CN115040698A - 一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法 - Google Patents

一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115040698A
CN115040698A CN202210909476.1A CN202210909476A CN115040698A CN 115040698 A CN115040698 A CN 115040698A CN 202210909476 A CN202210909476 A CN 202210909476A CN 115040698 A CN115040698 A CN 115040698A
Authority
CN
China
Prior art keywords
implant
drug
medicine
release
texture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210909476.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115040698B (zh
Inventor
王呈栋
董建军
刘同舜
郭旭红
赵玉伟
郁喆茗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou University
Original Assignee
Suzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou University filed Critical Suzhou University
Publication of CN115040698A publication Critical patent/CN115040698A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115040698B publication Critical patent/CN115040698B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
    • A61L27/06—Titanium or titanium alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H30/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical images
    • G16H30/20—ICT specially adapted for the handling or processing of medical images for handling medical images, e.g. DICOM, HL7 or PACS
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H70/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references
    • G16H70/40—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references relating to drugs, e.g. their side effects or intended usage
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H70/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references
    • G16H70/60—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references relating to pathologies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P10/00—Technologies related to metal processing
    • Y02P10/25—Process efficiency

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于口腔医疗植入器械设计制造技术领域，具体涉及一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，该制备方法包含载药/释药性能驱动下的植入体储药容腔几何‑物理结构设计、激光增材‑微织构刻蚀增减材制备、水溶性药剂装载及其释药量评价等步骤。本发明旨在公开一种颌骨植入体材料‑结构‑性能一体化设计制备新方法，通过构筑储药物理空间、对储药容腔释药口的类蜂窝状织构化亲/疏水改性，确保大分子药物的足量装载的同时，实现对大分子药物的可控缓释，其方法简单、易于实施。

Description

一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法
技术领域
本发明属于口腔医疗植入器械设计制造技术领域，具体涉及一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法。
背景技术
随着面部恶性肿瘤、交通意外创伤、先天性面部畸形的持续高发，对下颌面节段性骨缺损修复、特别是全/半下颌骨植入需求日益增加，基于数字化3D打印的人造颌骨定制化移植修复已成为当前口腔临床应用领域的技术热点。然而，以钛合金为代表的骨植入体，植入后与病灶组织的骨性键合差，易引发炎症响应。因此，如何在数字化3D打印钛颌骨植入体病灶贴合处，构筑储药功能表面，用以装载抗感染药物实现长效缓释治愈，仍是当前口腔颌面移植临床领域的前沿热点与难点，得到了国内外科研与医疗工作者的广泛关注。
目前，适用于骨植入体的载药缓释系统分为植入体表面涂层载药(包括但不限于壳聚糖、聚乳酸一羟基乙酸PLGA)、表面微纳米修饰载药(包括但不限于介孔材料、碳纳米管)、可降解微球载药。如公开号为CN109806400A、CN105460940A和CN104030296A的中国发明专利通过物理化学方法制备高孔隙率的介孔药物载体材料以存放药剂，虽能一定程度上增大植入体的载药量，但也因为介孔材料的高孔隙率使得释药速率相对较快，且药物载体与骨植入基体结合强度低，存在载体材料易剥落等不足；公开号为CN112603892A、CN102641246A和CN103054809A的中国发明专利中通过姜黄素微粒化等方法来制备的缓释微球，包封率好和无突释等优点，但单个微球载药量太小，多微球无法靶向释药；公开号为CN109077991A和CN103893777A的中国专利中通过在植入体表面制备碳纳米管药物传递载体，具有靶向给药、可控缓释等优点，但碳纳米管空间太小，大分子量水溶性药剂无法装载，导致载药量不足；公开号CN1857730A的中国发明专利在PLGA载体表面设计制备了微孔结构和多腔体结构，通过热压封装，实现扑尔敏和扑热息痛等小分子量药剂的装载，克服了初期药物释放滞后及中期突释。有学者认识到表面微/纳织构对药物控释的影响，如论文《镁合金骨板组织液流场分析及表面织构优化》在镁合金平板表面设计了正方形、半球形、六边形微织构，通过流场仿真，得出了织构有织构得骨板比无织构得镁合金骨板更能促进组织液与药物的流动，所述方法虽然能调整药物释放率，但受限于织构凹坑的体积，该方法载药量极小，且图形化织构刻蚀对象为具有完全支撑的镁合金平板，无法应用于局部支撑的储药微容腔孔口。
综上，口腔骨植入体载药，并使之缓释，其本质是骨植入体材料-结构-性能一体化设计制造问题。然而，传统载药方法忽视了这一点，未将储药空间、释药机制、材料性能深度耦合，造成储药空间小、给药时间短、材料力学性能差，具体表现为：其一、与植入体结合强度低，无法满足颌骨咬合、咀嚼等生理功能下的力学性能要求；其二、只能装载分子量小于200的药物，对于分子量大于1000的多肽类、蛋白质类抗感染药物承载能力差；其三、即便认识到表面织构对药物控释的影响，未见适用于储药容腔孔口的织构刻蚀方法与工艺。
发明内容
为解决上述问题，本发明基于储药多少和释药快慢与创面抗感染药理之间定量映射关系，适配释药性能驱动下的储药容腔几何-物理结构，公开了一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，是一种材料-结构-性能一体化设计制备方法。
按照本发明的技术方案，所述具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，包括以下步骤，
S1：植入体内储药容腔的设计
S11、根据患者的病理学特性，选取大分子药物的种类，根据制药厂商提供的药物累积释放曲线
Figure BDA0003773608200000031
(其中：Mt为时刻t药物累积释放量，M∞为最终药物累积量，C0为初始浓度，V0为理论载药量，k0为常数，p为容腔形状修正系数，kt为储药剂量修正系数)，确定理论载药量V0；
S12、根据病灶区域颌骨纵截面深度，配置储药容腔几何结构，确定储药容腔的释药口直径D1、容腔深度H、底部直径D2及其个数n，使之满足：V0＝n×Vsingle和Vsingle＝f(D1,D2,H)；
S13、环绕所述储药容腔的释药口设计若干正六边形织构形成类蜂窝状点阵织构，所述正六边形织构与释药口相交处形成亲水织构改性区或疏水织构改性区；所述亲水织构改性区具有70-90°亲水接触角；所述的疏水织构改性区具有100-120°疏水接触角；
S2：植入体的激光增减材制备
S21、对患者颅颌面待移植部位进行断层扫描并构建三维图形，根据步骤S1的设计，在三维图形中开设储药容腔，生成打印模型；
将所述打印模型导入3D打印机，设定激光功率、扫描速度、光斑大小、搭接率，开始3D打印，得到打印件；对所述打印件依次进行热处理、去支撑、打磨和喷砂处理，得到3D打印半成品；
S22、根据三维图形中储药容腔释药口的中心坐标绘制待刻蚀的正六边形织构的中心，得到图形文件；
将所述图形文件导入激光器，设置激光波长λ、激光功率P、重复频率f和刻蚀时间t，对所述3D打印半成品上待刻蚀的正六边形织构的中心逐一进行刻蚀，得到3D打印植入体；
S23、检测所述3D打印植入体的尺寸和形貌，若尺寸误差<0.5mm，且正六边形织构形貌误差<10％，认定为合格；否则重新适配激光工艺参数，重复步骤S21和S22；
S24、测量织构改性区的水接触角是否符合步骤S13中的设计要求，若不满足，微调步骤S22中的激光参数并重复步骤S22-S23；
S3：3D打印植入体装载水溶性药剂
S31、称取3D打印植入体的空载时的质量mempty，随后浸入含药剂的缓冲液中，所述含药剂的缓冲液的密度为ρ，离心振荡，每隔24小时取出部分溶液并加入等量缓冲液，检测取出溶液中的药剂浓度；
S32、重复步骤S31，直至取出溶液中的药剂浓度达到规定的工作浓度C；
S4：3D打印植入体的释药量测试
S41、取出步骤S32所得载药后的3D打印植入体，沥干后称取质量为m0，随后继续进行释药；
S42、每隔t0分钟重复步骤S41，获取t0，2t0，…pt0，…nt0时刻对应的载药3D打印植入体的质量m1，m2，…mp，…mn；
S43、若mn＝mempty，则认定药物完全释放，3D打印植入体的实际载药量为V'0＝(m0－mn)/ρ，总释药时长为nt0；
若mn≠mempty，且pt0到(p+3)t0时刻内，植入体质量保持在mp，则认定储药容腔内的药物在介质渗透压的作用下无法完全释放，释药量测试结束，3D打印植入体实际载药量为V'0＝(mp－mn)/ρ，总释药时长为pt0；
S5：根据ε＝[(V0－V'0)/V0]×100％，计算3D打印植入体实际载药量与理论载药量的误差率ε，若误差率ε大于5％视为不合格，需调整步骤S2中的激光工艺参数，并重复步骤S3、S4，直至误差率ε≤5％，得到所述具有储药功能的颌骨植入体。
本发明从植入体材料-结构-性能一体化设计出发，在植入体病灶贴合面开设一定形状容腔(3D打印，一体成型)，提供了大分子药剂存储所必须的储药空间，保证了大分子药物的足量承载；同时，通过对储药容腔释药口的类蜂窝状织构化亲/疏水改性。所述的亲水织构改性区具有70-90°水接触角，能够使药剂液滴自发地由亲水表面(储药容腔孔口)向疏水表面运动(储药容腔内部)运动，一定程度上延缓药剂流出，适用于小孔径大体积容腔，以实现药物大剂量缓慢释放；同时，液滴难以进入容腔，表现为载药量少。所述的疏水织构改性区具有100-120°水接触角，能够加速药剂液滴自发从储药容腔内部流向储药容腔孔口，适用于大孔径小体积容腔，以实现药物小剂量快速释放；同时，液滴很容易进入容腔，表现为载药量多。该方法采用宏-微尺度、几何-物理结构差动设计，改变了释药口的流动特性，可显著延长药剂的靶向释药时间，其方法简单、易于实施。
进一步的，储药容腔的纵截面形状为圆柱形、半圆形或漏斗形。具体的，储药容腔的纵截面形状为漏斗型时，其宽高比D1:D2:H＝1:3:2。
进一步的，储药容腔的释药口直径D1＝0.2-1.5mm，单个储药容腔的体积为0.05-2mm3。
进一步的，所述步骤S12中，n个储药容腔采用单一孔径容腔线性阵列分布、或大/小孔径容腔间隔环形阵列分布。
具体的，根据药剂释放特性，配置大/小孔径储药容腔。其中，小孔径容腔为窄口大底结构，其释药口直径D1＝0.1-0.3mm，以实现药物大剂量缓慢释放；所述的大孔径容腔为宽口筒状结构，其释药口直径D1＝0.5-1.5mm，以实现药物小剂量快速释放。
进一步的，所述步骤S13中，正六边形织构呈凹坑状，凹坑的内切圆直径为8-50μm，凹坑侧壁的壁厚为5μm、凹坑的中心深度为20-80μm，相邻正六边形织构的中心点间距为5-30μm。
进一步的，所述步骤S13中，正六边形织构的个数为5-8个，优选为6个，多个织构改性区连接成类似于环形的结构。
进一步的，所述步骤S21中，对患者颅颌面待移植部位进行CT断层扫描，将获得的影像图片包导入DICOM重构，输出STL原始文件，随后将其导入三维建模软件GeomagicStudio进行小平面-实体转换、下颌骨模型提取、表面平滑处理和局部手动修复后得到三维图形。
进一步的，所述表面平滑处理的标准为下颌骨模型表面粗糙度Ra＝1.0-2.5μm，以确保植入体表面良好的骨诱导性能。
进一步的，所述步骤S21中，以钛合金为原材料进行3D打印，具体可以采用Ti/HA仿生钛，其强度高，保证了植入体和储药容腔的结构稳定性。
进一步的，所述步骤S21中，3D打印机为铺粉式3D打印机；所述步骤S22中，激光器为飞秒激光器。
进一步的，所述步骤S42中，每隔5、10或15分钟重复步骤S41。
本发明的另一方面提供了上述制备方法制备得到的具有储药功能的颌骨植入体，其包括基体及开设在基体内的若干储药容腔。
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：本发明针对当前植入体无法足量装载大分子抗感染药物且载药后易早期突释的不足，从植入体材料-结构-性能一体化设计出发，以治愈病灶的载药、释药性能为驱动，在植入体表面开设一定形状储药容腔后，通过容腔孔口类蜂窝状织构化亲疏水改性，改变储药容腔释药口的流动特性，可大幅延长药剂的靶向释药时间，实现了关键技术的瓶颈突破，具有方法简单、易于操作的技术优势。
附图说明
图1为本发明具有储药功能的颌骨植入体植入状态示意图(上左)，植入状态储药容腔示意图(上右)和结构示意图(下)。
图2为本发明释药口正六边形织构的结构示意图。
图3-5为本发明的植入体储药容腔的纵截面示意图。
图6为本发明在25℃室温条件下与现有植入体对水溶剂的累积释放率对比图。
图7为本发明在70℃高温条件下与现有植入体对水溶剂的累积释放率对比图。
附图标记说明：1-基体纵截面、2-病灶贴合面、3-释药口、4-储药容腔、5-类蜂窝织构、6-基体、7-织构改性区、8-正六边形织构、9-待刻蚀织构中心点、10-运动轨迹、11-释药口中心、12-圆柱形储药容腔、13-半球形储药容腔、14-漏斗形储药容腔。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
本实施例以口腔颌面移植修复手术常用的Ti/HA仿生钛植入体(由质量分数85％的纯钛和15％的羟基磷灰石组成)为例，在室温环境下开展具有储药功能的植入体设计制备及其载药量测试。
步骤一、Ti/HA植入体储药容腔几何-物理结构设计及其排布：
S11、针对口腔颌面5×5×7mm3创口，考虑大分子抗感染药物庆大霉素药物的细胞毒性，设计药物初始浓度C0＝2.5mg/mL，累积释放时间为t＝100min＝1.6h，储药剂量修正系数k0kt＝1.1，代入药物累积释放曲线：
Figure BDA0003773608200000071
确定具有储药功能的植入体6的理论载药量V0为0.7mm3，选用单一大小、纵截面1为半圆形的储药容腔4(半球形储药容腔13，此时容腔形状修正系数p＝1.33)，数量10个，三排线性阵列排布于植入体病灶贴合面2中央位置，计算储药容腔4的体积Vsingle为0.07mm3，根据半球形体积公式(2/3)πr3；反求储药容腔释药口3的直径和容腔深度D1＝H为0.65mm，底部直径D2为0，此时满足Vsingle＝f(D1,D2,H)；
S12、基于蜂窝凹坑吸附的仿生学原理，设计储药容腔4的释药口3表面类蜂窝正六边形点阵织构的几何形貌，即织构内切圆直径为50μm，织构凹坑深度为40μm、相邻织构的中心间距为10μm，正六边形织构8与释药口3相交，形成近似环形的织构改性区7，且织构改性区具有100°-120°范围内的疏水接触角。
步骤二、具有储药功能的植入体激光增减材制备：
S21、首先对患者待移植部位进行CT断层扫描，将获得的557张影像图片包批量导入DICOM软件重构模型，输出STL原始文件，随后将其导入三维建模软件Geomagic Studio进行小平面-实体转换，下颌骨模型提取、表面平滑处理、(下颌骨模型表面粗糙Ra满足1.0-2.5μm)、局部手动修复后，并在植入体病灶贴合面2按照步骤一设计要求开设储药容腔4，生成STL打印模型文件，记为X，接着将模型文件X导入EOSM290铺粉式3D打印机，设定激光功率800W、扫描速度200mm/min、搭接率35％，悬垂角度55°，开始基于SLM的3D打印，打印结束后将植入体取下，依次进行热处理、去支撑、打磨和喷砂处理，完成植入体几何结构的制备；
S22、提取模型文件X中储药容腔4的释药口中心11的坐标点集Set X，在AutoCAD中绘制待刻蚀中心9点集的dwg文件，导入法国Amplitude公司的TANGOR飞秒激光器，设置激光波长λ为355nm、离焦光斑直径为50μm、激光功率P为0.6W、重复频率f为14kHZ和刻蚀时间t为10ms后，开启激光器，激光光头首先定位储药容腔释药口平面的中心点11，随后沿着释药口3外接多边形轨迹10行走，在待刻蚀中心点9逐一刻蚀10ms，即可在释药口3周围形成以织构中心8为原点、离焦光斑大小为直径的类蜂窝织构改性区7，完成植入体物理结构制备，得到具有储药功能的3D打印植入体；
S23、利用Sky Scan 1176 Micro-CT配合海克斯康三坐标仪测量具有储药功能的植入体6几何精度，误差<0.5mm，随后利用基恩士VK8170超景深3D显微镜测量储药功能的植入体6织构改性区7的物理形貌，织构内切圆直径为48μm，凹坑深度41μm，间距12μm，即与设计误差<10％，达到设计要求；
S24、利用OCA20接触角测量仪，测量织构改性区7的水接触角为113°，符合设计要求，认定为合格。
步骤三、3D打印植入体装载抗感染庆大霉素水溶性药剂，具体如下：
S31、根据药理学和病理学特性，确定庆大霉素工作浓度为5μg/mL，利用细绳将步骤二制备获得的具有储药功能的植入体6缠绕系紧，放置在精度为0.01g电子天平上称重，获取植入体空载时的质量mempty为44.61g，随后浸入盛有密度约为1.02g/cm3的庆大霉素-PBS缓冲液的一端密封透析袋中，再置于温度为37℃、转速为100rpm的恒温振荡器中离心振荡；每隔24小时，将透析袋外的释放溶液取出10mL，再向其中加入等量PBS缓冲溶液，对取出的溶液采用UV2250紫外可见分光光度计检测。
S32、反复上述步骤S31，直至UV2250紫外可见分光光度计检测达到规定的工作浓度为5μg/mL。
步骤四、3D打印植入体的释药量快速测试，具体如下：
S41、通过拉动细绳将载药后的植入体从盛有庆大霉素-PBS缓冲液的透析袋取出，置于空烧杯中沥干2分钟后，放在精度为0.01g电子天平上称重，获取植入体满载药物时的质量m0为44.68g，随后，将其放回擦拭干净的空烧杯内继续释药；
S42、每隔15分钟，重复步骤S41，获取(15,30,…,105,120)分钟时刻对应的载药植入体质量(44.68g,44.66g,44.65g,44.65g,44.63g,44.62g,44.61g,44.61g)；
S43、此时m7＝mempt＝44.61g，则确认药物已完全释放，植入体的实际载药量为0.068mL，总释药时长为105分钟；
S44、对于传统方法，由于未在释药口3表面打织构，此时mn≠mempty，且3t0到6t0时刻内，植入体质量保持在44.62g，则认定储药容腔4内的药物在介质渗透压的作用下无法完全释放，释药量测试结束，则植入体实际载药量为0.01mL，总释药时长仅为45分钟。
步骤5、根据ε＝[(V0－V'0)/V0]×100％，计算具有储药功能的植入体实际载药量与理论载药量的误差率为2.9％<5％，符合设计制备要求。
详细数据如表一所示，由药物累积释放曲线图6可知，相比于传统方法设计制备的载药植入体，本发明所设计的植入体载药量从0.01mL增大至0.068mL(约7倍)，有效解决了传统方法无法装载大分子抗感染药物的短板，且植入体载药后的释药时间从45分钟明显延长至105分钟，作用显著。
实施例2
本实施例以极端环境70℃为例，所采用的方法和条件与实施1中基本一致，仅在步骤S41的释药过程须放入高温炉中进行，数据如表一所示，药物累积释放曲线如图7所示。结果表明，高温环境让部分水溶性药剂产生了蒸发，使得载药量从0.068mL降低至0.03mL，但采用本发明所述的方法在同等环境下仍能显著提升载药量与释药时长。
表一
Figure BDA0003773608200000101
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
S1：植入体内储药容腔的设计
S11、根据患者的病理学特性，选取大分子药物的种类，根据制药厂商提供的药物累积释放曲线，确定理论载药量V0；
S12、根据病灶区域颌骨纵截面深度，配置储药容腔的几何结构，确定储药容腔的释药口直径D1、容腔深度H、底部直径D2及其个数n，使其满足V0＝n×Vsingle和Vsingle＝f(D1,D2,H)；
S13、环绕所述储药容腔的释药口设计若干正六边形织构形成类蜂窝状点阵织构，所述正六边形织构与释药口相交处形成亲水织构改性区或疏水织构改性区；所述亲水织构改性区具有70-90°亲水接触角；所述的疏水织构改性区具有100-120°疏水接触角；
S2：植入体的激光增减材制备
S21、对患者颅颌面待移植部位进行断层扫描并构建三维图形，根据步骤S1的设计，在三维图形中开设储药容腔，生成打印模型；
将所述打印模型导入3D打印机，设定激光功率、扫描速度、光斑大小、搭接率，开始3D打印，得到打印件；对所述打印件依次进行热处理、去支撑、打磨和喷砂处理，得到3D打印半成品；
S22、根据三维图形中储药容腔释药口的中心坐标绘制待刻蚀的正六边形织构的中心，得到图形文件；
将所述图形文件导入激光器，设置激光波长λ、激光功率P、重复频率f和刻蚀时间t，对所述3D打印半成品上待刻蚀的正六边形织构的中心逐一进行刻蚀，得到3D打印植入体；
S23、检测所述3D打印植入体的尺寸和形貌，若尺寸误差<0.5mm，且正六边形织构形貌误差<10％，认定为合格；否则重新适配激光工艺参数，重复步骤S21和S22；
S24、测量织构改性区的水接触角是否符合步骤S13中的设计要求，若不满足，微调步骤S22中的激光参数并重复步骤S22-S23；
S3：3D打印植入体装载水溶性药剂
S31、称取3D打印植入体的空载时的质量mempty，随后浸入含药剂的缓冲液中，所述含药剂的缓冲液的密度为ρ，离心振荡，每隔24小时取出部分溶液并加入等量缓冲液，检测取出溶液中的药剂浓度；
S32、重复步骤S31，直至取出溶液中的药剂浓度达到规定的工作浓度C；
S4：3D打印植入体的释药量测试
S41、取出步骤S32所得载药后的3D打印植入体，沥干后称取质量为m0，随后继续进行释药；
S42、每隔t0分钟重复步骤S41，获取t0，2t0，…pt0，…nt0时刻对应的载药3D打印植入体的质量m1，m2，…mp，…mn；
S43、若mn＝mempty，则认定药物完全释放，3D打印植入体的实际载药量为V'0＝(m0－mn)/ρ，总释药时长为nt0；
若mn≠mempty，且pt0到(p+3)t0时刻内，植入体质量保持在mp，则认定储药容腔内的药物在介质渗透压的作用下无法完全释放，释药量测试结束，3D打印植入体实际载药量为V'0＝(mp－mn)/ρ，总释药时长为pt0；
S5：根据ε＝[(V0－V'0)/V0]×100％，计算3D打印植入体实际载药量与理论载药量的误差率ε，若误差率ε大于5％视为不合格，需调整步骤S2中的激光工艺参数，并重复步骤S3、S4，直至误差率ε≤5％，得到所述具有储药功能的颌骨植入体。
2.如权利要求1所述的具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，其特征在于，所述储药容腔的纵截面形状为圆柱形、半圆形或漏斗形。
3.如权利要求1所述的具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，其特征在于，储药容腔的释药口直径D1＝0.2-1.5mm，单个储药容腔的体积为0.05-2mm3。
4.如权利要求1-3中任一项所述的具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，其特征在于，所述步骤S12中，n个储药容腔采用单一孔径容腔线性阵列分布、或大/小孔径容腔间隔环形阵列分布。
5.如权利要求4所述的具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，其特征在于，小孔径容腔的释药口直径D1＝0.1-0.3mm，大孔径容腔的释药口直径D1＝0.5-1.5mm。
6.如权利要求1所述的具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，其特征在于，所述步骤S12中，正六边形织构的内切圆直径为8-50μm，壁厚为5μm、凹坑中心深度为20-80μm，相邻正六边形织构的中心点间距为5-30μm。
7.如权利要求1所述的具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，其特征在于，所述步骤S21中，对患者颅颌面待移植部位进行CT断层扫描，将获得的影像图片包导入DICOM重构，输出STL原始文件，随后将其导入三维建模软件Geomagic Studio进行小平面-实体转换、下颌骨模型提取、表面平滑处理和局部手动修复后得到三维图形。
8.如权利要求7所述的具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，其特征在于，所述表面平滑处理的标准为下颌骨模型表面粗糙度Ra＝1.0-2.5μm。
9.如权利要求1所述的具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法，其特征在于，所述步骤S42中，每隔5、10或15分钟重复步骤S41。
10.如权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备得到的具有储药功能的颌骨植入体。
CN202210909476.1A 2021-08-05 2022-07-29 一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法 Active CN115040698B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021108979547 2021-08-05
CN202110897954.7A CN113616855A (zh) 2021-08-05 2021-08-05 一种储药植入体及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115040698A true CN115040698A (zh) 2022-09-13
CN115040698B CN115040698B (zh) 2023-08-11

Family

ID=78383136

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110897954.7A Pending CN113616855A (zh) 2021-08-05 2021-08-05 一种储药植入体及制备方法
CN202210909476.1A Active CN115040698B (zh) 2021-08-05 2022-07-29 一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110897954.7A Pending CN113616855A (zh) 2021-08-05 2021-08-05 一种储药植入体及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN113616855A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1325315A (zh) * 1998-11-02 2001-12-05 阿尔考弗表面股份有限公司 带有容纳治疗剂空腔的植入体
CN101461943A (zh) * 2008-12-30 2009-06-24 卢建熙 一种使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用
WO2015101099A1 (zh) * 2013-12-31 2015-07-09 苏州海欧斯医疗器械有限公司 一种骨内固定植入物及其制备方法
CN210331361U (zh) * 2019-05-29 2020-04-17 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 多孔缓释化疗植入体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2456025C (en) * 2001-08-29 2011-11-22 Ricardo A.P. De Carvalho An implantable and sealable system for unidirectional delivery of therapeutic agents to tissues
US20050221072A1 (en) * 2003-04-17 2005-10-06 Nanosys, Inc. Medical device applications of nanostructured surfaces
CN1857730B (zh) * 2006-03-30 2010-05-12 西安交通大学 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺
CN109163206B (zh) * 2018-07-19 2020-10-27 西安交通大学 一种孔腔复合织构化表面及其制作方法和使用方法
CN110947370B (zh) * 2019-12-18 2021-05-04 江南大学 一种用于染料吸附的壳聚糖-环糊精基海绵的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1325315A (zh) * 1998-11-02 2001-12-05 阿尔考弗表面股份有限公司 带有容纳治疗剂空腔的植入体
CN101461943A (zh) * 2008-12-30 2009-06-24 卢建熙 一种使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用
WO2015101099A1 (zh) * 2013-12-31 2015-07-09 苏州海欧斯医疗器械有限公司 一种骨内固定植入物及其制备方法
CN210331361U (zh) * 2019-05-29 2020-04-17 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 多孔缓释化疗植入体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
鲍玉成;张文龙;王勇;张洁;王咏梅;: "缓释双药物载体制备与性能", 中国组织工程研究, no. 29 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113616855A (zh) 2021-11-09
CN115040698B (zh) 2023-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105662621B (zh) 一种可携带药物缓释系统的多孔牙种植体及其制造方法
Sha et al. Polylactic acid based nanocomposites: Promising safe and biodegradable materials in biomedical field
EP2121053B1 (en) Metal oxide scaffolds
Lode et al. Fabrication of porous scaffolds by three‐dimensional plotting of a pasty calcium phosphate bone cement under mild conditions
CN104353122B (zh) 一种具有仿生三维微支架的3d打印多孔金属及其制备方法
CN205698065U (zh) 可携带药物缓释系统的多孔牙种植体
JP2012527931A (ja) 異方性コーティングにおける多孔性の制御
Deshmane et al. Stereolithography 3D printing technology in pharmaceuticals: a review
JP2013535264A (ja) 外科インプラント
Kunrath Customized dental implants: Manufacturing processes, topography, osseointegration and future perspectives of 3D fabricated implants
CN101461943A (zh) 一种使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用
NL2019482B1 (en) Dental implant, method of manufacturing a dental implant and method of placing a dental implant
JP2022088628A (ja) 骨移植片代用品
WO2017063412A1 (zh) 活体组织器官的制作方法
JP2016209593A (ja) 粒状アロプラスチック骨置換材料および自由曲面多孔体の製造方法
Muraev et al. Development and preclinical studies of orthotopic bone implants based on a hybrid construction from poly (3-hydroxybutyrate) and sodium alginate
CN115040698B (zh) 一种具有储药功能的颌骨植入体设计制备方法
TWI566920B (zh) A Method of Making Biodegradable Calcium Silicate Medical Ceramics by Three - dimensional Printing Technology
CN106178099A (zh) 无模直写成型技术制备钛/羟基磷灰石生物支架的方法
JP2002320667A (ja) 生体内埋込材料とその製造方法
Agrawal et al. A Snapshot of Current Updates and Future Prospects of 3D Printing in Medical and Pharmaceutical Science
Shibli et al. Histomorphometric evaluation of Direct Laser Metal Forming (DLMF) implant surface in the type IV bone: a controlled study in human jaw
CN114850469A (zh) 一种金属骨水泥及多孔金属微球及其制备方法
Aly et al. Evaluation, characterization and cell viability of ceramic scaffold and nano-gold loaded ceramic scaffold for bone tissue engineering
CN105194727A (zh) 可控药物缓释型生物陶瓷药盒、及其制备工艺及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant