～7天，I组(阳性对照组)评分为3～4，表现出中度刺激性；II～IV组(本发明的曲法罗汀制剂)评分＜2.99，仍然仅表现出轻度刺激性。综上所述，Aklief乳膏制剂组的皮肤刺激性最明显，本发明的III组的曲法罗汀制剂刺激性最小。
此外，图2中的H&E染色病理图片显示，I组中，真皮层可见明显出血水肿，炎细胞大量浸润，可见大量嗜酸性粒细胞(皮肤过敏反应的标志之一)，皮下组织毛细血管扩张明显，血管周围大量炎细胞浸润；II组中，真皮层炎细胞浸润相对于I组明显减轻，未见明显嗜酸性粒细胞，真皮层有少量出血，皮下组织血管扩张可见，血管周围有炎细胞浸润；III组中，真皮层炎细胞浸润相对于I组明显减轻，真皮层仅有很少量出血点，皮下组织血管扩张轻微，血管周围有少量炎细胞浸润；IV组中，真皮层炎细胞浸润相对于I组明显减轻，未见明显嗜酸性粒细胞，真皮层可见少量出血，皮下组织血管扩张可见，血管周围炎细胞浸润。综上所述，II、III、IV组的炎症反应及过敏反应均较I组好转，但以III组效果最好(出血及炎症最轻)，刺激性最小。
实验结果显示，Aklief乳膏制剂在使用中存在明显皮肤刺激性，而本发明的药物组合物显著降低了制剂对皮肤的刺激性，提升了受试者施用的顺应性和舒适感。
测试例3：药效试验
本测试例的目的是通过将本发明的制剂与市售维A酸乳膏进行比较，考察本发明的药物组合物制备的曲法罗汀局部外用制剂对抗光老化皮肤的效果。维A酸乳膏是美国FDA批准的可以用于光老化治疗的产品。
1、给药方案
56只健康裸鼠(体重20～25g，常州卡文斯实验动物有限公司)，随机分为4组，雌雄各半，按表13的给药方案进行给药，其中：
空白对照组：安慰剂，与受试药组的区别在于安慰剂中不含曲法罗汀；
阳性对照组：维A酸乳膏(浓度0.02％，Ortho Pharmaceuticals，批号356979)；
本发明低剂量组：曲法罗汀浓度0.001％，处方同实施例5的药物组合物9，区别在于曲法罗汀的含量不同；
本发明高剂量组：曲法罗汀浓度0.005％，即实施例5的药物组合物9；
表13给药方案
组别 规格(浓度) 给药频率 给药周期 动物数(雌雄各半)
空白对照组 N/A 每天一次 2周 14
阳性对照组 0.02％ 每天一次 2周 14
本发明低剂量组 0.001％ 每天一次 2周 14
本发明高剂量组 0.005％ 每天一次 2周 14
2、试验方法
取UVA和UVB灯管各1支，灯管高度13cm，UVA辐照强度0.7546mW/cm2，UVB辐照强度0.0269mW/cm2，每天一次，每周5天。最小红斑剂量(MED)，UVA照射剂量为1850mJ/cm2，UVB照射剂量为220mJ/cm2；第一周按照最小红斑剂量(MED)的70％进行照射，UVA每周增加650mJ/cm2，UVB每周增加30mJ/cm2；6周照射，UVA累计剂量71.5J/cm2，UVB累计剂量为6mJ/cm2。
按照上述试验方案对裸鼠给药。每周一次对裸鼠背部辐照区域进行拍照观察治疗效果(如图3所示)，然后按照评分标准对裸鼠背部皮肤评分，评价标准见表14。评分结果见表15。
表14光老化裸鼠皮肤评分表
级别 表征
0 未见皱纹或松弛；可见纵向细小的正常纹理
1 可见细小皱纹
2 无法观察皮肤正常纹理，细小皱纹较多
3 可见较多的浅皱纹
4 少量深皱纹和轻度松弛
5 深皱纹明显增多
6 皱纹严重；有皮肤损伤情况
表15给药2周裸鼠皮肤皱纹评分结果
由表15可知，空白对照组评分为4.36，本发明的曲法罗汀低剂量组为1.36，曲法罗汀高剂量组为1.14，表明曲法罗汀受试药物对皮肤光老化具有良好的治疗作用。
此外，令人惊喜的是，虽然本发明的不同剂量的受试药物中，曲法罗汀的浓度远远低于阳性对照药维A酸的浓度(0.02％)，但曲法罗汀不同剂量组的皮肤皱纹评分均优于阳性对照组，远优于空白组，显示出优越的除皱药效。
综上可知，本发明的药物组合物可以制备成质地均一，粒径小的曲法罗汀局部外用制剂，包括油脂和乳化剂在内的多种组分与活性成分曲法罗汀具有良好的相容性，使得组合物可以保持良好的理化稳定性，并且刺激性很低，具有良好的用药安全性和皮肤舒适感。
通过以上实施例和测试例，本领域技术人员可以更好地了解本发明的特点和优势。然而本发明的技术方案并不限于上述实施例，凡在本发明的精神和原则之内，对药物组合物的组分及用量配比所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有曲法罗汀的药物组合物，其包括曲法罗汀、油脂、乳化剂和水；
所述油脂选自辛酸癸酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油中的至少一种；
所述乳化剂选自油酸山梨坦和油酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中：
所述曲法罗汀的含量为药物组合物的0.001～0.1wt％，优选为0.001～0.01wt％；
所述油脂的含量为药物组合物的0.1～20wt％，优选为1～10wt％；
所述乳化剂的含量为药物组合物的0.01～10wt％，优选为0.1～7wt％。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中：所述药物组合物包括以下组分：曲法罗汀0.001～0.01wt％；油脂2～8wt％；乳化剂0.2～6wt％，水加至100wt％。
4.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其中：所述药物组合物包括增溶剂、乳化增稠剂、pH调节剂中的至少一种；
优选地，所述增溶剂选自苯氧乙醇和乙醇中的至少一种；所述增溶剂的含量为药物组合物的0.5～10wt％；
优选地，所述乳化增稠剂选自聚丙烯酰胺类乳化增稠剂、丙烯酸酯类乳化增稠剂中的至少一种；所述乳化增稠剂的含量为药物组合物的0.1～5wt％；
优选地，所述pH调节剂选自三乙醇胺和氢氧化钠中的至少一种；所述pH调节剂的含量为适量，以用于调节药物组合物的pH至4.5～7.5。
5.如权利要求1～4任一项所述的药物组合物，其中：所述药物组合物包括以下组分：
曲法罗汀0.001～0.1wt％；油脂2～8wt％；乳化剂0.2～6wt％；增溶剂1～8wt％；乳化增稠剂0.2～1.0wt％；pH调节剂适量，以调节药物组合物的pH至4.5～7.5；水加至100wt％。
优选地，所述药物组合物包括以下组分：
曲法罗汀0.001～0.1wt％；油脂2～5wt％；乳化剂0.4～3wt％；增溶剂1～6wt％；乳化增稠剂0.3～0.8wt％；pH调节剂适量，以调节药物组合物的pH至5.0～7.0；水加至100wt％。
6.如权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其中：所述药物组合物包括保湿
剂、抗氧剂、润滑剂、防腐剂中的至少一种；
优选地，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、玻璃酸钠、尿囊素中的至少一种；所述保湿剂的含量为药物组合物的0～30wt％；
优选地，所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚烟酸酯、抗坏血酸、抗坏血酸四异棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁中的至少一种；所述抗氧剂的含量为药物组合物的0～2wt％；
优选地，所述润滑剂选自环甲基硅酮、环聚二甲基硅氧烷、聚甲基硅倍半氧烷、聚二甲基硅氧烷中的至少一种；所述润滑剂的含量为药物组合物的0～2wt％；
优选地，所述防腐剂选自苯氧乙醇、苯甲醇、丁二醇、己二醇、戊二醇、对羟基苯乙酮、乙基己基甘油、羟苯甲酯中的至少一种；所述防腐剂的含量为药物组合物的0～5wt％。
7.如权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中：所述药物组合物包括以下组分：曲法罗汀0.001～0.005wt％；辛酸癸酸甘油三酯和/或辛酸甘油三酯2～8wt％；苯氧乙醇1～2wt％；乙醇3～5wt％；油酸山梨坦和/或Labrafil M 1944CS 0.2～3.5wt％；二丁基羟基甲苯0～0.2wt％；环甲基硅酮0～1.0wt％；Pemulen TR-1 0.3～0.8wt％；丙二醇0～15wt％；玻璃酸钠0～0.2wt％；三乙醇胺适量，使药物组合物的pH调节至5.0～7.0；水加至100wt％；
优选地，所述药物组合物包括以下组分：曲法罗汀0.001～0.005wt％；辛酸癸酸甘油三酯2～5wt％；苯氧乙醇1～2wt％；乙醇3～5wt％；油酸山梨坦0.2～1wt％；二丁基羟基甲苯0.1～0.2wt％；环甲基硅酮0.2～1.0wt％；Pemulen TR-1 0.3～0.8wt％；丙二醇10～15wt％；玻璃酸钠0.05～0.2wt％；三乙醇胺适量，调节pH至5.0～7.0，水加至100wt％。
8.如权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其中：所述药物组合物的D50粒径≤5μm，优选地，≤2μm。
9.如权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其中：所述药物组合物为局部外用制剂，所述局部外用制剂选自乳液、凝胶、乳膏、软膏、搽剂中的至少一种。
10.权利要求1～9任一项所述的药物组合物在制备治疗皮肤相关疾病的药物中的用途；
优选地，所述皮肤相关疾病选自痤疮、皮肤角化症、包括年龄老化和光老化在内的皮肤老化、色素沉着、牛皮癣、银屑病性关节炎、皮炎、湿疹、皮肤疣、皮肤红斑、妊娠纹、脚癣、皮肤癌。
CN202311637486.5A 2022-12-02 2023-12-01 一种含有曲法罗汀的药物组合物及其应用 Pending CN118121532A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211543234 2022-12-02
CN2022115432341 2022-12-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118121532A true CN118121532A (zh) 2024-06-04

Family

ID=91236652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311637486.5A Pending CN118121532A (zh) 2022-12-02 2023-12-01 一种含有曲法罗汀的药物组合物及其应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN118121532A (zh)
WO (1) WO2024114789A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1943567A (zh) * 2006-10-12 2007-04-11 华东理工大学 维a酸类药物的自微乳化组合物及其制备方法
FR2991177B1 (fr) * 2012-06-01 2014-12-19 Galderma Res & Dev Compositions topiques, contenant un retinoide, de type emulsion huile dans eau sans emulsionnant
FR2991175B1 (fr) * 2012-06-01 2014-12-19 Galderma Res & Dev Compositions pharmaceutiques topiques de type emulsion h/e contenant un retinoide
CN105934239A (zh) * 2013-12-04 2016-09-07 盖尔德马研究及发展公司 优选包含亲脂性活性剂的脂质微胶囊和包含它的组合物，它们的制备方法和它们在皮肤病学和化妆品中的用途
CN110062618B (zh) * 2016-12-13 2022-09-13 宝洁公司 包含类视色素的稳定个人护理组合物
WO2020064843A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Galderma Research & Development Pharmaceutical composition in the form of a water-in-oil emulsion (w/o) and its uses

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024114789A1 (zh) 2024-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7939516B2 (en) Topical skin care composition
EP2419082B1 (fr) Composition pharmaceutique topique comprenant un principe actif sensible a l'eau
CN107158086B (zh) 具有缓解瘙痒功效的皮肤养护/治疗组合物
US20050137164A1 (en) Diclofenac compositions for the treatment of skin disorders
Raphael et al. Formulation design for topical drug and nanoparticle treatment of skin disease
US20140302185A1 (en) Composition for the treatment of skin lesions
CN108295095A (zh) 红色诺卡氏菌细胞壁骨架在制备治疗痤疮的药物/护肤品中的用途及其药物/护肤品组合物
US20150148400A1 (en) O/w-emulsion-type topical pharmaceutical compositions containing a retinoid
Ghosh et al. Recent advancements in nanocarrier based therapy against acne: The role of biosurfactants and status of patents
US11590211B2 (en) Systems for treating dermal inflammatory conditions
EP2872116B1 (fr) Composition dermatologique comprenant des oléosomes et des rétinoïdes, son procédé de préparation et son utilisation
WO2023077397A1 (en) Use of mangosteen fruit shell extract in the preparation of a medicament for treating psoriasis
CN118121532A (zh) 一种含有曲法罗汀的药物组合物及其应用
EP2620146A1 (de) Ibuprofen zur Behandlung von aktinischer Keratose
KR20210053946A (ko) 피내 적용을 위한 신규한 국소 제형 및 그것의 용도
KR101661694B1 (ko) 히드로퀴논을 포함하는 저자극성 피부 미백용 조성물
US20170119703A1 (en) Methods of treatment of acne vulgaris using topical dapsone compositions
EP4306112A1 (fr) Nouveau regime posologique d'une composition comprenant de la brimonidine pour son utilisation dans la prevention et le traitement des dommages cutanes resultant d'un rayonnement
WO2021189077A1 (en) Methods for treating acne
WO2013173881A1 (en) A dermatological composition
WO2023247796A1 (en) A skin care composition
JP2024516652A (ja) 過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸を含む外用剤およびその使用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination