CN108939148A - 一种3d打印pcl-pda-锂离子骨修复组织工程支架及制备方法 - Google Patents

一种3d打印pcl-pda-锂离子骨修复组织工程支架及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3D打印PCL‑PDA‑锂离子骨修复组织工程支架及制备方法。通过熔融挤压成型式3D打印技术制备得到3D打印PCL支架；使多巴胺在3D打印PCL支架的纤维表面自聚合形成PDA涂层，将所得3D打印PCL‑PDA支架通过原位还原的方法在纤维表面负载氯化锂，制备得到3D打印PCL‑PDA‑锂离子骨修复组织工程支架。本发明支架在具备了现有骨修复材料优点的同时还充分发挥了3D打印技术、支架材料本身的性能，使得本发明具有结构简单可靠，外形与微结构可控，力学性能可靠，离子释放性能可控，植入方便，创伤小、成本低的优点，可以用于骨创伤、骨肿瘤、骨感染后骨缺损的修复治疗。

Description

一种3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架及制备方法
技术领域
本发明属于生物工程化人体植入物领域，涉及一种3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架及制备方法。
背景技术
临床上由于骨创伤、骨肿瘤、骨感染所造成的骨缺损很常见，每年我国有大量的骨组织缺损患者需要接受手术治疗。寻找具有良好生物特性的骨组织工程修复材料一直是骨科研究的热点，如何找到更多更好的骨组织再生修复材料，为人类修补生命再创健康，已成为全世界众多科学家共同的追求和孜孜不倦研究的动力。
尽管目前骨缺损修复已有多种疗法，但这些方法普遍存在着来源少、并发症多、免疫排斥和医源性感染等诸多问题，尤其对大范围骨缺损的医治至今仍未有效解决。包括：1.自体骨移植，这种方法受自身供体有限性的限制，不能反复大量使用；2.同种异体骨移植，主要存在免疫排斥、病原体传播、花费高昂等问题；3.各种以金属、陶瓷或高分子制造的人工骨替代材料，目前已应用于临床，但多数是作为永久植体使用，它们不能参与人体的新陈代谢，因而长期效果往往不尽人意。
随着骨组织工程技术的不断发展，人们已经开始通过运用组织工程的方法来解决骨缺损的修复问题。理想的骨组织工程材料应要求有：①良好的生物相容性；②良好的生物降解性；③具有三维立体多孔结构；④可塑性和一定的机械强度；⑤骨引导活性即骨诱导性和骨传导性；⑥易消毒性。
综上所述，开发出一种结构可靠，弹性和强度合适，手术植入方便，对人体具有良好相容性，创伤小，低成本、可诱导骨长入的组织工程化支架对骨伤、骨肿瘤、骨感染后骨缺损的修复治疗、以及对我国的卫生事业发展、对建设创新性国家都有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架。
本发明的另一目的是提供该3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架的制备方法。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
一种3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架，由3D打印PCL支架，及其表面自聚形成的聚多巴胺PDA和支架表面负载氯化锂组成。
所述的3D打印PCL-PDA-锂离子骨组织工程支架优选通过熔融挤压成型式3D打印技术将PCL挤压出成型纤维束，通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构制备得到3D打印PCL支架；随后在一定条件下使得多巴胺在3D打印PCL支架的纤维表面自聚合形成PDA涂层，从而制备得到3D打印PCL-PDA支架；最后，将所得3D打印PCL-PDA支架通过原位还原的方法在纤维表面负载氯化锂，制备得到3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架。
所述的3D打印PCL-PDA-锂离子骨组织工程支架优选熔融挤压成型式3D打印技术打印的PCL纤维通过不同层次与角度的逐层累积与拼接架构而成多孔隙结构的3D打印PCL支架，孔隙是各层纤维在0-180°的范围内相交并累积而形成，最终形成包括0-90°正交行结构、0-45-90-135-180°菱形结构、0-60-120-180°三角形结构在内的规律性孔隙，或依据实际需要形成特殊的梯度化、层次化相交结构。
本发明所述的3D打印PCL-PDA-锂离子骨组织工程支架的制备方法，通过熔融挤压成型式3D打印技术将PCL挤压出成型纤维束，通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构制备得到3D打印PCL支架；随后在一定条件下使得多巴胺在3D打印PCL支架的纤维表面自聚合形成PDA涂层，从而制备得到3D打印PCL-PDA支架；最后，将所得3D打印PCL-PDA支架通过原位还原的方法在纤维表面负载氯化锂，制备得到3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架。
所述的方法优选包括如下步骤：
(1)制备3D打印PCL支架：将PCL通过熔融挤压成型式3D打印的加热系统变为液态，挤压出成型纤维束，通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构获得3D打印PCL支架；
(2)制备3D打印PCL-PDA支架：使用PDA对3D打印PCL支架进行表面修饰，具体步骤包括：
1)配制多巴胺的Tris-HCL溶液；
2)将3D打印PCL支架加入上述溶液中，避光、不密封状态下搅拌，待DA在PCL表面自聚合形成PDA后取出支架，得到3D打印PCL-PDA支架；
(3)制备3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架：
借助3D打印PCL-PDA支架表面PDA中含有的酚羟基、含氮基团对锂离子的吸附作用，以及PDA的还原性能，将支架表面吸附的锂离子还原并固定在基体表面，实现支架表面的锂离子的原位还原，具体步骤包括：
1)在搅拌的状态下，向氯化锂(LiCl)溶液中滴加入1-3wt％PVP作为分散剂；
2)将制备的3D打印PCL-PDA支架加入氯化锂溶液中，25℃(23℃±2℃)搅拌反应直到锂离子粘附于3D打印支架的纤维表面后，将支架取出，清洗并真空干燥，得到3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架。
所述的制备方法优选：PCL的重均分子量在40000-80000之间，优选40000；PDA溶液浓度在4g/L-8g/L之间，优选8；氯化锂溶液浓度在5g/L-10g/L，优选10；氯化锂溶液中PVP分散剂的浓度为1wt％；Tris-HCL溶液的pH＝8.5，盐酸浓度为0.5mol/L。
所述的3D打印PCL支架外形优选依据不同的待修复区的骨缺损形态进行3D打印个性化制造，或通过熔融挤压成型式3D打印技术制造为固定外形的支架材料，并在手术中依据实际骨缺损的要求进行填充。
3D打印PCL支架的孔隙是各层纤维在0-180°的范围内相交并累积而形成，最终形成包括0-90°正交行结构、0-45-90-135-180°菱形结构、0-60-120-180°三角形结构在内的规律性孔隙，或依据实际需要形成特殊的梯度化、层次化相交结构。
有益效果：
(一)微结构可控特性：本发明是以FDM 3D打印的纤维通过不同层次与角度的逐层累积与拼接架构而成的多孔隙结构，孔隙是各层纤维在0-180°的范围内相交并累积而形成，每个纤维之间的距离也可以影响孔隙的大小，这样就最终可以形成包括0-90°正交行结构、0-45-90-135-180°菱形结构、0-60-120-180°三角形结构在内的规律性孔隙，亦可以依据实际需要形成特殊的梯度化、层次化相交结构。
(二)离子释放的可控性：本发明的3D打印微结构(包括支架的孔大小、孔形状、孔取向、孔隙率和连通性、及支架表面特性等)均可以调控支架的力学性能、细胞粘附性能、以及锂离子的释放特性。同时，通过改变制作过程中PDA反应时间、含Li溶液的浓度、含Li溶液的反应时间，可调控支架表面Li的负载量，进而调控Li的释放特性。通过对锂的释放特性的调控，可以针对不同病情选择合理的强度。
(三)力学性能可调控特性与良好的骨长入特性：基材为PCL材料，具有一定的弹性模量与拉伸强度，在通过对孔隙微结构、PCL比例的调控，可以精准调控支架力学特性以匹配待修复区的力学环境，依据骨生长的Wolf定律，将有利于新骨的长入与塑形；而且PCL本身具有良好的生物相容性可以提供有利于干细胞粘附、扩增、成骨分化及骨基质累积的局部微环境。同时，PDA的修饰可进一步提高支架表面的亲水性及生物相容性，而且其所具有的弱碱性可中和支架降解过程中的弱酸性物质，给予细胞生长良好的环境。同时，多孔结构有利于营养成分的交换，进而可促进新骨的长入。因此，随着支架基材PCL的不断降解、新生骨组织的形成与填充孔隙，就能够形成在宿主部位良好的骨整合性能，进而诱导、促进新骨组织形成。
(四)完全生物可降解性与良好的生物安全性:本发明采用的PCL、PDA及锂离子均为高生物相容性与生物安全性材料，其中PCL材料对生物体无毒，最终降解产物为CO2和H2O，已被美国FDA批准用于作为可临床使用的口服药基材、医用液态包装乃至组织工程支架基材等；锂是一种人体非必需微量元素，临床上口服锂治疗双向情感障碍已有超过50年的历史，具备良好的生物安全性，在体内外具有广谱抗肿瘤作用，体内应用氯化锂可以促进骨痂形成、骨折愈合及增加骨密度，已广泛应用于骨组织工程研究中。DA是下丘脑和脑垂体中的一种关键神经递质，PDA为DA溶液在一定条件下聚合而形成，是完全生物可降解的材料。
本发明提供的一种3D打印PCL-PDA-锂离子骨组织工程支架，在具备了现有骨修复材料优点的同时还充分发挥了3D打印技术、支架材料本身的性能，使得本发明具有结构简单可靠，外形与微结构可控，力学性能可靠，离子释放性能可控，植入方便，创伤小、成本低的优点，可以用于骨创伤、骨肿瘤、骨感染后骨缺损的修复治疗。
附图说明
图1为本发明的技术路线图。
图2为本发明的纤维层叠排列、建立三维多孔结构的示意图。A：支架纤维层叠排列二维视图，B：纤维0-90°层叠排列的正方形孔隙支架的结构示意图，C：纤维0-60-120-180°层叠排列的三角形孔隙支架的结构示意图，D：纤维0-45-90-135-180°层叠排列的菱形孔隙支架的结构示意图。
图3为本发明PDA、锂离子粘附于支架PCL纤维表面的示意图。
A为3D打印PCL-PDA-锂离子骨组织工程支架三维示意图；B为局部放大后单根支架纤维的示意图；C为支架的纤维表面示意图可以看到PCL纤维通过表面的PDA粘附锂离子。
图4为本发明采用不同孔隙微结构进行3D打印制备的通用型支架的实物图。
其中A为纤维成0-60-120-180°层叠排列的具备三角形孔隙微结构的支架，B为纤维成0-45-90-135-180°层叠排列的具备菱形孔隙微结构的支架，C为纤维成0-90°层叠排列的具备正方形微结构的支架。
图5为支架的电镜观
图6为Li释放曲线。
图7显示为3D打印PCL-PDA-Li支架的电镜下细胞粘附情况
图8为本发明体内骨修复实验的结果图。
其中A为骨缺损区域；B为将支架植入骨缺损区域，显示3D打印支架完全嵌入骨缺损区域；C为支架植入3月的照片，显示新生骨软骨组织长入并替代支架材料。
具体实施方式
实施例1
1.制备3D打印PCL支架
将PCL通过熔融挤压成型式(Fused Deposition Modeling,FDM)3D打印的加热系统升温到100℃变为液态。挤压出成型纤维束、通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构获得3D打印产物(图2)。
2.制备3D打印PCL-PDA支架
当支架PCL结构通过3D打印构建完成后，在使用PDA进行表面修饰，具体步骤包括：
1)配制浓度为0.5mol/L的盐酸(HCL)溶液；
2)称取Tris加入500ml水中溶解，搅拌后用配好的0.5mol/L HCL溶液逐滴加入调节至pH＝8.5，配制成Tris-HCL溶液备用；
3)多巴胺(Dopamine,DA)溶于上述150ml Tris-HCL溶液中，搅拌溶解，配制为DA-Tris-HCL溶液，多巴胺浓度为8g/L；
4)将3D打印PCL支架加入上述溶液中，避光、不密封状态下以100rpm进行搅拌，待DA在PCL表面自聚合形成PDA后取出支架，得到3D打印PCL-PDA支架。
3.制备3D打印PCL-PDA-锂离子骨组织工程支架
借助3D打印PCL-PDA支架表面PDA中含有的酚羟基、含氮基团对锂离子的吸附作用，以及PDA的还原性能，将支架表面吸附的锂离子还原并固定在基体表面，实现支架表面的锂离子的原位还原，具体步骤包括：
1)3D打印PCL-PDA支架超声清洗，并干燥；
2)在100rpm搅拌的状态下，用滴管向10g/L的氯化锂(LiCl)溶液中加入1％wt.PVP(聚乙烯吡咯烷酮)作为分散剂。
3)将制备的3D打印PCL-PDA支架加入氯化锂溶液中，25℃搅拌反应直到锂离子粘附于3D打印支架的纤维表面后，将支架取出，清洗并真空干燥，得到的产品即为3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架，图5为支架的电镜观。
4.检测3D打印PCL-PDA-Li支架的生物学性质
将PCL-PDA-Li支架植入tris-HCl溶液中，分别用于1,3,5,14,21,28天提取浸出液，检测其Li的释放情况。其释放曲线见图6。将兔骨髓间充质干细胞负载于PCL-PDA-Li支架，利用电镜观察细胞在支架上的粘附情况，结果如图7。
5.检测3D打印PCL-PDA-Li支架的骨修复特性
于3月将兔直径3mm高度为4mm的PCL-PDA-Li支架植入兔股骨髁骨缺损处，三月后取材检测其成骨效能，结果见图8，显示新生骨软骨组织长入并替代支架材料。

Claims (9)

1.一种3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架，其特征在于由3D打印PCL支架，及其表面自聚形成的聚多巴胺PDA和支架表面负载氯化锂组成。
2.根据权利要求1所述的3D打印PCL-PDA-锂离子骨组织工程支架，其特征在于通过熔融挤压成型式3D打印技术将PCL挤压出成型纤维束，通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构制备得到3D打印PCL支架；随后在一定条件下使得多巴胺在3D打印PCL支架的纤维表面自聚合形成PDA涂层，从而制备得到3D打印PCL-PDA支架；最后，将所得3D打印PCL-PDA支架通过原位还原的方法在纤维表面负载氯化锂，制备得到3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架。
3.根据权利要求1所述的3D打印PCL-PDA-锂离子骨组织工程支架，其特征在于熔融挤压成型式3D打印技术打印的PCL纤维通过不同层次与角度的逐层累积与拼接架构而成多孔隙结构的3D打印PCL支架，孔隙是各层纤维在0-180°的范围内相交并累积而形成，最终形成包括0-90°正交行结构、0-45-90-135-180°菱形结构、0-60-120-180°三角形结构在内的规律性孔隙，或依据实际需要形成特殊的梯度化、层次化相交结构。
4.权利要求1所述的3D打印PCL-PDA-锂离子骨组织工程支架的制备方法，其特征在于通过熔融挤压成型式3D打印技术将PCL挤压出成型纤维束，通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构制备得到3D打印PCL支架；随后在一定条件下使得多巴胺在3D打印PCL支架的纤维表面自聚合形成PDA涂层，从而制备得到3D打印PCL-PDA支架；最后，将所得3D打印PCL-PDA支架通过原位还原的方法在纤维表面负载氯化锂，制备得到3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)制备3D打印PCL支架：将PCL通过熔融挤压成型式3D打印的加热系统变为液态，挤压出成型纤维束，通过纤维束的不同层次与角度的拼接架构获得3D打印PCL支架；
(2)制备3D打印PCL-PDA支架：使用PDA对3D打印PCL支架进行表面修饰，具体步骤包括：
1)配制多巴胺的Tris-HCL溶液；
2)将3D打印PCL支架加入上述溶液中，避光、不密封状态下搅拌，待DA在PCL表面自聚合形成PDA后取出支架，得到3D打印PCL-PDA支架；
(3)制备3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架：
借助3D打印PCL-PDA支架表面PDA中含有的酚羟基、含氮基团对锂离子的吸附作用，以及PDA的还原性能，将支架表面吸附的锂离子还原并固定在基体表面，实现支架表面的锂离子的原位还原，具体步骤包括：
1)在搅拌的状态下，向氯化锂(LiCl)溶液中滴加入1-3wt％PVP作为分散剂；
2)将制备的3D打印PCL-PDA支架加入氯化锂溶液中，25℃(23℃±2℃)搅拌反应直到锂离子粘附于3D打印支架的纤维表面后，将支架取出，清洗并真空干燥，得到3D打印PCL-PDA-锂离子骨修复组织工程支架。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于PCL的重均分子量在40000-80000之间，PDA溶液浓度在4g/L-8g/L之间，氯化锂溶液浓度在5g/L-10g/L之间，Tris-HCL溶液的pH＝8.5，盐酸浓度为0.5mol/L。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于PCL的分子量在40000-80000之间，优选40000；PDA溶液浓度在4g/L-8g/L之间，优选8；氯化锂溶液浓度在5g/L-10g/L，优选10；氯化锂溶液中PVP分散剂的浓度为1wt％。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的3D打印PCL支架外形依据不同的待修复区的骨缺损形态进行3D打印个性化制造，或通过熔融挤压成型式3D打印技术制造为固定外形的支架材料。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于3D打印PCL支架的孔隙是各层纤维在0-180°的范围内相交并累积而形成，最终形成包括0-90°正交行结构、0-45-90-135-180°菱形结构、0-60-120-180°三角形结构在内的规律性孔隙，或依据实际需要形成特殊的梯度化、层次化相交结构。
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