CN113616855A - 一种储药植入体及制备方法 - Google Patents

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CN113616855A CN202110897954.7A CN202110897954A CN113616855A CN 113616855 A CN113616855 A CN 113616855A CN 202110897954 A CN202110897954 A CN 202110897954A CN 113616855 A CN113616855 A CN 113616855A
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Abstract

本发明公开了一种储药植入体及制备方法，包括基体，所述基体内设有若干储药容腔，所述储药容腔在所述基体表面上设有释药口，所述基体上围绕所述释药口设有类蜂窝织构，每个所述类蜂窝织构与所述释药口相作用形成织构改性区，所述织构改性区具有70°‑90°的亲水接触角或91°‑120°的疏水接触角。本发明解决现有植入体对大分子抗感染药物承载能力差，易早期突释的不足。

Description

一种储药植入体及制备方法
技术领域
本发明涉及载药植入体技术领域，具体涉及一种储药植入体及制备方法。
背景技术
随着面部恶性肿瘤、交通意外创伤、先天性面部畸形的持续高发，对下颌面节段性骨缺损修复、特别是全/半下颌骨植入需求日益增加，基于数字化3D打印的人造颌骨定制化移植修复已成为当前口腔临床应用领域的技术热点。然而，以钛合金为代表的骨植入体，植入后与病灶组织的骨性键合差，易引发炎症响应。因此，骨植入体能否载药，并使之药物缓释，是应对术后炎症的重要手段，得到了国内外科研与医疗工作者的广泛关注。
现有技术通过物理化学方法制备高孔隙率的介孔药物载体材料以存放药剂，虽能一定程度上增大植入体的载药量，但也因为介孔材料的高孔隙率使得释药速率相对较快。此外，通过姜黄素微粒化等方法来制备的缓释微球，包封率好和无突释等优点，但载药量相对不足，且微球无法靶向释药。还有通过在植入体表面制备碳纳米管药物传递载体，具有靶向给药、可控缓释等优点，但载药量不足。由此可见，尽管国内外学者对骨植入体载药缓释开展大量研究工作，但现有植入体常规载药方法大多针对小分子药物，对于大分子多肽类抗感染药物承载能力差，更存在药物早期突释，严重制约骨植入体的使役性能，无法满足植入体术后抗感染的迫切需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种储药植入体及制备方法，解决现有植入体对大分子抗感染药物承载能力差，易早期突释的不足。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种储药植入体，包括基体，所述基体内设有若干储药容腔，所述储药容腔在所述基体表面上设有释药口，所述基体上围绕所述释药口设有类蜂窝织构，每个所述类蜂窝织构与所述释药口相作用形成织构改性区，所述织构改性区具有70°-90°的亲水接触角或91°-120°的疏水接触角。
作为本发明的进一步改进，所述类蜂窝织构为正六边形织构。
作为本发明的进一步改进，所述正六边形织构的内切圆直径为40-200μm，所述织构改性区相对基体表面深度为20-80μm、相邻的所述织构改性区间距为5μm-30μm。
作为本发明的进一步改进，所述储药容腔采用单一孔径线性阵列分布或大小孔径间隔环形阵列分布在所述基体内，所述释药口设在所述基体的病灶贴合面上。
作为本发明的进一步改进，所述储药容腔为空心回转体，且所述储药容腔沿深度方向上的截面形状为圆柱形、球形或漏斗形。
作为本发明的进一步改进，所述储药容腔的体积为0.1mm3-2mm3，所述释药口的直径为0.2mm-1.5mm。
一种储药植入体的制备方法，包括以下步骤：
S1：在基体上开设所需储药容腔并开设对应的释药口；
S2：在释药口周围开设类蜂窝织构，类蜂窝织构与释药口相交形成织构改性区，其中，使织构改性区具有70°-90°的亲水接触角或91°-120°的疏水接触角，完成植入体制备。
作为本发明的进一步改进，所述S1具体包括以下步骤：
S11：根据治愈病灶所需的理论载药量，确定储药容腔个数与分布排列方式，计算所需储药容腔体积，确定储药容腔的几何结构和释药口直径；
S12：对患者待移植部位进行CT断层扫描，将获得的影像图片包导入DICOM重构，输出STL原始文件，随后将其导入三维建模软件进行小平面与实体转换，并在基体的病灶贴合处按照步骤S11开设储药容腔，生成打印模型文件并导入3D打印机开始打印；
S13：打印结束后将基体取下，依次进行热处理、去支撑、打磨和喷砂处理，得到基础植入体。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2具体包括以下步骤：
S21：提取打印模型文件中储药容腔释药口中心的坐标点集，绘制待刻蚀织构中心点集文件，导入飞秒激光器，设置激光刻蚀工艺参数后，开启激光器；
S22：激光光头定位储药容腔的释药口平面的中心点，随后沿着释药口外接多边形轨迹行走，在待刻蚀中心点位逐一刻蚀，在释药口周围形成以织构中心为原点、光斑大小为直径的类蜂窝织构，类蜂窝织构与释药口相交形成织构改性区。
作为本发明的进一步改进，利用CT扫描配合三坐标仪测量步骤S2制备完成后的储药植入体的几何精度，并利用超景深3D显微镜测量并判断类蜂窝织构物理形貌：若几何精度误差小于0.5mm，且织构物理形貌误差小于10％，认定植入体为合格；否则重新适配激光刻蚀工艺参数，重复步骤S1和S2；利用接触角测量仪，测量织构改性区的亲水接触角或疏水接触角是否符合要求，若不满足，微调飞秒激光刻蚀工艺参数并重复步骤S21-S22。
本发明的有益效果：针对当前植入体无法足量装载大分子抗感染药物且载药后易早期突释的不足，本发明植入体材以治愈病灶的载药、释药性能为驱动，在植入体表面开设一定形状储药容腔后，通过容腔孔口类蜂窝状织构化亲疏水改性，改变储药容腔释药口的流动特性，可大幅延长药剂的靶向释药时间，实现了关节技术的瓶颈突破，具有方法简单、易于操作的技术优势。
附图说明
图1是本发明植入体结构示意图；
图2是本发明释药口类蜂窝织构的结构示意图；
图3是本发明的圆柱形储药容腔纵截面示意图；
图4是本发明的球形储药容腔纵截面示意图；
图5是本发明的漏斗形储药容腔纵截面示意图；
图6是本发明在25℃室温条件下与现有植入体对水溶剂的累积释放率对比图；
图7是本发明在70℃高温条件下与现有植入体对水溶剂的累积释放率对比图；
图中标号说明：1、基体纵截面；2、病灶贴合面；3、释药口；4、储药容腔；5、类蜂窝织构；6、基体；7、织构改性区；8、正六边形织构；9、待刻蚀织构中心点；10、运动轨迹；11、释药口中心；12、圆柱形储药容腔；13、球形储药容腔；14、漏斗形储药容腔。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
参考图1和图2，本发明提供了一种储药植入体，包括基体6，基体6内设有若干储药容腔4，储药容腔4在基体6表面上设有释药口3，基体6上围绕释药口3设有类蜂窝织构5，每个类蜂窝织构5与释药口3相作用形成织构改性区7，织构改性区7具有70°-90°的亲水接触角或91°-120°的疏水接触角。
具体的，基于蜂窝凹坑吸附的仿生学原理，在储药容腔4的释药口3表面设计类蜂窝正六边形点阵织构，正六边形织构8与释药口3相交，形成近似环形的织构改性区7，织构改性区7具有70-90°的亲水接触角或91-120°的疏水接触角，通过容腔孔口类蜂窝状织构化亲疏水改性，改变储药容腔4的释药口3的流动特性，可大幅延长药剂的靶向释药时间。
进一步的，基体6内含多个储药容腔4，储药容腔4为空心回转体，且容腔4截面形状可为圆柱形、球形或者漏斗形，即参考图3-图5，依次为圆柱形储药容腔12、球形储药容腔13和漏斗形储药容腔14；储药容腔4布置方式可采用单一孔径容腔线性阵列分布、或大/小孔径容腔间隔环形阵列分布；储药容腔4的体积在0.1-2mm3范围内；释药口3直径D1为0.2-1.5mm，漏斗形储药容腔14的漏斗型截面的宽高比D1∶D2∶H＝1∶3∶2；正六边形织构8的内切圆直径为40-200μm，织构改性区7凹坑深度为20-80μm、间距为5-30μm。
参考图1和图2，本发明还提供了一种储药植入体的制备方法，包括以下步骤：
S1：在基体6上开设所需储药容腔4并开设对应的释药口3；
S2：在释药口3周围开设类蜂窝织构5，类蜂窝织构5与释药口3相交形成织构改性区7，其中，使织构改性区具有70°-90°的亲水接触角或91°-120°的疏水接触角，完成植入体制备。
具体的，制备过程：
1)储药容腔4设计：根据治愈病灶所需的理论载药量V0，先确定储药容腔4的个数n与分布排列方式，再计算储药容腔4体积Vsingle，使其满足V0＝n*Vsingle，随后设计植入体储药容腔4的几何结构，确定储药容腔4的释药口3直径D1、容腔深度H、底部直径D2，使其满足Vsingle＝f(D1，D2，H)；
2)首先对患者待移植部位进行CT断层扫描，将获得的影像图片包导入DICOM重构，输出STL原始文件，随后将其导入三维建模软件Geomagic Studio进行小平面-实体转换，并在植入体病灶贴合面2按照步骤1)设计要求开设储药容腔4，生成打印模型文件,记为X，接着将模型文件X导入铺粉式3D打印机，设定激光功率、扫描速度、光斑大小、搭接率，开始3D打印，打印结束后将植入体取下，依次进行热处理、去支撑、打磨和喷砂处理，完成植入体几何结构制备；
3)提取模型文件X中储药容腔4的释药口中心11的坐标点集，在AutoCAD中绘制待刻蚀织构中心点集的dwg文件，导入飞秒激光器，设置激光波长λ、激光功率P、重复频率f和刻蚀时间t后，开启激光器，激光光头首先定位储药容腔4的释药口3平面的中心点11，随后沿着释药口3外接多边形轨迹行走，即飞秒激光光头沿着运动轨迹10，在待刻蚀织构中心点9逐一刻蚀，即可在释药口3周围形成以织构中心8为原点、离焦光斑大小为直径的类蜂窝织构改性区7，完成植入体物理结构制备，得到具有储药功能的3D打印植入体；
4)利用CT扫描配合三坐标仪测量具有储药功能的植入体的几何精度，利用超景深3D显微镜测量具有储药功能的植入体的织构物理形貌；判断，若几何精度误差<0.5mm，且织构物理形貌误差<10％，认定为合格；否则重新适配激光工艺参数，重复步骤2)和3)；
5)利用接触角测量仪，测量织构改性区7的水接触角是否符合步骤S12中的设计要求，若不满足，微调飞秒激光参数并重复步骤3)和4)。
进一步的，对以上制备的储药植入体进行载药与释药的快速测试，具体如下：
一、3D打印植入体装载水溶性药剂，具体如下：
a)根据药理学和病理学特性配置水溶性药剂，利用细绳将制备获得的具有储药功能的植入体缠绕系紧，放置在电子天平上称重，获取植入体空载时的质量mempty，随后浸入盛有密度为ρ的药剂-PBS缓冲液的一端密封透析袋中，再置于温度为37℃、转速为100rpm的恒温振荡器中离心振荡；每隔24小时，将透析袋外的释放溶液取出10ml，再向其中加入等量PBS缓冲溶液，对取出的溶液进行紫外可见分光光度计检测；
b)反复上述步骤a)，直至紫外可见分光光度计检测达到规定的药剂浓度C；
二、3D打印植入体的释药量快速测试，具体如下：
c)通过拉动细绳将载药后的植入体从盛有药剂-PBS缓冲液的透析袋取出，置于空烧杯中沥干2分钟后，放在电子天平上称重，获取植入体满载药物时的质量m0,随后，将其放回擦拭干净的空烧杯内继续释药；
d)每隔t0分钟，重复步骤c)，获取(t0，2t0，…pt0，…nt0)时刻对应的载药植入体质量(m1，m2，…mp，…mn)；
e)若mn＝mempty，则认定药物完全释放，植入体实际载药量为
Figure BDA0003198604380000061
总释药时长为nt0；
f)若mn≠mempty，且pt0到(p+3)t0时刻内，植入体质量保持在mp，则认定储药容腔4内的药物在介质渗透压的作用下无法完全释放，释药量测试结束，则植入体实际载药量为
Figure BDA0003198604380000062
总释药时长为Pt0；
g)根据
Figure BDA0003198604380000063
计算具有储药功能的植入体实际载药量与理论载药量的误差率ε，若误差率ε大于5％视为不合格，需调整制备过程中的激光工艺参数，并重复打印刻蚀，直至误差率ε≤5％。
实施例一
本实施例以口腔颌面移植修复手术常用的Ti/HA仿生钛植入体(由质量分数85％的纯钛和15％的羟基磷灰石组成)为例，在室温环境下开展实施植入体设计制备及其载药量测试。
制备：
首先，根据治愈口腔颌面5×5×7mm3创伤面术后感染所需的大分子抗感染药物庆大霉素药剂7ml，确定具有储药功能的植入体的理论载药量V0为7mm3，选用单一大小、基体纵截面1为球形型腔13的储药容腔4，数量十个，三排线性阵列排布于植入体病灶贴合面2中央位置，计算储药容腔4的体积Vsingle为0.7mm3，根据半球形体积公式
Figure BDA0003198604380000071
反求储药容腔4的释药口3的直径和容腔深度D1＝H为1.3mm，底部直径D2为0，此时满足Vsingle＝f(D1，D2，H)；
基于蜂窝凹坑吸附的仿生学原理，设计储药容腔4的释药口3表面类蜂窝正六边形点阵织构的几何形貌，即织构内切圆直径为50μm，织构凹坑深度为40μm、间距为10μm，正六边形织构8与释药口3相交，形成近似环形的织构改性区7，且织构改性区7具有100°-120°范围内的疏水接触角；
其次，对患者待移植部位进行CT断层扫描，将获得的557张影像图片包批量导入DICOM软件重构模型，输出STL原始文件，随后将其导入三维建模软件Geomagic Studio进行小平面-实体转换，并在植入体病灶贴合面2按照上述设计要求开设储药容腔4，生成STL打印模型文件,记为X，接着将模型文件X导入EOSM290铺粉式3D打印机，设定激光功率800W、扫描速度200mm/min、搭接率35％，悬垂角度55°,开始基于SLM的3D打印，打印结束后将植入体取下，依次进行热处理、去支撑、打磨和喷砂处理，完成植入体几何结构的制备；
提取模型文件X中储药容腔4的释药口中心11的坐标点集Set X，在AutoCAD中绘制待刻蚀中心点集的dwg文件，导入法国Amplitude公司的TANGOR飞秒激光器，设置激光波长λ为355nm、离焦光斑直径为50μm、激光功率P为0.6W、重复频率f为14kHZ和刻蚀时间t为10ms后，开启激光器，激光光头首先定位储药容腔4的释药口3平面的中心点11，随后沿着释药口3外接多边形轨迹行走，在待刻蚀织构中心点9逐一刻蚀10ms，即可在释药口3周围形成以织构中心8为原点、离焦光斑大小为直径的类蜂窝织构改性区7，完成植入体物理结构制备，得到具有储药功能的3D打印植入体；
最后，利用Sky Scan 1176 Micro-CT配合海克斯康三坐标仪测量具有储药功能的植入体几何精度，误差<0.5mm，随后利用基恩士VK8170超景深3D显微镜测量储药功能的植入体织构改性区7的物理形貌，织构内切圆直径为48μm，凹坑深度为41μm，间距12μm，即与设计误差<10％，达到设计要求；
利用OCA20接触角测量仪，测量织构改性区7的水接触角为113°，符合设计要求，认定为合格。
测试：
一)装载抗感染庆大霉素水溶性药剂：
根据药理学和病理学特性配置浓度为5mg/ml的庆大霉素水溶性药剂，利用细绳将步骤二制备获得的具有储药功能的植入体缠绕系紧，放置在精度为0.01g电子天平上称重，获取植入体空载时的质量mempty为44.61g,随后浸入盛有密度约为1.02g/cm3的庆大霉素-PBS缓冲液的一端密封透析袋中，再置于温度为37℃、转速为100rpm的恒温振荡器中离心振荡；每隔24小时，将透析袋外的释放溶液取出10ml，再向其中加入等量PBS缓冲溶液，对取出的溶液采用UV2250紫外可见分光光度计检测；
反复上述步骤，直至UV2250紫外可见分光光度计检测达到规定的药剂浓度3mg/ml；
二)3D打印植入体的释药量快速测试，具体如下：
通过拉动细绳将载药后的植入体从盛有庆大霉素-PBS缓冲液的透析袋取出，置于空烧杯中沥干2分钟后，放在精度为0.01g电子天平上称重，获取植入体满载药物时的质量m0为44.68g，随后，将其放回擦拭干净的空烧杯内继续释药；
每隔15分钟，重复步骤S41，获取(15,30,…,105,120)分钟时刻对应的载药植入体质量(44.68g,44.66g,44.65g,44.65g,44.63g,44.62g,44.61g,44.61g)；
此时m7＝mempty＝44.61g，则确认药物已完全释放，植入体的实际载药量为0.068ml，总释药时长为105分钟；
对于传统方法，由于未在释药口3表面打织构，此时mn≠mempty，且3t0到6t0时刻内，植入体质量保持在44.62g，则认定储药容腔4内的药物在介质渗透压的作用下无法完全释放，释药量测试结束，则植入体实际载药量为0.01ml,总释药时长仅为45分钟。
根据
Figure BDA0003198604380000091
计算具有储药功能的植入体实际载药量与理论载药量的误差率为2.9％<5％，符合设计制备要求。
Figure BDA0003198604380000092
表1
详细数据如表1所示，由药物累积释放曲线图6可知，相比于传统方法设计制备的载药植入体，本发明所设计的植入体载药量从0.01ml增大至0.068ml(约7倍)，有效解决了传统方法无法装载大分子抗感染药物的短板，且植入体载药后的释药时间从45分钟明显延长至105分钟，作用显著。
实施例二
本实施例以极端环境70℃为例，所述的方法与条件与实施一中基本一致，仅在释药过程须放入高温炉中进行，数据如表1所示，药物累积释放曲线如图7所示。结果表明，高温环境让部分水溶性药剂产生了蒸发，使得载药量从0.068ml降低至0.03ml，但采用本发明所述的方法在同等环境下仍能显著提升载药量与释药时长。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (10)

1.一种储药植入体，其特征在于：包括基体，所述基体内设有若干储药容腔，所述储药容腔在所述基体表面上设有释药口，所述基体上围绕所述释药口设有类蜂窝织构，每个所述类蜂窝织构与所述释药口相作用形成织构改性区，所述织构改性区具有70°-90°的亲水接触角或91°-120°的疏水接触角。
2.如权利要求1所述的一种储药植入体，其特征在于：所述类蜂窝织构为正六边形织构。
3.如权利要求2所述的一种储药植入体，其特征在于：所述正六边形织构的内切圆直径为40-200μm，所述织构改性区相对基体表面深度为20-80μm、相邻的所述织构改性区间距为5μm-30μm。
4.如权利要求1所述的一种储药植入体，其特征在于：所述储药容腔采用单一孔径线性阵列分布或大小孔径间隔环形阵列分布在所述基体内，所述释药口设在所述基体的病灶贴合面上。
5.如权利要求1所述的一种储药植入体，其特征在于：所述储药容腔为空心回转体，且所述储药容腔沿深度方向上的截面形状为圆柱形、球形或漏斗形。
6.如权利要求1-5任一项所述的一种储药植入体，其特征在于：所述储药容腔的体积为0.1mm3-2mm3，所述释药口的直径为0.2mm-1.5mm。
7.一种储药植入体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：在基体上开设所需储药容腔并开设对应的释药口；
S2：在释药口周围开设类蜂窝织构，类蜂窝织构与释药口相作用形成织构改性区，其中，使织构改性区具有70°-90°的亲水接触角或91°-120°的疏水接触角，完成植入体制备。
8.如权利要求7所述的一种储药植入体的制备方法，其特征在于：所述S1具体包括以下步骤：
S11：根据治愈病灶所需的理论载药量，确定储药容腔个数与分布排列方式，计算所需储药容腔体积，确定储药容腔的几何结构和释药口直径；
S12：对患者待移植部位进行CT断层扫描，将获得的影像图片包导入DICOM重构，输出STL原始文件，随后将其导入三维建模软件进行小平面与实体转换，并在基体的病灶贴合处按照步骤S11开设储药容腔，生成打印模型文件并导入3D打印机开始打印；
S13：打印结束后将基体取下，依次进行热处理、去支撑、打磨和喷砂处理，得到基础植入体。
9.如权利要求8所述的一种储药植入体的制备方法，其特征在于：所述步骤S2具体包括以下步骤：
S21：提取打印模型文件中储药容腔释药口中心的坐标点集，绘制待刻蚀织构中心点集文件，导入飞秒激光器，设置激光刻蚀工艺参数后，开启激光器；
S22：激光光头定位储药容腔的释药口平面的中心点，随后沿着释药口外接多边形轨迹行走，在待刻蚀中心点位逐一刻蚀，在释药口周围形成以织构中心为原点、光斑大小为直径的类蜂窝织构，类蜂窝织构与释药口相作用形成织构改性区。
10.如权利要求9所述的一种储药植入体的制备方法，其特征在于：利用CT扫描配合三坐标仪测量步骤S2制备完成后的储药植入体的几何精度，并利用超景深3D显微镜测量并判断类蜂窝织构物理形貌：若几何精度误差小于0.5mm，且织构物理形貌误差小于10％，认定植入体为合格；否则重新适配激光刻蚀工艺参数，重复步骤S1和S2；利用接触角测量仪，测量织构改性区的亲水接触角或疏水接触角是否符合要求，若不满足，微调飞秒激光刻蚀工艺参数并重复步骤S21-S22。
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