ES2930330T3

ES2930330T3 - Membrana elástica que tiene una función de reactivación de la capa basal endometrial en una cavidad uterina y método de preparación de la membrana elástica

Info

Publication number: ES2930330T3
Application number: ES18915384T
Authority: ES
Inventors: Zheng Wei; Peipei Xia; Wei Yan; Yunhong Mu; Xiuli Wang; Jian Xie
Original assignee: Yipurun Shanghai Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Yipurun Shanghai Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2018-04-19
Filing date: 2018-06-21
Publication date: 2022-12-12
Anticipated expiration: 2038-06-21
Also published as: US12427106B2; CN109925538A; CN109758622B; CN109925539B; CN109758622A; US20190328659A1; CN113262332A; CN109925538B; JP2020534039A; JP2022002751A; CN113318279A; CN112494464B; CN109925539A; EP3639864A4; CN109925537B; KR20200144138A; CN113262332B; CN112535795B; JP7033342B2; CN112535795A

Abstract

Una membrana elástica (1a) que tiene la función de reactivar una capa basal de endometrio en una cavidad uterina, que comprende un caucho de silicona y un fármaco. El fármaco se reviste dentro del caucho de silicona a modo de área de almacenamiento de fármacos, o se dispersa uniformemente dentro del caucho de silicona, o se carga sobre la superficie externa del caucho de silicona a modo de recubrimiento; el fármaco comprende al menos un estrógeno. Un método de preparación para la membrana elástica (1a) comprende: mezclar un caucho de silicona y un fármaco, luego vulcanizar y reticular, y curar a una membrana mixta de caucho de silicona y fármaco para formar una membrana elástica tipo matriz (1a); o disolver el fármaco y un polímero degradable en un disolvente para formar una solución de fármaco y luego rociar la solución de fármaco sobre el caucho de silicona para formar un recubrimiento de liberación lenta. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Membrana elástica que tiene una función de reactivación de la capa basal endometrial en una cavidad uterina y método de preparación de la membrana elástica

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a láminas elásticas para su uso en el útero, y más particularmente a una lámina elástica con una función de reactivación de una capa basal endometrial en una cavidad uterina y un método de formación de la misma.

2. Técnica relacionada

El útero es el órgano donde se produce la menstruación y se concibe el feto. Se ubica en el centro de la cavidad pélvica y es un monopolio de la mujer. El tamaño del útero está relacionado con la edad y la fertilidad. Para la mujer que no ha dado a luz, mide unos 7,5 cm de largo, 5 cm de ancho y 3 cm de espesor. El útero puede dividirse en tres partes, concretamente una parte inferior, una parte de cuerpo y una parte de cuello. La cavidad uterina tiene forma de triángulo invertido con unos 6 cm de profundidad. Las dos esquinas superiores se denominan "cuernos uterinos" y conducen a las trompas de Falopio. El extremo inferior se estrecha hasta formar un "istmo" de aproximadamente 1 cm de longitud.

Diversas enfermedades uterinas pueden provocarse por el aborto, la implantación y retirada de dispositivos anticonceptivos, cirugía y otras operaciones intrauterinas, así como infecciones, etc. La enfermedad uterina es una de las enfermedades más comunes de la mujer, cuya vida y salud son normales, incluso la capacidad de estar embarazada se vería seriamente afectada. Estas enfermedades comprenden endometritis, endometriosis, hipertrofias uterinas, pólipos uterinos, fibromas uterinos, quistes uterinos, prolapso uterino, cánceres de endometrio, etc.

El efecto terapéutico del tratamiento farmacológico en las enfermedades mencionadas anteriormente es limitado. Con el rápido desarrollo de la cirugía mínimamente invasiva, se han usado ampliamente el diagnóstico y la cirugía bajo histeroscopia en el tratamiento ginecológico. Debido a una serie de ventajas como menos traumas y menos hemorragias intraoperatorias, la histeroscopia se convierte en un importante dispositivo de cirugía mínimamente invasiva.

Sin embargo, la cirugía sigue implicando daños en la cavidad uterina. Las operaciones tales como la separación de pólipos, fibroides, quistes y adherencias, y legrados, etc., pueden provocar daños en la capa basal endometrial, que provoca fibrosis endometrial y adherencias intrauterinas.

El principal componente del útero es el músculo. Las paredes anterior y posterior del cuerpo uterino están casi en contacto entre sí, y la cavidad uterina entre las mismas es solo una grieta. Las paredes del cuerpo uterino están formadas por tres capas de tejido, a saber, una capa serosa, una capa muscular y una capa mucosa. La capa mucosa es la capa endometrial (es decir, endometrio), que también puede dividirse en tres capas, es decir, una capa densa, una capa esponjosa y una capa basal. La capa densa y la capa esponjosa son las zonas de proliferación regeneradas por la capa basal, que se denominan colectivamente como capa funcional. Es sensible a las hormonas sexuales y cambia periódicamente bajo la influencia de las hormonas ováricas. La capa funcional acabará desprendiéndose en cada periodicidad con la hemorragia uterina si no hay embarazo. La manifestación clínica es en el período menstrual. La capa basal está muy cerca de la capa muscular y no es sensible a las hormonas ováricas, sin cambios periódicos. Las glándulas endometriales normales segregan un líquido alcalino poco espeso para mantener la cavidad uterina húmeda. Por lo tanto, las paredes normales anterior y posterior del útero están próximas entre sí, pero no se adhieren y crecen juntas.

Después de la cirugía intrauterina, las adherencias intrauterinas tendrían lugar cuando se daña la capa basal endometrial, en particular, cuando las posiciones correspondientes de las paredes anterior y posterior se dañan simultáneamente. En la actualidad, se acepta que el traumatismo del útero gestante es la principal causa de adherencias intrauterinas. Los traumatismos suelen producirse entre 1 y 4 semanas después del posparto o del aborto, debido al legrado por la hemorragia excesiva. Durante este periodo de susceptibilidad, cualquier traumatismo puede provocar el desprendimiento de la capa basal endometrial, lo que resulta en adherencias permanentes, deformaciones uterinas y desaparición de la simetría uterina. En segundo lugar, el traumatismo en el endometrio no gestante también puede provocar adherencias intrauterinas. Se ha informado de que pueden producirse adherencias intrauterinas tras un legrado diagnóstico, miomectomía transabdominal, biopsia cervical, extirpación de pólipos endometriales, implantación de anticonceptivos intrauterinos o radioterapia. Además, las adherencias intrauterinas también pueden producirse después de diversas cirugías histeroscópicas, tales como la miomectomía y la mediastinotomía uterina bajo histeroscopia, etc.

Puede verse que después de una cirugía mínimamente invasiva, debido a los daños en la cavidad uterina, existe una alta probabilidad de que se produzcan adherencias entre las correspondientes superficies heridas. Si existe la adherencia intrauterina, la sangre menstrual no puede descargarse sin problemas, y las mujeres en edad fértil no pueden quedarse embarazadas normalmente. El método habitual es la adhesiolisis histeroscópica para separar de nuevo los puntos de adherencia. Sin embargo, a pesar del uso generalizado de la cirugía histeroscópica, el tratamiento de las adherencias intrauterinas sigue siendo muy difícil, y el pronóstico de la terapia de adherencias intrauterinas sigue siendo insatisfactorio. Las adherencias, tales como las de los cuernos uterinos o las adherencias intrauterinas graves, siguen siendo propensas a reaparecer y son difíciles de curar, incluso después de la adhesiolisis histeroscópica. El embarazo después de una adherencia intrauterina es un embarazo de alto riesgo con alto riesgo de aborto y placenta anormal. Es necesario un seguimiento estrecho para evitar complicaciones. Por lo tanto, el tratamiento de las adherencias intrauterinas no solo incluye la cirugía histeroscópica para restablecer la forma normal de la cavidad uterina, sino también medios para promover la reparación endometrial, prevenir la reaparición de adherencias intrauterinas y, en última instancia, restablecer la vida normal y la función de la fertilidad.

En la actualidad, hay muchos métodos y medios para prevenir la readhesión después de la adhesiolisis intrauterina, que incluyen principalmente la terapia con fármacos, medios de barrera intrauterina, dilatación con balón, terapia de biogel, trasplante de membrana amniótica, histeroscopia de fibra y adhesiolisis contundente. Sin embargo, todavía no existe un método que pueda evitar de manera eficiente y completa la readhesión, y no hay un estándar de tratamiento unificado.

El fármaco estradiol oral tiene un efecto en la prevención de las adherencias, pero debido al efecto de primer paso del hígado de los fármacos orales, junto con la relativa independencia del sistema de circulación sanguínea pélvica, la mayor parte del fármaco oral se intercepta por el hígado, y la concentración sistémica en sangre no es elevada. En particular, la concentración que llega al interior del útero es muy baja, y la biodisponibilidad es muy baja.

Hay muchos casos de administración transdérmica de fármacos en la práctica clínica. Algunas bibliografía han demostrado que la concentración sérica de estradiol (E2) aumenta en 211,89 ±57,40 pg/ml tras la administración oral de 4 mg (2 mg dos veces al día) de valerato de estradiol; la concentración sérica de estradiol aumenta en 201,01 ±51,196 pg/ml tras el uso exterior vaginal de 0,5 mg de femoston estradiol; y la concentración sérica de estradiol aumenta en unos 589,65 pg/ml tras el uso exterior vaginal de 1 mg de femoston estradiol. Se observa que el efecto de absorción del fármaco vaginal de femoston estradiol puede llegar a ser de 10 a 20 veces mayor que el de la administración oral.

Cuando el valerato de estradiol o estradiol se administra por vía vaginal, el estrógeno puede absorberse rápidamente y de manera efectiva en la sangre por la mucosa vaginal. El valerato de estradiol se lisa por la esterasa en la sangre durante la administración vaginal. Este proceso es muy rápido, pero debido a la eficiencia de absorción de la mucosa vaginal, tiene un efecto sobre la absorción y utilización. En general, se considera que la administración vaginal de valerato de estradiol es aproximadamente de 4 a 8 veces mayor que la administración oral. El 95 % de los estrógenos se inactivan por el hígado por vía oral. Sin embargo, el estrógeno absorbido en la vagina entra en la vena cava inferior directamente a través de la vena vaginal sin pasar por la vena porta del hígado, evitando de este modo el efecto de primer paso del hígado. La administración transvaginal puede prevenir que el estradiol se convierta en estrona (E1) en el intestino y el hígado, haciendo que E2/E1 se acerque a la relación fisiológica. En la administración vaginal, la E2 actúa directamente sobre los receptores relacionados con el endometrio y ejerce un efecto sobre el mismo.

Estos ejemplos demuestran que el fármaco dirigido intrauterino puede lograr una dosis pequeña y una alta eficiencia.

Una lámina elástica que incluye las características del preámbulo de la reivindicación 1 se conoce por el documento CN 105078642 A.

La mayoría de los tratamientos anteriores son solo temporales para reducir la posibilidad de adherencias. Después de la desaparición del dispositivo o del fármaco, la probabilidad de readhesión es muy alta, especialmente para los pacientes con adherencias de moderadas a graves. Es un reto del crecimiento del endometrio, especialmente el crecimiento del endometrio cuya capa basal ha sido dañada. Las grandes dosis de fármacos orales tienen poco efecto en el endometrio cuya capa basal ha sido dañada, y tienen grandes efectos secundarios en las pacientes. El espesor insuficiente del endometrio es uno de los principales factores de infertilidad. Por lo tanto, cómo activar las células de la capa basal para reactivar y diferenciar la capa funcional, con el fin de obtener un espesor razonable del endometrio, es la clave para prevenir la adherencia y restablecer la fertilidad.

Sumario de la invención

Con el fin de resolver el problema anterior de adherencias postoperatorias en la técnica anterior, la presente invención proporciona una lámina elástica que incluye las características de la reivindicación 1.

La presente invención proporciona una lámina elástica con una función de reactivar una capa basal endometrial en una cavidad uterina, que comprende una goma de silicona y un fármaco, en donde el fármaco está encapsulado dentro de la goma de silicona a modo de zona de almacenamiento de fármacos o está dispersado uniformemente dentro de la goma de silicona o se transporta por una superficie exterior de la goma de silicona como un recubrimiento, comprendiendo el fármaco un estrógeno, en donde el hilo de retirada (11) está enfundado con un tubo delgado y/o el hilo de implante (13) está enfundado con un tubo delgado.

Debería entenderse que la lámina elástica en la que el fármaco está incluido dentro de la goma de silicona a modo de zona de almacenamiento de fármacos se denomina lámina elástica de tipo depósito, la lámina elástica en la que el fármaco se dispersa uniformemente dentro de la goma de silicona se denomina lámina elástica de tipo matricial, y la lámina elástica en la que se transporta el fármaco por la superficie exterior de la goma de silicona como recubrimiento se denomina lámina elástica de tipo recubrimiento.

Preferentemente, la goma de silicona incluye, pero no se limita a, goma de silicona vulcanizada por calor (HTV), goma de silicona vulcanizada a temperatura ambiente (RTV), goma de silicona vulcanizada a baja temperatura (LTV), goma de silicona médica DOWCORNING Silastic-382, y la serie de goma de silicona médica DOWc Or NING Q7 y la serie MDX implantable.

Preferentemente, la goma de silicona es una HTV automodificable. La goma de silicona se forma amasando un 40-80 % de goma de silicona HTV, 10-50 % en peso de sílice, 5-15 % en peso de aceite de silicona hidroxi, 5-30 % en peso de sulfato de bario médico, 0,1-2 % en peso de óxido de hierro rojo y 0,5-1,5 % en peso de peróxido de benzoilo, con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso. Por lo tanto, la lámina elástica se procesa de tal manera que la goma de silicona anterior y el fármaco se mezclan en una relación en peso, y a continuación se vulcanizan y reticulan, y se solidifican en una lámina mixta de la goma de silicona y el fármaco para formar la lámina elástica de tipo matricial.

Preferentemente, la goma de silicona es una RTV-2 o LTV aditivada. La goma de silicona se forma amasando un 40-80 % de goma de silicona, 20-60 % en peso de sílice, 5-15 % en peso de aceite de silicona hidroxi, 5-30 % en peso de sulfato de bario médico, 0,1-2 % en peso de óxido de hierro rojo, con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso en un mezclador de caucho, que a continuación se divide en dos grupos, cada uno con un peso igual. La lámina elástica se procesa de tal manera que los dos grupos anteriores de goma de silicona y el fármaco se mezclan en una relación en peso, en donde el grupo A se amasa con un 0,1-1 % de catalizador de platino en un mezclador de caucho para formar una mezcla uniforme, el grupo B se amasa con 1-10 % de agente reticulador de hidrógeno activo en un mezclador de caucho para formar una mezcla uniforme y se corta en trozos pequeños, y a continuación los productos obtenidos a partir de los dos grupos se mezclan y se extruyen, y a continuación se vulcanizan y reticulan, y se solidifican en una lámina mixta de la goma de silicona y el fármaco para formar la lámina elástica de tipo matricial.

Preferentemente, una relación en peso entre la goma de silicona y el fármaco de la lámina elástica de tipo matricial es de 80-99 %:20-1 %, preferentemente 50-85:15-50. La lámina elástica de tipo matricial tiene un espesor de 0,02 mm-1 mm. Debería entenderse que el espesor pequeño es beneficioso para la administración en y la retirada del útero después de la implantación. El límite inferior habilitado del espesor uniforme es de 0,02 mm. La lámina elástica puede contraerse en forma de rollo y colocarse a continuación en un tubo de administración. En circunstancias normales, el diámetro exterior del tubo máximo que puede pasar por el canal cervical es de 5 mm. El diámetro exterior del tubo máximo que puede pasar por el canal cervical es de unos 12 mm si el canal cervical se expande con un instrumento. Por lo tanto, el paciente sufre menos dolores quirúrgicos con la lámina elástica más fina. Preferentemente, la lámina elástica de tipo matricial se forma con menos etapas y con un coste menor, en comparación con las láminas elásticas de tipo depósito y de tipo recubrimiento.

Preferentemente, una superficie exterior de la lámina elástica de tipo matricial puede envolverse además con una película exterior de goma de silicona separada para formar una lámina elástica de tipo depósito. La lámina exterior de goma de silicona envuelve completamente la lámina elástica de tipo matricial. La película exterior de goma de silicona no contiene fármaco y puede desempeñar un papel en la liberación controlada adicional del fármaco.

Preferentemente, una relación en peso entre la goma de silicona y el fármaco de la lámina elástica de tipo depósito es de 0 a 99 %: 100-1 %. La lámina elástica de tipo matricial tiene un espesor de 0,02 mm-1 mm, y la película exterior de goma de silicona tiene un espesor de 0,02 mm-0,5 mm.

Preferentemente, la lámina elástica de tipo recubrimiento puede formarse disolviendo el fármaco y un polímero degradable (como el PLGA) en un disolvente para formar una solución de fármaco, y a continuación pulverizando la solución de fármaco sobre la goma de silicona para formar un recubrimiento de liberación sostenida. La relación en peso entre el fármaco y el polímero degradable en la solución de fármaco es de 10-90 %:90-10 %, y la concentración de ambos en el disolvente es de 0,1 %-50 %.

Preferentemente, el estrógeno incluye, pero no se limita a, 17p estradiol, estrona, estriol, derivados del estradiol, tal como el benzoato de estradiol, valerato de estradiol, etinilestradiol, etinilestradiol, estrógenos conjugados, etc. En comparación con la administración oral u otros métodos de administración, el estrógeno de la presente invención se dirige y libera localmente, y actúa para estimular la hiperplasia endometrial sin efectos secundarios tales como las alteraciones hormonales provocadas por una gran dosis.

Preferentemente, el fármaco comprende además un fármaco para aumentar el suministro de sangre capilar para mejorar el flujo sanguíneo endometrial, que funciona bien junto con el estrógeno para promover mejor la hiperplasia endometrial. El fármaco para mejorar el flujo sanguíneo endometrial incluye, pero no se limita a, aspirina, citrato de sildenafil, pentoxifilina (PTX) y vitamina E, L-arginina y heparina de bajo peso molecular. Preferentemente, la cantidad de liberación diaria del fármaco para mejorar el flujo sanguíneo endometrial es de 200 pg-2 mg, y la lámina elástica tiene estrógenos de 2 mg-500 mg.

Preferentemente, el fármaco comprende además un factor estimulante de colonias para modular la inmunidad local de la cavidad uterina, que es capaz de promover la proliferación de células basales endometriales. El factor estimulante de colonias incluye, pero no se limita a, un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), un factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), etc.

Preferentemente, el período de liberación del sistema de liberación sostenida de la lámina elástica puede diseñarse de tal manera que sea de 3 a 90 días, según sea necesario, y en particular, puede diseñarse como un periodo de liberación de 7 días, 14 días, 30 días, 60 días, 90 días, etc. Si más de dos fármacos actúan de manera sinérgica, los periodos de liberación de todos los fármacos pueden superponerse entre sí, es decir, los periodos de liberación de todos los fármacos son equivalentes. Los periodos de liberación de los distintos fármacos también pueden ser diferentes, pero el periodo de liberación más largo no supera el intervalo de periodo de liberación diseñado. Por ejemplo, el fármaco para mejorar el flujo sanguíneo endometrial se libera al principio para mejorar el flujo sanguíneo endometrial, y el estrógeno se libera para el tratamiento durante el período de liberación del fármaco para mejorar el flujo sanguíneo endometrial.

Preferentemente, el hilo de retirada se inserta en los orificios de la lámina elástica a través de estructuras de remache y/o el hilo de implante se inserta en los orificios de la lámina elástica a través de estructuras de remache.

Preferentemente, una región con los orificios tiene una parte engrosada.

Preferentemente, la lámina elástica comprende de 25 a 100 mg del fármaco.

Preferentemente, la lámina elástica está diseñada para tener un extremo superior grande y un extremo inferior pequeño. Después de la implantación, el extremo superior corresponde al fondo uterino, y el extremo inferior corresponde al cuello uterino en una abertura intrauterina. La forma preferente es una forma trapezoidal invertida, y la parte inferior trapezoidal (el extremo superior de la lámina, en el fondo uterino) tiene una longitud de 20-40 mm, la parte superior trapezoidal (el extremo inferior de la lámina, en la abertura intrauterina del cuello uterino) tiene una longitud de 5 mm-15 mm, y la altura trapezoidal es de 25 mm-35 mm.

Preferentemente, el espesor de la lámina elástica está entre 0,1 mm y 4 mm, preferentemente entre 0,2 mm y 1 mm.

Preferentemente, la lámina elástica tiene estrógenos de 10 mg-200 mg.

Normalmente, cuando la capa basal del útero está dañada, la parte dañada no cambia con el cambio de hormonas. Por lo tanto, después de separar la adhesión mediante un método conocido, ya que la parte adhesiva todavía no puede producir la capa funcional, es probable que la adhesión se produzca de nuevo. Sorprendentemente, de acuerdo con la presente invención, el estrógeno se carga en la goma de silicona, y por lo tanto la capa basal endometrial se activa continuamente mediante la estimulación del fármaco, permitiendo que la capa basal endometrial vuelva a proliferar las capas funcionales, restaurando de este modo la estructura endometrial normal y evitando completamente las adherencias. En particular, en pacientes con útero cicatrizado o fibrosis uterina, solo es necesario separar quirúrgicamente la capa basal endometrial fibrótica o la cicatriz para crear una superficie herida, de tal manera que puede activarse la capacidad de regeneración de las capas funcionales endometriales a través de la estimulación continua de estrógenos. Preferentemente, el estrógeno tiene una liberación diaria de 10 pg-4 mg hasta un umbral de acción durante al menos una semana para proporcionar un sistema de liberación sostenida con una velocidad de liberación controlada y un período de liberación. Preferentemente, el estrógeno tiene una liberación diaria de estrógeno de 20 pg-1 mg, y la lámina elástica tiene estrógeno de 10 mg-200 mg.

La presente invención también proporciona un método para formar una lámina elástica, que comprende: mezclar, vulcanizar, reticular y solidificar una goma de silicona con un fármaco en una lámina mixta a partir de la goma de silicona y el fármaco para formar una lámina elástica de tipo matricial.

Preferentemente, la goma de silicona se forma amasando un 40-80 % de goma de silicona HTV, 10-50 % en peso de sílice, 5-15 % en peso de aceite de silicona hidroxi, 5-30 % en peso de sulfato de bario médico, 0,1-2 % en peso de óxido de hierro rojo y 0,5-1,5 % en peso de peróxido de benzoilo, con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso.

Preferentemente, la goma de silicona se forma amasando un 40-80 % de goma de silicona, 20-60 % en peso de sílice, 5-15 % en peso de aceite de silicona hidroxi, 5-30 % en peso de sulfato de bario médico, 0,1-2 % en peso de óxido de hierro rojo, con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso en un mezclador de caucho, que a continuación se divide en dos grupos, cada uno con un peso igual; los dos grupos de goma de silicona y el fármaco se mezclan en una relación en peso, en donde el grupo A se amasa con un 0,1-1 % de catalizador de platino en un mezclador de caucho para formar una mezcla uniforme, el grupo B se amasa con 1-10 % de agente reticulador de hidrógeno activo en un mezclador de caucho para formar una mezcla uniforme y se corta en trozos pequeños, y a continuación los productos obtenidos a partir de los dos grupos se mezclan y se extruyen, y a continuación se vulcanizan y reticulan, y se solidifican en una lámina mixta de la goma de silicona y el fármaco para formar la lámina elástica de tipo matricial.

Preferentemente, una superficie exterior de la lámina elástica de tipo matricial se envuelve además con una película exterior de goma de silicona separada para formar una lámina elástica de tipo depósito.

Un ejemplo que no forma parte de la invención también proporciona un método para formar una lámina elástica, que comprende: disolver el fármaco y un polímero degradable en un disolvente para formar una solución de fármaco, y a continuación, pulverizar la solución de fármaco sobre la goma de silicona para formar un recubrimiento de liberación sostenida.

En sumario, de acuerdo con la presente invención, el estrógeno se carga en la goma de silicona, y por lo tanto la capa basal endometrial se activa continuamente mediante la estimulación del fármaco, permitiendo que la capa basal endometrial vuelva a proliferar las capas funcionales, restaurando de este modo la estructura endometrial normal y evitando completamente las adherencias.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una vista esquemática de una lámina elástica con la función de reactivar una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con una realización preferente de la presente invención;

La figura 2 es una vista esquemática de una lámina elástica con la función de reactivar una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización preferente de la presente invención;

La figura 3 es una vista esquemática de una lámina elástica con la función de reactivar una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización preferente de la presente invención;

La figura 4 es una vista lateral de la figura 3;

La figura 5 es una vista esquemática de una lámina elástica con la función de reactivar una capa basal endometrial en una cavidad uterina y un dispositivo de administración de acuerdo con otra realización preferente de la presente invención;

La figura 6 es una vista lateral de la figura 5;

La figura 7 es una vista esquemática de una lámina elástica con la función de reactivar una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización preferente de la presente invención;

La figura 8 es una vista esquemática de una estructura de remache de una lámina elástica con una función de reactivación de una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización preferente de la presente invención;

La figura 9 es una vista esquemática de una lámina elástica con la función de reactivar una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización preferente de la presente invención;

La figura 10 es una vista esquemática de una lámina elástica con la función de reactivar una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización preferente de la presente invención;

La figura 11 es una vista esquemática de una lámina elástica con la función de reactivar una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización preferente de la presente invención;

La figura 12 muestra la comparación de la curva de liberación de 60 días in vitro de la lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol y la lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol;

La figura 13 muestra la tendencia del cambio de concentración sanguínea in vivo de 6 sujetos en las 10 semanas siguientes a la implantación de la lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol;

La figura 14 muestra el cambio de espesor del endometrio de 6 sujetos en las 10 semanas siguientes a la implantación de la lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol;

La figura 15 muestra la tendencia del cambio de concentración sanguínea in vivo de 9 sujetos en las 10 semanas siguientes a la implantación de la lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol;

La figura 16 muestra el cambio de espesor del endometrio de 9 sujetos en las 10 semanas siguientes a la implantación de la lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol;

La figura 17 muestra la comparación de la cantidad de liberación in vitro y la concentración en sangre in vivo después de la implantación de la lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol;

La figura 18 muestra la tendencia y la comparación del grado de liberación in vitro de la lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol con diferentes diámetros; La figura 19 muestra la tendencia de la liberación in vitro de la lámina elástica de tipo depósito formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol;

La figura 20 muestra el cambio de espesor endometrial con solo estradiol y con estradiol en combinación con aspirina.

DESCRIPCIÓN DE LA REALIZACIÓN HABILITANTE

Haciendo referencia a los dibujos, la presente invención se describirá en detalle a la vista de las siguientes realizaciones.

Como se muestra en la figura 1, una lámina elástica 1a con una función de reactivación de una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con una realización preferente de la presente invención tiene una forma trapezoidal invertida. Después de la implantación, la parte inferior larga trapezoidal se ubica en el fondo uterino, y la parte inferior corta trapezoidal se ubica en la abertura del cuello uterino. Debería entenderse que, en el estado estirado después de la implantación, la forma de la lámina elástica 1a se adapta a la forma y al tamaño fisiológicos del útero para aislar lo más completamente posible las paredes anterior y posterior del útero, de tal manera que el contacto entre las paredes anterior y posterior del útero sea mínimo. Durante la implantación, un dispositivo convencional es suficiente para que el médico introduzca la lámina elástica en el útero. Debería entenderse que la lámina elástica puede contraerse en forma cilíndrica por el médico si es necesario. La lámina elástica contraída puede administrarse a través del canal cervical en el útero mediante un tubo, y a continuación estirarse después de la implantación. Ya que la goma de silicona tiene una glutinosidad que impide que la lámina elástica contraída pueda empujarse hacia fuera, el aceite de silicona médico puede aplicarse en un extremo de la lámina elástica contraída para aumentar la lubricación entre la lámina y el tubo.

Como se muestra en la figura 2, una lámina elástica 1 b con una función de reactivación de una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización de la presente invención tiene un hilo de retirada interpuesto 11b. La lámina elástica 1b puede retirarse mediante el hilo de retirada 11b después del periodo de liberación o de acuerdo con la evaluación de seguimiento del médico. Específicamente, la lámina elástica 1 b tiene dos orificios de hilo de cola 12b, cada uno de los cuales tiene una forma circular perfecta. El hilo de retirada 11b se introduce a través de los orificios de hilo de cola 12b y arrastra un hilo de cola 111b. El médico puede agarrar el hilo de cola 111b para sacar la lámina elástica 1b del útero si es necesario. En la realización mostrada en la figura 2, los orificios de hilo de cola 12b están situados cerca de la parte inferior corta del trapezoide, es decir, cerca de la abertura del cuello uterino, con el fin de reducir la resistencia a la extracción. Debería entenderse que los orificios de hilo de cola 12b pueden estar lo más cerca posible del extremo de la abertura del cuello uterino, pero puede estar en cualquier posición de la lámina elástica. El hilo de retirada 11b es un hilo de coser no degradable biocompatible, preferentemente un hilo de coser monofilamento de una sola hebra. El material del hilo de retirada 11b incluye, pero no se limita a, polipropileno, polietileno, poliéster y poliamida. El hilo de retirada 11b tiene un diámetro de monofilamento de 0,1 mm-1 mm, y preferentemente tiene un diámetro de 0,2-0,5 mm.

Como se muestra en la figura 3, una lámina elástica 1c con una función de reactivación de una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización de la presente invención tiene un hilo de implantación 13c además del hilo de retirada interpuesto 11c. La administración de la lámina elástica 1c puede asistirse mediante el hilo de implante 13c durante la implantación. Específicamente, la lámina elástica 1c tiene dos orificios de hilo de implante 14c cada uno de los cuales tiene una forma circular perfecta. El hilo de implante 13c se introduce a través de los orificios de hilo de implante 14c y no arrastra ninguna cola. En la realización mostrada en la figura 3, los orificios de hilo de implante 14c están ubicados cerca de la parte inferior larga del trapezoide, es decir, cerca del fondo uterino, con el fin de facilitar la administración. Debería entenderse que los orificios de hilo de implante 14c pueden estar lo más cerca posible del extremo del fondo uterino, pero puede estar en cualquier posición de la lámina elástica. El hilo de implante 13c es un hilo de coser no degradable biocompatible, preferentemente un hilo de coser monofilamento de una sola hebra. El material del hilo de implante 13c incluye, pero no se limita a, el polipropileno, polietileno, poliéster y poliamida. El hilo de implante 13c tiene un diámetro de monofilamento de 0,1 mm-1 mm, y preferentemente un diámetro de 0,2-0,5 mm.

Como se muestra en la figura 4, el dispositivo de administración 2c para administrar la lámina elástica 1c tiene forma de varilla, y su extremo delantero tiene una hendidura 21c por la que se atrapa el hilo de implante 13c. Debería entenderse que los dos extremos del hilo de implante 13c se pasan a través de los orificios de hilo de implante 14c y se atan con un nudo para formar una bobina, que debería apretarse al máximo sin deformar la lámina elástica, de tal manera que la fuerza de administración pueda transmitirse mejor a través del hilo de implante 13c a la lámina elástica 1c. En la presente realización, con el fin de facilitar la administración, el ancho de la hendidura 21c es de 0,1-0,3 mm mayor que el diámetro del hilo de implante 13c, y la profundidad de la hendidura 21c es de 2-8 mm. La dimensión máxima de la sección transversal del dispositivo de administración 2c está entre 3 mm y 7 mm, preferentemente entre 4 mm y 6 mm.

Como se muestra en la figura 5, una lámina elástica 1d con una función de reactivación de una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con otra realización de la presente invención 1d tiene un hilo de retirada interpuesto 11d y un hilo de implante interpuesto 13d, en donde los dos extremos del hilo de retirada 11d se pasan a través de los orificios de hilo de cola 12d y se atan con un nudo para formar una bobina del hilo de retirada 11d.

Como se muestra en la figura 6, el dispositivo de administración 2d para administrar la lámina elástica 1d tiene forma de varilla, e incluye una primera parte 22d y una segunda parte 23d que son telescópicas. La hendidura 21d, que tiene una abertura hacia arriba, se proporciona en el extremo delantero de la primera parte 22d. El hilo de implante 13d se atrapa mediante la hendidura 21d. La segunda parte 23d tiene una lengüeta 24d para enganchar el hilo de retirada 11d, en donde una abertura oblicua hacia abajo está formada por la lengüeta. Durante la implantación, la primera parte 22d y la segunda parte 23d se deslizan lejos una de otra para estirar la lámina elástica 1d en la dirección axial de la varilla, con el fin de mantener la orientación de la lámina para una implantación exitosa. Después de estirar la lámina elástica 1d, el extremo delantero del dispositivo de administración 2d no sobrepasa el borde inferior de la lámina elástica para evitar dañar el fondo uterino. Después de que se implante en su lugar, la segunda parte 23d se desliza hacia la primera parte 22d de tal manera que el hilo de retirada 11d se libera de la lengüeta 24d para liberar la bobina del hilo de retirada 11d, y a continuación se extrae el dispositivo de administración 2d para completar la administración. En la presente realización, la profundidad de la lengüeta 24d es 1-5 mm mayor que el diámetro del hilo de retirada 11d.

En la lámina elástica con función de reactivación de una capa basal endometrial en una cavidad uterina de acuerdo con la presente solicitud, la dureza de la goma de silicona se reduce después de llenarse con el fármaco, lo que resulta en el deterioro de la resistencia al agrietamiento. Con el fin de evitar el agrietamiento de la lámina elástica cuando se tira del hilo de cola, concretamente con el fin de evitar la dificultad o incluso la imposibilidad de retirar la lámina elástica, debería aumentarse la resistencia al agrietamiento de la lámina elástica. En una realización preferente, como se muestra en la figura 7, cada una de las bobinas del hilo de retirada 11e y del hilo de implante 13e que se orientan hacia fuera del dispositivo de administración 2e están revestidas con un tubo delgado 15e, con el fin de reforzar el hilo de retirada 11e y el hilo de implante 13e, de tal manera que la fuerza de agrietamiento se transfiera al tubo delgado 15e desde el hilo de retirada 11e y el hilo de implante 13e. Debería entenderse que solo el lado que se orienta hacia fuera del dispositivo de administración 2e de las bobinas está recubierto con tubos delgados, en concreto, el lado que se orienta hacia el dispositivo de administración 2e de las bobinas no está enfundado para facilitar el estiramiento durante la administración. El material del tubo delgado puede seleccionarse entre un cuerpo elástico médico, preferentemente de goma de silicona, con un diámetro interior de 0,1-0,8 mm y un diámetro exterior de 0,3-2,5 mm. La longitud del tubo delgado se corta según sea necesario. Sin embargo, la longitud del tubo delgado debería ser mayor que la longitud recta entre los centros de los dos orificios, y más corta que la distancia más larga entre los bordes de los dos orificios. En otra realización preferente, como se muestra en la figura 8, en cada uno de los orificios de hilo de cola y de los orificios de hilo de implante se proporciona una estructura de remache 16f para el refuerzo. La estructura de remache 16f es un tubular prefabricado con dos grandes extremos. Ya que el hilo de retirada y el hilo de implante se pasan a través de la estructura de remache 16f los cuales se atrapan en cada uno de los orificios de hilo de cola y de los orificios de hilo de implante, la región de la lámina elástica con orificios está reforzada para prevenir el agrietamiento. En aun otra realización preferente, como se muestra en la figura 9, la estructura de remache 16f es un tubular prefabricado con dos grandes extremos. Ya que el hilo de retirada 11e o el hilo de implante 13e pasan a través de la estructura de remache 16f, atrapada en cada uno de los orificios de hilo de cola y los orificios de hilo de implante, la región de la lámina elástica con orificios se refuerza con el fin de prevenir el agrietamiento. En aun otra realización preferente, como se muestra en la figura 11, la región con los orificios de hilo de cola y los orificios de hilo de implante tiene una parte engrosada 17i para mejorar su resistencia al agrietamiento. En la presente realización, el espesor de la parte engrosada 17i no supera los 2 mm.

Ejemplo 1

Una lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 25 mg de estradiol

i. 1 g de 17p estradiol (tamaño medio de partícula de 5000 de malla), 30 g de goma de silicona médica HTV (peso molecular 20-100 millones), 10 g de sílice, 5 g de aceite de silicona hidroxi, 6 g de sulfato de bario médico, 0,5 g de óxido de hierro rojo y 2 g de peróxido de benzoilo se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de caucho, y se prensaron en caliente en un vulcanizador plano para formar una lámina con un espesor de 0,5 mm, y a continuación se cortó en la forma deseada para obtener una lámina elástica de tipo matricial.

ii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 30 días, la cantidad máxima de disolución de fármaco fue de 400 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación la disolución de fármaco se estabilizó gradualmente, en donde la liberación media de fármaco en 30 días fue de 178 pg/d.

iii. Los conejos neozelandeses fueron sometidos a pruebas. Antes de la implantación, se obtuvieron 6 modelos de trauma por legrado quirúrgico y se dividieron en dos grupos A y B. Al grupo A se le administró la misma dosis por peso de estradiol por vía oral, y al grupo B se le implantó el tamaño adecuado de la lámina elástica de la presente realización sin estradiol oral. Después de 30 días, se produjeron diferentes grados de adherencias en los úteros de los animales de prueba del grupo A, pero no se produjo ninguna adhesión en los úteros de los animales de prueba del grupo B, en donde el endometrio del grupo B creció bien con un rastro quirúrgico leve y visible.

Ejemplo 2

Una lámina elástica de tipo depósito formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol

i. 3 g de 17p estradiol (tamaño medio de partícula de 2000 de malla) y 30 g de goma de silicona médica RTV-2 se amasaron hasta conseguir una mezcla uniforme en un mezclador de caucho, y se prensaron en caliente en un vulcanizador plano para formar una lámina con un espesor de 0,2 mm, y a continuación se cortó en la forma deseada para obtener una lámina elástica de tipo matricial.

ii. Se pesó una cierta cantidad de goma de silicona médica HTV y se prensó en caliente para formar una película con un espesor de 0,1 mm. La lámina elástica de tipo matricial obtenida en la etapa i. se intercaló entre dos películas de 0,1 mm para formar un patrón de intercalado, que se fundió en un molde. El borde se cortó para formar una lámina compuesta de liberación sostenida, es decir, una lámina elástica de tipo depósito, en donde las películas exteriores de HTV controlan además la cantidad de fármaco liberado.

iii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 90 días, la cantidad máxima de disolución de fármaco fue de 100 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación la disolución de fármaco se estabilizó gradualmente, en donde la liberación media en 90 días fue de 50 pg/d.

iv. Los conejos neozelandeses fueron sometidos a pruebas. Antes de la implantación, se obtuvieron 6 modelos de trauma por legrado quirúrgico y se dividieron en dos grupos A y B. Al grupo A se le administró la misma dosis por peso de estradiol por vía oral, y al grupo B se le implantó el tamaño adecuado de la lámina elástica de la presente realización sin estradiol oral. Después de 30 días, se produjeron diferentes grados de adherencias en los úteros de los animales de prueba del grupo A, pero no se produjo ninguna adhesión en los úteros de los animales de prueba del grupo B.

Ejemplo 3

Una lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol

i. 5 g de 17p estradiol (tamaño medio de partícula de 2000 de malla), 30 g de goma de silicona médica HTV (peso molecular 20-100 millones), 10 g de sílice, 5 g de aceite de silicona hidroxi, 6 g de sulfato de bario médico, 0,5 g de óxido de hierro rojo y 2 g de peróxido de benzoilo se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de caucho, y se prensaron en caliente en un vulcanizador plano para formar una lámina con un espesor de 0,2 mm, y a continuación se cortó en la forma deseada para obtener una lámina elástica de tipo matricial.

ii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 60 días, la cantidad máxima de disolución de fármaco fue de 760 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación la disolución de fármaco se estabilizó gradualmente, en donde la liberación media del fármaco en 60 días fue de 274 pg/d.

iii. Los conejos neozelandeses fueron sometidos a pruebas. Antes de la implantación, se obtuvieron 6 modelos de trauma por legrado quirúrgico y se dividieron en dos grupos A y B. Al grupo A se le administró la misma dosis por peso de estradiol por vía oral, y al grupo B se le implantó el tamaño adecuado de la lámina elástica de la presente realización sin estradiol oral. Después de 60 días, se produjeron diferentes grados de adherencias en los úteros de los animales de prueba del grupo A, pero no se produjo ninguna adhesión en los úteros de los animales de prueba del grupo B, en donde el endometrio del grupo B creció bien.

Ejemplo 4

Una lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 75 mg de estradiol

i. Con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso, 60 g de goma de silicona, 25 g de sílice, 7 g de aceite de silicona hidroxi, 7,5 g de sulfato de bario médico y 0,5g de óxido de hierro rojo se amasaron en un mezclador de goma y se dividieron en dos grupos de acuerdo con el peso, siendo cada grupo de 50 g. ii. 12,5 g de estradiol (tamaño medio de partícula de 2000 de malla) y 50 g del grupo A, 0,1-1 % de catalizador de platino se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de goma. 12,5 g de estradiol (tamaño medio de partícula de 2000 de malla) y 50 g del grupo B y 1-10 % de agente reticulador de hidrógeno activo se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de caucho. A continuación, los productos obtenidos de los dos grupos se mezclaron y extruyeron, a continuación se vulcanizaron y se reticularon y se solidificaron en una lámina mixta de la goma de silicona y el fármaco para formar una lámina elástica de tipo matricial.

iii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 60 días, la cantidad máxima de disolución de fármaco fue de 652 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación la disolución de fármaco se estabilizó gradualmente, en donde la liberación media del fármaco en 60 días fue de 243 pg/d.

iv. Los conejos neozelandeses fueron sometidos a pruebas. Antes de la implantación, se obtuvieron 6 modelos de trauma por legrado quirúrgico y se dividieron en dos grupos A y B. Al grupo A se le administró la misma dosis por peso de estradiol por vía oral, y al grupo B se le implantó el tamaño adecuado de la lámina elástica de la presente realización sin estradiol oral. Después de 60 días, se produjeron diferentes grados de adherencias en los úteros de los animales de prueba del grupo A, pero no se produjo ninguna adhesión en los úteros de los animales de prueba del grupo B, en donde el endometrio del grupo B creció bien.

Ejemplo 5

Una lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 10 mg de estradiol y 2 mg de aspirina

i. Con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso, 70 g de goma de silicona, 15 g de sílice, 8 g de aceite de silicona hidroxi, 6 g de sulfato de bario médico y 1g de óxido de hierro rojo se amasaron en un mezclador de goma y se dividieron en dos grupos de acuerdo con el peso, siendo cada grupo de 50 g. ii. 2,5 g de estradiol (tamaño medio de partícula de 2000 de malla) y 50 g del grupo A, 0,1-1 % de catalizador de platino se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de goma. 0,5 g de aspirina (tamaño medio de partícula de 500 de malla) y 50 g del grupo B y 1-10 % de agente reticulador de hidrógeno activo se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de caucho. A continuación, los productos obtenidos de los dos grupos se mezclaron y extruyeron, a continuación se vulcanizaron y se reticularon y se solidificaron en una lámina mixta de la goma de silicona y el fármaco para formar una lámina elástica de tipo matricial.

iii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 60 días, la cantidad máxima de disolución de estradiol fue de 157 pg/d y la cantidad máxima de disolución de aspirina fue de 62 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación las disoluciones de los fármacos se estabilizaron gradualmente, en donde la media de estradiol liberado fue de 94 pg/d y la aspirina media liberada fue de 42 pg/d en 60 días.

Ejemplo 6

Una lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol y 20 mg de aspirina

i. Con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso, 70 g de goma de silicona, 15 g de sílice, 8 g de aceite de silicona hidroxi, 6 g de sulfato de bario médico y 1g de óxido de hierro rojo se amasaron en un mezclador de goma y se dividieron en dos grupos de acuerdo con el peso, siendo cada grupo de 50 g. ii. 12,5 g de estradiol (tamaño medio de partícula de 2000 de malla) y 50 g del grupo A, 0,1-1 % de catalizador de platino se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de goma. 5 g de aspirina (con un tamaño medio de partícula de 500 de malla) y 50 g del grupo B y 1-10 % de agente reticulador de hidrógeno activo se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de caucho. A continuación, los productos obtenidos de los dos grupos se mezclaron y extruyeron, a continuación se vulcanizaron y se reticularon y se solidificaron en una lámina mixta de la goma de silicona y el fármaco para formar una lámina elástica de tipo matricial.

iii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 90 días, la cantidad máxima de disolución de estradiol fue de 543 pg/d y la cantidad máxima de disolución de aspirina fue de 489 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación las disoluciones de los fármacos se estabilizaron gradualmente, en donde la media de estradiol liberado fue de 213 pg/d y la aspirina media liberada fue de 142 pg/d en 90 días.

iv. Los conejos neozelandeses fueron sometidos a pruebas. Antes de la implantación, se obtuvieron 6 modelos de trauma por legrado quirúrgico y se dividieron en dos grupos A y B. Al grupo A se le administró la misma dosis por peso de estradiol por vía oral, y al grupo B se le implantó el tamaño adecuado de la lámina elástica de la presente realización sin estradiol oral. Después de 90 días, se produjeron diferentes grados de adherencias en los úteros de los animales de prueba del grupo A, pero no se produjo ninguna adhesión en los úteros de los animales de prueba del grupo B, en donde el endometrio del grupo B creció bien.

Ejemplo 7

Una lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 10 mg de estradiol, 5 mg de pentoxifilina (PTX) y 5 mg de vitamina E

i. Con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso, 50 g de goma de silicona, 35 g de sílice, 7 g de aceite de silicona hidroxi, 7 g de sulfato de bario médico y 1g de óxido de hierro rojo se amasaron en un mezclador de goma y se dividieron en dos grupos de acuerdo con el peso, siendo cada grupo de 50 g. ii. 2,5 g de estradiol (tamaño medio de partícula de 2000 de malla) y 50 g del grupo A, 0,1-1 % de catalizador de platino se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de goma. 1,5 g de PTX (tamaño medio de partícula de 500 de malla), 1,5 g de vitamina E (con un tamaño medio de partícula de 800 de malla) y 50 g del grupo B y 1-10 % de agente reticulador de hidrógeno activo se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de caucho. A continuación, los productos obtenidos de los dos grupos se mezclaron y extruyeron, a continuación se vulcanizaron y se reticularon y se solidificaron en una lámina mixta de la goma de silicona y el fármaco para formar una lámina elástica de tipo matricial.

iii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 90 días, la cantidad máxima de disolución de estradiol fue de 145 pg/d, la cantidad máxima de disolución de PTX fue de 89 pg/d y la cantidad máxima de disolución de vitamina E fue de 99 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación las disoluciones de los fármacos se estabilizaron gradualmente, en donde el estradiol medio liberado fue de 89 pg/d, la PTX media liberada fue de 63 pg/d y la vitamina E media liberada fue de 69 pg/d en 90 días.

Ejemplo 8

Una lámina elástica de tipo matricial formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol, 10 mg de pentoxifilina (PTX) y 10 mg de vitamina E

i. Con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso, 50 g de goma de silicona, 35 g de sílice, 7 g de aceite de silicona hidroxi, 7 g de sulfato de bario médico y 1g de óxido de hierro rojo se amasaron en un mezclador de goma y se dividieron en dos grupos de acuerdo con el peso, siendo cada grupo de 50 g. ii. 12,5 g de estradiol (tamaño medio de partícula de 2000 de malla) y 50 g del grupo A, 0,1-1 % de catalizador de platino se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de goma. 3 g de PTX (tamaño medio de partícula de 500 de malla), 3 g de vitamina E (con un tamaño medio de partícula de 800 de malla) y 50 g del grupo B y 1-10 % de agente reticulador de hidrógeno activo se amasaron hasta una mezcla uniforme en un mezclador de caucho. A continuación, los productos obtenidos de los dos grupos se mezclaron y extruyeron, a continuación se vulcanizaron y se reticularon y se solidificaron en una lámina mixta de la goma de silicona y el fármaco para formar una lámina elástica de tipo matricial.

iii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 90 días, la cantidad máxima de disolución de estradiol fue de 562 pg/d, la cantidad máxima de disolución de PTX fue de 156 pg/d y la cantidad máxima de disolución de vitamina E fue de 175 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación las disoluciones de los fármacos se estabilizaron gradualmente, en donde el estradiol medio liberado fue de 236 pg/d, la PTX media liberada fue de 109 pg/d y la vitamina E media liberada fue de 113 pg/d en 90 días.

Ejemplo 9

Una lámina elástica de tipo depósito formada por una muestra solo de fármaco que contiene 75 mg de estradiol

i. Se pesó una cierta cantidad de goma de silicona médica HTV y se prensó en caliente para formar una película con un espesor de 0,05 mm, y se cortó en dos formas trapezoidales invertidas (como se muestra en la figura 1). Una de las láminas fue enlosada y se colocaron 75 mg de estradiol (tamaño medio de partícula de 5000 de malla) de manera uniforme en el centro de la lámina, dejando al menos 3 mm de la posición de sellado de borde, y a continuación se colocó otra lámina trapezoidal invertida sobre la misma, las dos películas se prensaron o unieron con calor, en donde el polvo del fármaco estaba envuelto en un bolsillo cerrado.

ii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 90 días, la cantidad máxima de disolución de fármaco fue de 186 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación la disolución de fármaco se estabilizó gradualmente, en donde la liberación media de fármaco en 90 días fue de 165 pg/d.

iii. Los conejos neozelandeses fueron sometidos a pruebas. Antes de la implantación, se obtuvieron 6 modelos de trauma por legrado quirúrgico y se dividieron en dos grupos A y B. Al grupo A se le administró la misma dosis por peso de estradiol por vía oral, y al grupo B se le implantó el tamaño adecuado de la lámina elástica de la presente realización sin estradiol oral. Después de 30 días, se produjeron diferentes grados de adherencias en los úteros de los animales de prueba del grupo A, pero no se produjo ninguna adhesión en los úteros de los animales de prueba del grupo B.

Ejemplo 10

Una lámina elástica de tipo depósito formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol

iii. El contenido del fármaco en la muestra se calculó de acuerdo con el volumen. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 90 días, la cantidad máxima de disolución de fármaco fue de 201 pg/d en los primeros 3 días, y a continuación la disolución de fármaco se estabilizó gradualmente, en donde la liberación media del fármaco en 90 días fue de 180 pg/d.

Ejemplo 11

Una lámina elástica de tipo recubrimiento formada por una muestra de pulverización que contiene 10 mg de estradiol

i. Se pesó una cierta cantidad de goma de silicona médica HTV y se prensó en caliente para formar una película con un espesor de 0,1 mm para su uso.

ii. se disolvieron 10 g de estradiol y 90 g de PLGA (relación molar 10:90) en 1000 ml de acetona, y la solución de fármaco obtenida se pulverizó sobre ambas caras de la película obtenida en la etapa i, y a continuación se evaporó el disolvente.

iii. La lámina elástica se cortó en un tamaño adecuado. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 60 días, la cantidad máxima de disolución de fármaco fue de 486 pg/d en los primeros 7 días, y a continuación la disolución de fármaco se estabilizó gradualmente, en donde la liberación media del fármaco en 60 días fue de 150 pg/d.

Ejemplo 12

Una lámina elástica de tipo recubrimiento formada por una muestra de pulverización que contiene 50 mg de estradiol

i. Se pesó una cierta cantidad de goma de silicona médica HTV y se prensó en caliente para formar una película con un espesor de 0,1 mm.

ii. se disolvieron 45 g de estradiol y 5 g de PLGA (relación molar 10:90) en 2500 ml de acetona, y la solución de fármaco obtenida se pulverizó sobre ambas caras de la película obtenida en la etapa i, y a continuación se evaporó el disolvente.

iii. La lámina elástica se cortó en un tamaño adecuado. La muestra se disolvió en una solución de PBS a 37 °C en un probador de disolución de fármacos, y el contenido de disolución se midió mediante HPLC. El resultado mostró que en 30 días, la cantidad máxima de disolución de fármaco fue de 2356 pg/d en los primeros 7 días, y a continuación la disolución de fármaco se estabilizó gradualmente, en donde la liberación media del fármaco en 30 días fue de 1354 pg/d.

Obviamente, puede obtenerse una lámina elástica de tipo matricial 1' formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol de acuerdo con el Ejemplo 2 anterior sin la etapa ii. Una lámina elástica de tipo matricial 1" formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol puede obtenerse de acuerdo con el Ejemplo 3 anterior. Las dos láminas elásticas obtenidas se analizan específicamente a continuación.

La figura 12 muestra la comparación de la curva de liberación de 60 días in vitro de la lámina elástica de tipo matricial 1' formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol y la lámina elástica de tipo matricial 1" formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol. Puede verse en la figura que la cantidad de liberación diaria de la lámina elástica de tipo matricial 1" formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol es mayor que la de la lámina elástica de tipo matricial 1' formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol, pero no tienen una relación múltiple. Esto quiere decir que, la liberación diaria puede aumentarse por la cantidad total de fármaco cargado en la lámina elástica, que es la clave para activar el endometrio. Es más, no pueden liberarse todos los fármacos, y solo el 20 % de la cantidad total de fármacos se libera en 60 días, lo que está limitado por el hecho de que la goma de silicona es un material no degradable, y la mayoría de los fármacos no pueden liberarse completamente. Debería entenderse que en el caso de una lámina elástica de tipo recubrimiento, ya que el fármaco se carga en la superficie exterior de la goma de silicona y el polímero del recubrimiento es degradable, puede liberarse más del 90 % del fármaco. Por lo tanto, la liberación controlada de la lámina elástica de tipo matricial y de la lámina elástica de tipo depósito es más lenta, con un período de liberación más largo, de 60 a 90 días, e incluso más, mientras que la lámina elástica de tipo recubrimiento tiene un control aproximado con un periodo de liberación más corto, de 30 a 60 días, e incluso más corto.

La figura 13 muestra la tendencia del cambio de concentración sanguínea in vivo de 6 sujetos en las 10 semanas siguientes a la implantación de la lámina elástica de tipo matricial 1' formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol. Puede verse en la figura que la concentración en sangre en la fase inicial de la implantación es mayor, y en la fase posterior se ralentiza. Las concentraciones en sangre de los sujetos se midieron cada 2 semanas, y la tendencia in vivo coincidió con la liberación in vitro a pesar de los pocos puntos de datos.

La figura 14 muestra el cambio de espesor endometrial de 6 sujetos en las 10 semanas siguientes a la implantación de la lámina elástica de tipo matricial 1' formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol, y los datos pertinentes se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1

Semana 0 2 4 6 8 10 Mejora

A1 4,6 6,2 7 6,8 6,2 6,7 Activo

A2 5,3 7,9 8,1 7,8 Activo

A3 5,5 5,4 7,5 10,7 Activo

A4 4 5,1 4,9 5,2 5,5 Inactivo

A5 5,4 6,9 6,9 7 7 6,8 Activo

A6 6 5,8 7 8,6 9 8,7 Activo

Obviamente, el endometrio del sujeto aumentó gradualmente, es decir, la lámina elástica tuvo un efecto significativo. De hecho, la lámina elástica de tipo matricial 1' formada por una muestra de amasado que contiene 50 mg de estradiol se usa principalmente para pacientes con adherencia moderada.

La figura 15 muestra la tendencia del cambio de concentración sanguínea in vivo de 9 sujetos en las 10 semanas siguientes a la implantación de la lámina elástica de tipo matricial 1" formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol. Puede verse en la figura que la concentración en sangre en la fase inicial de la implantación es mayor, y en la fase posterior se ralentiza. Las concentraciones en sangre de los sujetos se midieron cada 2 semanas, y la tendencia in vivo coincidió con la liberación in vitro a pesar de los pocos puntos de datos.

La figura 16 muestra el cambio de espesor endometrial de 9 sujetos en las 10 semanas siguientes a la implantación de la lámina elástica de tipo matricial 1" formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol, y los datos relevantes se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 2

Semana 0 2 4 6 8 10 Mejora

B1 3,7 4,6 5,6 5,1 6,5 7,6 Activo

B2 3,4 5,4 5,5 6 5,6 8,2 Activo

(continuación)

Semana 0 2 4 6 8 10 Mejora

B3 4,2 5 5,6 5,9 6,5 7,4 Activo

5,5 6,1 6,9 7,1 7,2 7,2 Activo

B5 3 3 5 7,7 Activo

B6 3,4 3,8 3,8 3,7 3,9 4 Inactivo

B7 6 7,2 9,8 Activo

B8 5,5 6,1 6,8 7,8 8,2 8,5 Activo

B9 5,6 5,7 7 10 9,8 9,7 Activo

Obviamente, el endometrio del sujeto aumentó gradualmente, es decir, la lámina elástica tuvo un efecto significativo. De hecho, la lámina elástica de tipo matricial 1" formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol se usa principalmente para pacientes con adherencia moderada.

La figura 17 muestra la comparación de la cantidad de liberación in vitro y la concentración en sangre in vivo después de la implantación de la lámina elástica de tipo matricial 1" formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol. Puede verse en la figura que la concentración en sangre in vivo es coherente con la tendencia de liberación in vitro, por lo tanto, el tratamiento in vivo puede ajustarse a la liberación in vitro.

En la siguiente tabla se compara una relación entre la dosis oral y la concentración sanguínea in vivo y otra relación entre el fármaco liberado de la lámina elástica y la concentración sanguínea in vivo:

_____________________________________ Tabla 3_______________________

Cantidad de liberación in vitro (ug/d) 387 243 171 121 Lamina elástica 1" ----------------------------------------------------------------------------------Concentración en sangre (pmol/l) 957,7 544,8 392,1 349,6

^ , Dosis oral (ug/d) 4000 3000 2000 1000 Oral ----------------------------------------------------------------------------------Concentración en sangre (pmol/l) 989,3 498,5 255,8 111,2

Obviamente, la concentración en sangre es de 989,3 pmol/l por administración oral de 4000 microgramos. La concentración en sangre también puede ser de 957,7 pmol/l mediante la lámina elástica de la presente invención con una liberación diaria de 387 microgramos. Esto muestra que el 90 % de los fármacos orales se han interceptado por el hígado. La lámina elástica puede conseguir el mismo efecto con menos de 1/10 de ingesta de fármacos, con el fin de evitar los efectos secundarios. Y los fármacos pueden liberarse de manera constante a largo plazo, sin picos ni caídas, que son muy comunes en la administración oral diaria.

La figura 18 muestra la tendencia y la comparación del grado de liberación in vitro de la lámina elástica de tipo matricial 1" formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol con diferentes diámetros. Puede verse que la partícula grande no es fácil de liberar, y la pequeña es más fácil de liberar.

Por tanto, puede usarse la micronización del fármaco para controlar la liberación del fármaco. El fármaco con mayor número de malla y mayor superficie específica tiene menos posibilidades de liberarse, y viceversa. Para la lámina elástica de tipo matricial, el número de malla del fármaco debe ser superior a 500. Para la lámina elástica de tipo depósito, el número de malla del fármaco debe ser superior a 1000. Para la lámina elástica de tipo recubrimiento, ya que el fármaco se carga en el exterior, su rango puede ser más amplio, por lo que el número de malla del fármaco solo necesita ser superior a 60.

Puede obtenerse una lámina elástica de tipo depósito 1''' formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol de acuerdo con el Ejemplo 10 anterior. La figura 19 muestra la tendencia de liberación in vitro de la lámina elástica de tipo depósito 1''' formada por una muestra de amasado que contiene 100 mg de estradiol. Puede verse que, en comparación con la lámina elástica de tipo matricial, se añade un filtro adicional en el exterior de la lámina elástica de tipo depósito, de tal manera que la cantidad de liberación sea menor, y la liberación diaria del fármaco sea suave, sin que se produzca una liberación repentina en la fase inicial de la lámina elástica de tipo matricial. Esto es beneficioso para la liberación de fármacos a largo plazo en una pequeña dosis.

La figura 20 muestra el cambio de espesor endometrial con solo estradiol y con estradiol en combinación con aspirina. Solo hay E2 en el grupo de prueba 1, y hay E2 y aspirina en el grupo de prueba 2, cada grupo con 6 sujetos. La media de crecimiento endometrial de los sujetos se enumeró en la siguiente tabla:

Tabla 4

Cantidad de fármaco (mg) ^{Grado medio de liberación en los}Espesor medio endometrial en 10 _{primeros 60 días (ug/d)}semanas

E2 Aspirina E2 Aspirina 0 2 4 6 8 10 (continuación)

Cantidad de fármaco (mg) ^{Grado medio de liberación en los}Espesor medio endometrial en 10 _{primeros 60 días (pg/d)}semanas

Grupo de

_{prueba 1} 50 0 166 0 5,1 6,2 6,9 7,7 6,9 7,4 Grupo de

_{prueba 1} 50 10 152 42 4,8 6,5 7,2 7,8 8,6 8,4

Obviamente, a la misma dosis, por el fármaco (aspirina) para aumentar la circulación sanguínea, se aceleró el crecimiento del endometrio, y el endometrio se hizo más grueso. Esto quiere decir que, el estradiol y el fármaco (aspirina) para aumentar la circulación sanguínea proporcionan un efecto sinérgico.

Las realizaciones preferentes anteriores de la presente invención no pretenden limitar el alcance de la misma, y la invención puede practicarse de otra manera diferente a la que se ha descrito específicamente. Esto quiere decir que, los cambios y modificaciones simples y equivalentes son posibles a la luz de la enseñanza anterior y caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas de la presente invención. Los contenidos técnicos convencionales no se describen en detalle. El alcance de protección de la invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una lámina elástica (1) con una función de reactivación de la capa basal endometrial en una cavidad uterina, que comprende:

una goma de silicona; y

un fármaco;

en donde el fármaco está encapsulado dentro de la goma de silicona a modo de zona de almacenamiento de fármacos o está dispersado uniformemente dentro de la goma de silicona o se transporta por una superficie exterior de la goma de silicona como un recubrimiento, comprendiendo el fármaco un estrógeno y

teniendo la lámina elástica un hilo de retirada interpuesto (11) y/o un hilo de implante interpuesto (13), caracterizada por

que el hilo de retirada (11) está enfundado con un tubo delgado y/o el hilo de implante (13) está enfundado con un tubo delgado.

2. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde una relación en peso entre la goma de silicona y el fármaco es de 0-99 %:100-1 % cuando el fármaco está incluido dentro de la goma de silicona en la forma de la zona de almacenamiento de fármacos.

3. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación en peso entre la goma de silicona y el fármaco es de 80-99 %:20-1 % cuando el fármaco está dispersado uniformemente dentro de la goma de silicona.

4. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco y un polímero degradable se disuelven para formar una solución de fármaco, que a continuación se pulveriza para formar el recubrimiento cuando el fármaco se transporta por la superficie exterior de la goma de silicona.

5. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde una relación en peso entre el fármaco y el polímero degradable en la solución de fármaco es de 10-90 %:90-10 %.

6. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco comprende además un fármaco para aumentar el suministro de sangre capilar para mejorar el flujo sanguíneo endometrial y/o un factor estimulante de colonias para modular la inmunidad local de la cavidad uterina.

7. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hilo de retirada (11) se inserta en los orificios de la lámina elástica a través de unas estructuras de remache y/o el hilo de implante (13) se inserta en los orificios de la lámina elástica a través de las estructuras de remache.

8. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde una región con los orificios tiene una parte engrosada.

9. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lámina elástica comprende 25-100 mg del fármaco.

10. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lámina elástica (1) tiene una invertida, y la parte inferior trapezoidal tiene una longitud de 20-40 mm, la parte superior trapezoidal tiene una longitud de 5 mm-15 mm y la altura trapezoidal es de 25 mm-35 mm.

11. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lámina elástica (1) tiene estrógeno de 10 mg-200 mg.

12. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el estrógeno se selecciona del grupo que consiste en 17p estradiol, estrona, estriol y derivados del estradiol.

13. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la goma de silicona es una HTV automodificable o una RTV-2 o LTV aditivada.

14. La lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el estrógeno de la lámina elástica (1) tiene una liberación diaria de 10 pg-4 mg.

15. Un método para formar la lámina elástica de acuerdo con la reivindicación 1,

en donde la lámina elástica tiene un hilo de retirada interpuesto y/o un hilo de implante interpuesto, comprendiendo dicho método:

mezclar, vulcanizar, reticular y solidificar una goma de silicona con un fármaco en una lámina mixta a partir de la goma de silicona y el fármaco para formar una lámina elástica de tipo matricial,

en donde el hilo de retirada (11) está enfundado con un tubo delgado y/o el hilo de implante (13) está enfundado con un tubo delgado,

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la goma de silicona se forma amasando un 40-80 % en peso de goma de silicona HTV, 10-50 % en peso de sílice, 5-15 % en peso de aceite de silicona hidroxi, 5-30 % en peso de sulfato de bario médico, 0,1-2 % en peso de óxido de hierro rojo y 0,5-1,5 % en peso de peróxido de benzoilo, con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la goma de silicona se forma amasando un 40-80 % en peso de goma de silicona, 20-60 % en peso de sílice, 5-15 % en peso de aceite de silicona hidroxi, 5-30 % en peso de sulfato de bario médico, 0,1-2 % en peso de óxido de hierro rojo, con la condición de que la suma de los componentes sea del 100 % en peso en un mezclador de caucho, que a continuación se divide en dos grupos, cada uno con un peso igual; los dos grupos de goma de silicona y el fármaco se mezclan en una relación en peso, en donde el grupo A se amasa con un 0,1-1 % de catalizador de platino en un mezclador de caucho para formar una mezcla uniforme, el grupo B se amasa con 1-10 % de agente reticulador de hidrógeno activo en un mezclador de caucho para formar una mezcla uniforme y se corta en trozos pequeños, y a continuación los productos obtenidos a partir de los dos grupos se mezclan y se extruyen, y a continuación se vulcanizan y reticulan, y se solidifican en una lámina mixta de la goma de silicona y el fármaco para formar la lámina elástica de tipo matricial.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde una superficie exterior de la lámina elástica de tipo matricial (1) se envuelve además con una película de goma de silicona exterior separada para formar una lámina elástica de tipo depósito.