CN105288831B

CN105288831B - 一种中空管状的可生物降解型给药系统及其制备方法

Info

Publication number: CN105288831B
Application number: CN201410243231.5A
Authority: CN
Inventors: 杨立群; 李建新
Original assignee: LIAONING RESEARCH INSTITUTE OF FAMILY PLANNING
Priority date: 2014-06-03
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2019-11-08
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: CN105288831A

Abstract

本发明涉及化学、医用生物材料以及生物医药学领域，具体地说是一种中空管状的可生物降解型给药系统及其制备方法。采用共熔挤出、注塑、模压技术或一步聚合成型法，直接将药物负载于可生物降解管材的内外壁之间，得到中空管状的给药系统。本发明工艺简单，易于操作，给药系统的载药量可通过改变管材的长度、壁厚等参数实现，能够有效消除因聚合物管状载体降解所产生的药物“爆释”效应，并且能够通过控制内外层可生物降解聚合物的降解速率。该系统的内部和外部可充分与体液接触，通过调控管材内外壁的降解速率实现恒速释药速率。该系统具有良好的生物降解性能、生物相容性以及药物恒速释放的作用，在组织工程以及药物缓释领域具有较高的应用前景。

Description

一种中空管状的可生物降解型给药系统及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学、医用生物材料以及生物医药学领域，具体地说是一种中空管状的可生物降解型给药系统及其制备方法。

背景技术

药物控制释放有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻病人多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说具有重大意义，是近年来国际范围内研究的最热门的领域之一。长期以来，基于高分子材料的药物载体一直是药物控制释放领域中研究最为活跃的一个体系。以高分子作为药物载体的释放体系最早出现在20世纪80年代，Segal等以硅橡胶作为载体材料，将黄体酮装在硅橡胶微囊中用于计划生育研究。研究结果表明，药物在较长时间内缓慢释放，治疗效果令人满意。但问题是人们发现有机硅材料在长期的使用后会诱发癌变，因而对这类材料的安全性提出了异议。同时，因其非降解特性，硅橡胶在体内不能降解为小分子化合物并被机体吸收或代谢，放置有效期满后需要二次手术取出。但是由于取出手术要比植入手术困难的多，不但增加了使用成本、给使用者带来不必要的痛苦，而且难于保证所有使用者均能按期取出。

为了克服上述缺点，科研人员一直致力于研究可生物降解高分子材料，并期望以此作为药物载体材料，消除二次手术所带来的的不便。20世纪70年代初期，Yolles等率先将聚乳酸用作药物的长效缓释制剂载体，由此开始了生物降解型高分子药物释放体系的研究。可生物降解聚合物具有良好的生物降解性以及优异的生物相容性，能够在体内降解为小分子化合物并被机体代谢、吸收或排泄，在用于植入型医疗装置、药物缓控释体系以及组织工程支架等临床应用时，无须二次手术，可减轻病人痛苦，简化手术程序，具有提高治疗效果、延长病人生命并提高病人生存质量等作用。因此，可生物降解聚合物在生物医药领域获得了越来越广泛的应用，并且有力地推进了生物医药和临床医学的发展。

我们在前期研究阶段发现，以硅橡胶为药物载体的皮下埋植避孕剂在药物剩余30～40％时，剩余药物不再继续释放而滞留在硅橡胶管内。剩余药物可随取出手术一并脱离人体，并不会对人体产生太大的副作用。但是，以可生物降解聚合物管材为药物载体时，剩余药物会随着载体材料的降解而发生“爆释”效应，距离药物恒速控制释放还有很大的差距，同时给使用者带来极大的副作用甚至生命危险，阻碍或限制了可生物降解聚合物在恒速药物缓控释领域的应用。

中国实用新型专利(专利号：201120432688.2)提供一种可控性可降解药物缓释层支架，在支架本体表面结合固定有治疗作用的药物膜层，药物膜层中的活性成分是治疗有效剂量的神经酰胺药物。支架本体上携带的药物可直接接触肿瘤组织，再配合全身用紫杉醇类抗微管细胞毒性药物化疗，可明显抑制肿瘤的生长，促进肿瘤细胞凋亡，降低管腔的再狭窄率。其不足之处在于，支架本身并不含有药物，其功能仅局限为对药物膜层的机械支持。此外，尽管支架本身可自行降解，但是药物膜层中的聚合物，如：一种或两种以及两种以上的聚乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚苯乙烯-异丁烯共聚物、聚丙烯酸酯及其衍生物在体内是不可降解的，在药物释放完毕后仍后残留于人体。

中国发明专利申请(公开号：CN102743328A)，提供一种生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法，在缓控释管材的内侧通过模芯制备管状药芯，药芯压合于缓控释管材内壁。其不足之处在于，药物的释放速率仅通过外层释放管材的降解速率进行调控，难以实现药物的恒速释放；此外，药芯内部的药物难以与体液接触而蓄积在载体材料内部，一旦材料发生形变或性能崩溃，极易发生药物“爆释”效应。

发明内容

针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种中空管状的可生物降解型给药系统及其制备方法，能够有效消除因聚合物管状载体降解所产生的药物“爆释”效应，并且能够通过控制内外层可生物降解聚合物的降解速率，实现给药系统的恒速释放药物。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种中空管状的可生物降解型给药系统，该系统为管壁含药物的双层可生物降解聚合物管：所述聚合物管内层的基材为药学上可接受的第一种可生物降解聚合材料，所述聚合物管内层含有分散在所述第一种可生物降解聚合材料中药学上有效量的可皮下给药或子宫内给药的药物；所述聚合物管外层的基材为药学上可接受的第二种可生物降解聚合材料，所述聚合物管外层含有分散在所述第二种可生物降解聚合材料中药学上有效量的可皮下给药或子宫内给药的药物。

所述的中空管状的可生物降解型给药系统，可生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯及其衍生物、己内酯及其衍生物、对二氧环已酮、丙交酯、乙交酯的任意聚合物之一，所述的聚合物为线型、星型或交联型聚合物；所述第一种可生物降解聚合材料和所述第二种可生物降解聚合材料是相同的或不同的。

所述的中空管状的可生物降解型给药系统，药物为抗生育类药物，或是抗肿瘤类药物，或是抗老年痴呆类药物，或是抗精神分裂类药物。

所述的中空管状的可生物降解型给药系统，第一种可生物降解聚合物管或第二种可生物降解聚合物管中含小分子药物，其作用为消炎镇痛及优先透过聚合物材料形成通道，以提高所述药物的透过率。

所述的中空管状的可生物降解型给药系统，双层可生物降解聚合物管的壁厚及长度可随意调节，载药量随之可控。

所述的中空管状的可生物降解型给药系统，第一种可生物降解聚合物管和第二种可生物降解聚合物管与体液充分接触且其降解速率可控可调，进而实现恒速的给药速率。

所述的中空管状的可生物降解型给药系统的制备方法，聚合物管内层采用挤出、注塑、模压或以模内一步本体聚合成型的方式加工成型，所述聚合物管外层通过物理或化学的结合方式载于聚合物内层上。

所述的中空管状的可生物降解型给药系统的制备方法，物理结合方式包括共挤出方式、单台挤出机以包覆挤出的方式或模压方式，化学结合方式为化学键合方式。

本发明的优点及有益效果是：

1、本发明的中空管状的可生物降解型给药系统，可有效消除因管状载体的降解所产生的药物“爆释”效应。

2、本发明的中空管状的可生物降解型给药系统，可通过调节内外层可生物降解聚合物的降解速率实现药物的恒速释放。

3、本发明的中空管状的可生物降解型给药系统的载药量可根据临床需要，通过调整系统内外层的壁厚和长度进行调节。

4、本发明的中空管状的可生物降解型给药系统不受尺寸限制，可通过常规手段植入人体内，临床应用范围广。

5、本发明的中空管状的可生物降解型给药系统，采用生物相容性良好的可生物降解高分子制备，植入体内后可避免或消除炎症等副作用的发生，能够满足生物医药的要求，且可被机体吸收或排泄，无需二次手术取出。

6、本发明的中空管状的可生物降解型给药系统的降解速率可调，可满足不同医药需求的临床应用。

7、本发明的中空管状的可生物降解型给药系统，其机械性能可以通过调节聚合物结构或组成进行调控。

8、本发明可直接制备交联型可生物降解聚合物含药管材，克服了交联聚合物加难以加工成型的问题。

9、本发明操作方法简单，无需对可生物降解医用高分子进行提纯处理，避免了有机溶剂的引入。

10、本发明在制备过程中不加入其它溶剂及添加剂、安全可靠。

附图说明

图1(a)-图1(b)为本发明中空管状可生物降解型给药系统的结构示意图。其中，图1(a)为立体图；图1(b)为图1(a)中的A-A截面图。

图1中，1：中空管状可生物降解型给药系统；2：内层；3：外层；4：药物。

图2是外层为含黄体酮的交联聚三亚甲基碳酸酯，内层为含黄体酮的交联聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)的双层中空管状可生物降解型给药系统的黄体酮释放曲线。

具体实施方式

如图1(a)-图1(b)所示，本发明中空管状可生物降解型给药系统1主要包括内层2、外层3、药物4等。其中，内层2、外层3中均分布有药物4。本发明中空管状可生物降解型给药系统1的内层2、外层3为可生物降解聚合物管材，内层2、外层3可以同时降解和缓释药物，释药量均匀不发生变化。

在本发明的具体实施方式中，将药学上有效量的可皮下给药或子宫内给药的药物均匀分散在第一种可生物降解聚合材料管材上，形成中空管状的可生物降解型给药系统的内层(一般情况下，其外径0.2～6.0mm、壁厚0.05～2.5mm)；在所述给药系统内层的外表面结合固定含均匀分散在其中的药学上有效量的可皮下给药或子宫内给药的药物的第二种可生物降解聚合物管材，形成中空管状的可生物降解型给药系统的外层(一般情况下，其外径0.3～10.0mm、壁厚0.05～2.0mm)。从而，中空管状的可生物降解型给药系统的外层和中空管状的可生物降解型给药系统的内层牢固结合，构成本发明中空管状可生物降解型给药系统。

所述可生物降解聚合物为三亚甲基碳酸酯及其衍生物、己内酯及其衍生物、对二氧环已酮、丙交酯、乙交酯的任意聚合物之一，所述的聚合物为线型、星型或交联型聚合物，所述第一种可生物降解聚合材料和所述第二种可生物降解聚合材料可以是相同的或不同的。所述药物是抗生育类药物，或是抗肿瘤类药物，或是抗老年痴呆类药物，或是抗精神分裂类药物。所述第一种可生物降解聚合物管或第二种可生物降解聚合物管中含小分子药物，其作用为消炎镇痛及优先透过聚合物材料形成通道，提高所述药物的透过率。所述的小分子药物的加入量占可生物降解聚合物和其他药物混合总质量的1～10％，小分子药物可以为：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸、对乙酰氨基酚、2-(乙酰氧基)苯甲酸或联苯丁酮酸等。

所述中空管状的可生物降解型给药系统，其内外层壁厚及长度可随意调节，载药量随之可控。所述第一种可生物降解聚合物管和第二种可生物降解聚合物管与体液充分接触且其降解速率可调，可实现恒速的给药速率(药物释放时间超过100天，释放速度约为20～30微克/天)。所述可生物降解聚合物管内层采用挤出、注塑、模压或以模内一步本体聚合成型(一步聚合成型法)的方式加工成型，所述可生物降解聚合物管外层通过物理、化学或机械的结合方式载于可生物降解型给药系统的可生物降解聚合物管内层上。

现给出下列实施例以便本领域技术人员更容易理解和实施本发明，但它们不应被视为限制本发明的范围，而仅是其示例和代表。有关研究人员根据上述发明内容对本发明做出一些分本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

将三亚甲基碳酸酯的衍生物2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯，通过开环聚合制备聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)。将聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)与孕二烯酮按质量比3：1混合，其中加入占所述混合总质量10％的2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，混合均匀后，用微型单螺杆挤出机挤出，得到外径1.0～5.0mm、壁厚0.2～2mm的中空管状可生物降解型给药系统。

实施例2

将聚己内酯与孕二烯酮按质量比2.5：1混合，其中加入占所述混合总质量5％的对乙酰氨基酚，混合均匀。将实施例1制备的中空管状给药系统作为模芯置于混合物料中间，一同放入模具内模压成型，得到双层中空管状给药系统。其中，实施例1制备的中空管状给药系统作为内层，通过模压形成的中空管状可生物降解型给药系统的外层(外径1.4～9.0mm、壁厚0.2～2mm)和中空管状可生物降解型给药系统的内层(外径1.0～5.0mm、壁厚0.2～2mm)牢固结合，构成双层中空管状可生物降解型给药系统。

实施例3

将聚(三亚甲基碳酸酯-羟基己内酯)与紫杉醇按质量比4:1混合均匀后，用注塑机注塑得到外径0.2～3.0mm、壁厚0.05～1.0mm的中空管状给药系统的内层。将聚(对二氧环已酮-丙交酯)与紫杉醇按质量比5：1混合，其中加入占所述混合总质量3％的2-(乙酰氧基)苯甲酸，混合均匀。将得到的中空管状给药系统内层作为模芯置于混合物料中间，一同放入模具内模压成型，通过模压形成的中空管状可生物降解型给药系统的外层(外径0.3～5.0mm、壁厚0.05～1.0mm)和中空管状可生物降解型给药系统的内层(外径0.2～3.0mm、壁厚0.05～1.0mm)牢固结合，构成双层中空管状可生物降解型给药系统。

实施例4

将聚(丙交酯-乙交酯)与多奈哌齐按质量比1:1混合均匀后，使用模芯尺寸可调的模具及平板硫化仪模压成型，得到外径2.0～6.0mm、壁厚1.0～2.5mm的中空管状给药系统的内层。将聚(三亚甲基碳酸酯-丙交酯)与多奈哌齐按质量比3：1混合，其中加入占所述混合总质量1％的联苯丁酮酸，混合均匀。将得到的中空管状给药系统内层作为模芯置于混合物料中间，一同放入模具内模压成型，通过模压形成的中空管状可生物降解型给药系统的外层(外径4.0～10.0mm、壁厚1.0～2.0mm)和中空管状可生物降解型给药系统的内层(外径2.0～6.0mm、壁厚1.0～2.5mm)牢固结合，构成双层中空管状可生物降解型给药系统。

实施例5

将聚(三亚甲基碳酸酯-己内酯)与氟哌啶醇按质量比3:1混合均匀，将聚(三亚甲基碳酸酯-乙交酯)与氟哌啶醇按质量比4:1混合均匀；将2种混合物使用两台单螺杆挤出机进行共挤出，中空管状可生物降解型给药系统的外层(外径3.0～9.0mm、壁厚1.0～2.0mm)和中空管状可生物降解型给药系统的内层(外径1.0～5.0mm、壁厚0.3～2.0mm)牢固结合，构成双层中空管状可生物降解型给药系统。

实施例6

将聚(羟基-三亚甲基碳酸酯-丙交酯)与孕二烯酮按质量比3:1混合均匀，将聚(羟基-三亚甲基碳酸酯-乙交酯)与孕二烯酮按质量比4:1混合均匀；将2种混合物使用单台单螺杆挤出机进行包覆挤出，中空管状可生物降解型给药系统的外层和中空管状可生物降解型给药系统的内层牢固结合，构成双层中空管状可生物降解型给药系统。

实施例7

将2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯、黄体酮及交联剂5,5'-氧基二亚甲基二(5-乙基-1,3-二氧杂环己烷-2-酮)按摩尔比6:3:1混合均匀，投入到具有管状模腔的模具中，通过开环聚合制备含有黄体酮的交联聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)。反应完毕后，将含黄体酮的交联聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)连同模芯一并取出，将其固定在另一个直径更大的中空管内。同时将该装配体与黄体酮、三亚甲基碳酸酯及交联剂5,5'-氧基二亚甲基二(5-乙基-1,3-二氧杂环己烷-2-酮)一并置于反应釜内继续进行开环聚合反应。反应完毕后，取出复合体，将模芯抽出，得到外层(外径3.0～7.0mm、壁厚0.5～1.0mm)为含黄体酮的交联聚三亚甲基碳酸酯，内层(外径2.0～5.0mm、壁厚0.5～1.0mm)为含黄体酮的交联聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)的双层中空管状可生物降解型给药系统。

实施例8

将实施例7得到的双层中空管状可生物降解型给药系统使用去离子水及无水乙醇清洗若干次，以除去富集在系统表面的药物。将干燥后的双层中空管状可生物降解型给药系统浸泡于20ml蒸馏水，在37±1℃条件下恒温振摇，振频为65次/分，每24小时换一次溶液，用紫外分光光度计在最大波长处测试溶液中的药物含量。药物释放时间超过100天，释放速度约为27微克/天，结果见图2。

从图2可以看出，实施例7得到的双层中空管状可生物降解型给药系统可以实现对黄体酮的恒速释放。

实施例结果表明，本发明采用共熔挤出、注塑、模压技术或一步聚合成型法，直接将药物负载与可生物降解管材的内外壁之间，得到中空管状的给药系统。本发明工艺简单，易于操作，给药系统的载药量可通过改变管材的长度、壁厚等参数实现。该系统的内部和外部可充分与体液接触，可通过调控管材内外壁的降解速率进而实现恒速释药速率。该系统具有良好的生物降解性能、生物相容性以及药物恒速释放的作用，在组织工程以及药物缓释领域具有较高的应用前景。

Claims

1.一种中空管状的可生物降解型给药系统，其特征在于，该系统为管壁含药物的双层可生物降解聚合物管：所述聚合物管内层的基材为药学上可接受的第一种可生物降解聚合材料，所述聚合物管内层含有分散在所述第一种可生物降解聚合材料中药学上有效量的可皮下给药或子宫内给药的药物；所述聚合物管外层的基材为药学上可接受的第二种可生物降解聚合材料，所述聚合物管外层含有分散在所述第二种可生物降解聚合材料中药学上有效量的可皮下给药或子宫内给药的药物；所述双层可生物降解聚合物管的壁厚及长度可随意调节，载药量随之可控；所述第一种可生物降解聚合物管和第二种可生物降解聚合物管与体液充分接触且其降解速率可控可调，进而实现恒速的给药速率；

所述聚合物管内层的基材为交联聚三亚甲基碳酸酯，所述聚合物管内层的外径为3.0~7.0mm、壁厚为0.5~1.0mm；

所述聚合物管外层的基材为交联聚2,2-二甲基-三亚甲基碳酸酯，所述聚合物管外层的外径为2.0~5.0mm、壁厚为0.5~1.0mm；

所述药物为黄体酮；

所述中空管状的可生物降解型给药系统的制备方法为：将2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯、黄体酮及交联剂5,5'-氧基二亚甲基二(5-乙基-1,3-二氧杂环己烷-2-酮)按摩尔比6:3:1混合均匀，投入到具有管状模腔的模具中，通过开环聚合制备含有黄体酮的交联聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)；反应完毕后，将含黄体酮的交联聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)连同模芯一并取出，将其固定在另一个直径更大的中空管内；同时将该带模芯的中空管与黄体酮、三亚甲基碳酸酯及交联剂5,5'-氧基二亚甲基二(5-乙基-1,3-二氧杂环己烷-2-酮)一并置于反应釜内继续进行开环聚合反应；反应完毕后，取出复合体，将模芯抽出，得到外层为含黄体酮的交联聚三亚甲基碳酸酯，内层为含黄体酮的交联聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)的双层中空管状可生物降解型给药系统。