CN116392450A - 含雌激素的皮下植入物及其制备方法 - Google Patents
含雌激素的皮下植入物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种激素替代疗法的皮下植入物，包括外壳和内核，外壳包裹在所述内核的外侧，整体呈柱状；外壳包括雌激素和可降解聚合物，内核包括雌激素受体抑制剂和可降解聚合物。植入体内开始外壳雌激素激素每日连续稳定释放固定量药物，随着外壳部分药物的溶解扩散和材料的降解，内核活性药物在给药一定时间后，逐步缓慢释放，实现单个植入物中两种活性物质的序贯联合给药。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体而言，涉及一种皮下植入物及其制备方法。
背景技术
围绝经期是指女性从卵巢功能开始衰退至绝经后一年这段时间，围绝经期和绝经后女性卵巢内因卵泡耗竭、卵巢功能衰退而导致雌激素分泌逐渐减少，从而导致一系列生理病理变化。生理变化包括第二性征变化、外阴萎缩、阴道萎缩、老年性阴道炎、泌尿系统症状如尿频、尿急，张力性尿失禁，子宫盆底肌肉萎缩及阴道壁脱垂；皮肤松弛无弹性、干燥易受损、口干、眼结膜干燥等。病理变化表现为围绝经期月经紊乱、围绝经期综合征、心血管疾病(如冠心病、高血压、动脉粥样硬化等)、骨质疏松症、生殖道肿瘤(如子宫肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌等)。还有一些容易被忽视的，如出现潮热、盗汗、情绪变化、记忆力下降、失眠等症状。
目前临床上多采取雌激素疗法(Estrogen Replacement Therapy，ERT)，即通过补充激素来治疗激素分泌减退或缺乏所引起的疾病的治疗方法来缓解与围绝经期相关的健康问题。常见的激素疗法的给药方式可分为口服途径、经皮途径(如凝胶、软膏、贴剂等剂型)、经阴道途径和皮下植入途径。
口服制剂存续时间最长，涉及范围最广，但存在以下缺点：(1)患者依从性低，由于患者需要长期定时摄入药物，伴随围绝经期易出现记忆力下降的现状，患者容易出现不按时服药甚至忘记服药的情况；(2)口服药剂需频繁给药，血药浓度波动较大，而未来保证持续一定时间段的药效，口服制剂中需要加入大量的活性药物，高剂量的雌激素的肝脏代谢不仅会损害肝脏，还会增加患者得冠心病、静脉血栓栓塞和中风的概率。
经皮途径和经阴道途径可以避免肝脏首过效应，但也存在如下不足：(1)凝胶和软膏类药剂用药频率较高，且使用剂量和皮上使用面积未能标准化，患者难以把控；(2)贴剂类药剂更换频率降低且药物释放相对稳定，但长期使用容易产生皮肤刺激问题，同时贴剂对皮肤湿度有一定要求，其附着力随使用时间变长而逐渐减弱；(3)经阴道给药容易是阴道内菌群失衡、阴道干燥、产生耐药性，甚至引发别的妇科疾病。
皮下植入途径相较而言能够提供更低、更稳定的血清雌激素水平，同时给药周期较长，但持续的雌激素释放可能会增加子宫内膜增生和癌症的风险。因此在临床上需要一种能够持续给药，同时副作用较小的给药方式。
发明内容
本发明一方面在于提供一种皮下植入物，该皮下植入物能够持续补充雌激素，同时副作用较小。
本申请的皮下植入物，整体呈柱状结构；包括外壳和内核，外壳包括雌激素和可降解聚合物，内核包括雌激素受体抑制剂和可降解聚合物。
雌激素包括天然雌激素和合成雌激素，天然雌激素包括雌二醇、雌酮和雌三醇；合成雌激素包括炔雌醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌甲醚、炔雌醚、妊马雌酮、尼尔雌醇、已烯雌酚、已烷雌酚和氯三芳乙烯。本申请的雌激素选自其中的一种或多种。
雌激素受体抑制剂包括选择性雌激素受体下调剂和选择性雌激素受体调节剂，选择性雌激素受体下调剂包括氟维司群、AZD9496及其衍生物；选择性雌激素受体调节剂包括他莫昔芬、雷诺昔芬、拉索昔芬和植物雌激素；植物雌激素包括拟雌内酯、木黄酮、黄豆苷原、异黄酮。本申请的雌激素受体抑制剂选自其中的一种或多种。
可降解聚合物包括丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，PLGA为未封端和封端的PLGA混合物，其中未封端PLGA聚合物和封端PLGA聚合物的质量百分含量比为1:3～5:1。
在一些实施方式中，雌激素与所述雌激素受体抑制剂的质量比为1:3～1:6。
在一些实施方式中，PLGA中丙交酯(LA)和乙交酯(GA)的质量百分含量比为50:50～60:40，其中平均分子量60000以上的聚合物含量占85％以上，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％以下。
在一些实施方式中，外壳中的丙交酯-乙交酯共聚物中平均分子量为80000的聚合物占90％，平均分子量5000以下的聚合物含量占10％。
在一些实施方式中，内核中的丙交酯-乙交酯共聚物中平均分子量为60000的聚合物占85％，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％。
在一些实施方式中，皮下植入物还包括释放增强剂。
可选择的，释放增强剂包括羟丙基纤维素、聚乙二醇和泊洛沙姆中的一种或多种。
本发明的另一方面还提供了皮下植入物的制备方法：
首先将雌激素、雌激素受体抑制剂、可降解聚合物分别过100目筛备用；
其次加热柱塞式挤出机料桶；
然后将雌激素和可降解聚合物混合均匀后放入料斗一压实，将雌激素受体抑制剂和可降解聚合物混合均匀后放入料斗二压实；
最后两个料斗同时挤出，得到的挤出物为柱状结构，更具体的为棒状结构或圆柱体结构。
可选择的，挤出速度为2～4mm/min，压力为400～600Mpa。
进一步的，柱塞式挤出机料桶加热至110℃。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1的体外药物释放速度图；
图2为本发明实施例1的体外药物累积释放度图；
图3为本发明实施例2的体外药物累积释放度图；
图4为本发明实施例3的体外药物累积释放度图；
图5为本发明实施例4的体外药物累积释放度图；
图6为本发明实施例5的体外药物累积释放度图；
图7为本发明对比例2的口服片剂药物累积释放度图。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
因此，旨在本发明覆盖落入所附权利要求的范围及其等同范围中的此类修改和变化。本发明的其它对象、特征和方面公开于以下详细描述中或从中是显而易见的。本领域普通技术人员应理解本讨论仅是示例性实施方式的描述，而非意在限制本发明更广阔的方面。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
在本文中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，10～15mg表示左端点“10”和右端点“15”的单位都是mg(毫克)。
本发明涉及一种皮下植入物，整体呈柱状结构，包括外壳和内核；外壳包裹在内核的外侧，两者紧密连接，外壳包括雌激素和可降解聚合物，内核包括雌激素受体抑制剂和可降解聚合物。因可降解聚合物为亲水材料，遇水后外壳先开始释放其中包含的激素，随着时间推进内核稍晚遇水后才开始释放，从而实现两种激素的序贯给药。
本发明旨在通过激素替代疗法，通过补充雌激素来治疗因雌激素分泌减少或缺乏而引起的疾病。目前常用的雌激素为雌二醇，考虑到雌二醇的持续释放可能会增加子宫内膜增生和癌症的风险，对于保有子宫的女性，需要每月持续额外使用周期性孕激素。因此外壳与内核不会同时采用雌二醇。
雌激素包括天然雌激素和合成雌激素，合成雌激素可分为半合成雌性激素与合成雌性激素。
天然雌激素包括：雌二醇、雌酮、雌三醇等。
半合成雌性激素包括：炔雌醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌甲醚、炔雌醚、妊马雌酮(结合雌激素)、尼尔雌醇(即戊炔雌醇)等。
合成雌性激素包括：为非甾体类雌性激素，主要有已烯雌酚、已烷雌酚及氯三芳乙烯等。
雌激素受体抑制剂包括选择性雌激素受体下调剂和选择性雌激素受体调节剂。其中选择性雌激素受体下调剂包括氟维司群、AZD9496及其衍生物等。这类药物可以显著下调雌激素受体蛋白水平。选择性雌激素受体调节剂是一组具有组织选择性作用机制的非甾体化合物，只对某一种雌激素受体(ER)亚型ERα或ERβ有激动作用而对另一亚型无作用或有拮抗作用的药物。其“选择性”是指选择性雌激素受体调节剂在某些组织如骨、肝、心血管系统中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂。其在子宫中可以是激动剂，也可以是拮抗剂，可替代孕激素，以提高现有孕激素的药物耐受性，降低患乳腺癌、乳房疼痛和阴道出血的风险，以及治疗更年期症状。主要包括他莫昔芬、雷诺昔芬、拉索昔芬和植物雌激素等。
植物雌激素包含拟雌内酯、染料木黄酮、黄豆苷原和异黄酮等。其中染料木黄酮是豆科植物中发现的一种天然的异黄酮类植物雌激素。分子结构相似于17β-雌二醇，具有组织特异性拮抗剂和激动剂特性。染料木黄酮可减少更年期症状，例如潮热。对骨细胞有激动剂和积极作用，而对乳房和子宫没有任何明显的不良影响。
在一些实施方式中，皮下植入物中雌激素与雌激素受体抑制剂的质量比为1:3～1:6。
本发明采用可降解聚合物，使用后无需取出，减少身体的二次伤害，不存在忘记服药和依附性差的问题，患者依从性高。可降解聚合物包括丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)，PLGA为未封端和封端的PLGA的混合物，其中未封端PLGA聚合物和封端PLGA聚合物的质量百分含量比为1:3～5:1，封端PLGA聚合物主要指酯基封端，未封端PLGA聚合物主要指羧基封端，PLGA链中的端羧基亲水性更强，且存在自催化降解过程，因此羧基封端PLGA聚合物在水中降解得更快，链中的封端延长降解时间。
如本文所用，“酯基封端聚合物”或“酯基封端共聚物”系指聚合物或共聚物的端基为酯键。酯基封端的共聚物极性较低，亲水性较差，降解时间也较长。
如本文所用，“羧基封端聚合物”或“羧基封端共聚物”系指聚合物或共聚物的端基为羧基。羧基封端的共聚物有较高的极性，亲水性较强，降解时间也较短。
PLGA是由丙交酯(LA)和乙交酯(GA)聚合而成，通过调整LA和GA的比例和分子量，可以调节PLGA的亲水性和降解速度。本发明中LA和GA的质量百分含量比为50:50～60:40，其中平均分子量60000以上的聚合物含量占85％以上，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％以下。给药周期为一个月。
在一些实施方式中，外壳中的PLGA中平均分子量为80000的聚合物占90％，平均分子量5000以下的聚合物含量占10％。内核中的PLGA中平均分子量为60000的聚合物占85％，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％。
在一些实施方式中，皮下植入物还包括释放增强剂，该释放增强剂包括羟丙基纤维素、聚乙二醇和泊洛沙姆中的一种或多种。
每个植入物都配置有独立的灭菌预充式注射器，将植入物存储于注射针头中，使用时缓慢推入，实现皮下植入，能够在保持较高药效的同时避免对肝脏产生代谢压力。单个植入物模拟生理周期，给药周期维持一个月。自植入体内开始外壳雌激素每日连续稳定释放固定量药物，随着外壳部分药物的溶解扩散和材料的降解，内核活性药物在给药一定时间后，逐步缓慢释放，实现单个植入物中两种活性物质的序贯联合给药。通过连续植入或周期植入可以模拟女性绝经前生理周期释放药物。
本发明的另一方面还提供了皮下植入物的制备方法：
首先将雌激素、雌激素受体抑制剂、可降解聚合物分别过100目筛3次备用；
其次将柱塞式挤出机料桶加热至110℃；
然后将雌激素和可降解聚合物混合均匀后放入料斗一压实，将雌激素受体抑制剂和可降解聚合物混合均匀后放入料斗二压实；
最后两个料斗同时挤出，得到的挤出物为柱状结构，更具体的为棒状结构或圆柱体结构。
可选择的，挤出速度为3mm/min，压力为400～600Mpa。
该制备方法简单易操作，可以通过调节各组分的量以满足不同患者的用药需求，以达到灵活给药的效果。并且以皮下植入物的形式可以维持患者体内血药浓度相对稳定，提高用药安全性，也可以避免患者忘记服药或药量错误等问题。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。
在本发明的非限制性实施例中，皮下植入物包含外壳和内核，活性成分包括戊酸雌二醇和染料木黄酮，戊酸雌二醇与染料木黄酮的质量比为1:3～1:5。
外壳由戊酸雌二醇和可降解聚合物PLGA组成，其中戊酸雌二醇与PLGA的质量百分含量比为45:55。PLGA中丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的质量百分含量比为LA:GA＝60:40，关于PLGA的分子量，其中平均分子量为80000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为90％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为10％。
内核由染料木黄酮和可降解聚合物PLGA组成，内核中染料木黄酮与PLGA的质量百分含量比为45:55。PLGA中丙交酯与乙交酯的质量百分含量比为LA:GA＝50:50，关于分子量，其中平均分子量为60000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为85％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为15％。
各组分的具体含量如下表1所示：
表1：实施例1～5的壳核成分及其含量
按照上述表格中的组分别制备得到皮下植入物，以实施例1为例，将活性成分戊酸雌二醇、PLGA(LA:GA＝60:40)、染料木黄酮、PLGA(LA:GA＝50:50)分别过100目筛三次备用。然后将柱塞式挤出机料筒加热至110℃，取戊酸雌二醇5mg，与6.1mgPLGA(LA:GA＝60:40)混合均匀，移入料斗一中压实；取染料木黄酮20mg，与24.4mgPLGA(LA:GA＝50:50)混合均匀，移入料斗二中压实。然后将两个料斗中的混合物同时挤出，挤出速度为3mm/min，挤出压力为500Mpa，得到的挤出物为柱状结构，更具体的为棒状结构。
通过液相色谱测试挤出物的戊酸雌二醇含量，根据实验设计理论含药量，可以计算得出皮下植入物的质量。据此确定皮下植入物的直径和长度。
以与实施例1相同的制备方法分别制备得到实施例2～5，其中皮下植入物的参数如下表2所示。
表2：实施例1～5皮下植入物参数
由表2可知，实施例1～5的皮下植入物的直径范围为1～2mm，长度范围为2～4cm，符合常规的皮下植入物的大小范围。
在本发明的另一组非限制性实施方式中，皮下植入物的活性成分包括雌二醇和拉索昔芬，雌二醇与拉索昔芬的质量比为1:3～1:5。外壳由雌二醇和PLGA(LA:GA＝50:50)组成，雌二醇和PLGA的质量百分含量比为45:55；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为80000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为90％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为10％。内核由拉索昔芬和PLGA(LA:GA＝50:50)组成，拉索昔芬和PLGA的质量百分含量比为45:55；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为60000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为85％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为15％。
采用与实施例1相同的制备方法，使用如下表3所示的组分和质量，制备得到实施例6～7。
表3：实施例6～7的壳核成分及其含量
实施例6～7的皮下植入物的直径范围在0.5～2mm，长度范围为2～4cm，也符合常规的皮下植入物的大小范围。
在本发明的另一组非限制性实施方式中，皮下植入物的活性成分包括雌二醇和氟维司群，雌二醇与氟维司群的质量比为1:3～1:6。外壳由雌二醇和PLGA(LA:GA＝50:50)组成，雌二醇和PLGA的质量百分含量比为50:50；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为80000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为90％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为10％。内核由氟维司群和PLGA(LA:GA＝50:50)组成，氟维司群和PLGA的质量百分含量比为50:50；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为60000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为85％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为15％。
采用与实施例1相同的制备方法，使用如下表4所示的组分和质量，制备得到实施例8～9。
表4：实施例8～9的壳核成分及其含量
实施例8～9的皮下植入物的直径范围同样在0.5～2mm，长度范围为2～4cm，也符合常规的皮下植入物的大小范围。
在本发明的另一组非限制性实施方式中，皮下植入物的活性成分包括炔雌甲醚和他莫昔芬，炔雌甲醚与他莫昔芬的质量比为1:3～1:5。称取10mg炔雌甲醚，40mg他莫昔芬。外壳由炔雌甲醚和PLGA(LA:GA＝60:40)组成，炔雌甲醚和PLGA的质量百分含量比为50:50，称取10mgPLGA；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为80000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为90％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为10％。内核由他莫昔芬和PLGA(LA:GA＝50:50)组成，他莫昔芬和PLGA的质量百分含量比为50:50，称取40mgPLGA；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为60000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为85％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为15％。
采用与实施例1相同的制备方法，制备得到实施例10。
实施例10的皮下植入物的直径范围同样在0.5～2mm，长度范围为2～4cm，也符合常规的皮下植入物的大小范围。
在本发明的另一组非限制性实施方式中，皮下植入物的活性成分包括妊马雌酮和雷诺昔芬，妊马雌酮与雷诺昔芬的质量比为1:3～1:5。称取10mg妊马雌酮，40mg雷诺昔芬。外壳由妊马雌酮和PLGA(LA:GA＝60:40)组成，妊马雌酮和PLGA的质量百分含量比为50:50，称取10mgPLGA；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为80000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为90％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为10％。内核由雷诺昔芬和PLGA(LA:GA＝50:50)组成，雷诺昔芬和PLGA的质量百分含量比为50:50，称取40mgPLGA；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为60000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为85％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为15％。
采用与实施例1相同的制备方法，制备得到实施例11。
实施例11的皮下植入物的直径范围同样在0.5～2mm，长度范围为2～4cm，也符合常规的皮下植入物的大小范围。
在本发明的另一组非限制性实施方式中，皮下植入物的活性成分包括己烯雌酚和拟雌内酯，己烯雌酚与拟雌内酯的质量比为1:3～1:5。称取10mg己烯雌酚，40mg拟雌内酯。外壳由己烯雌酚和PLGA(LA:GA＝50:50)组成，己烯雌酚和PLGA的质量百分含量比为50:50，称取10mgPLGA；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为80000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为90％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为10％。内核由拟雌内酯和PLGA(LA:GA＝50:50)组成，拟雌内酯和PLGA的质量百分含量比为50:50，称取40mgPLGA；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为60000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为85％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为15％。
采用与实施例1相同的制备方法，制备得到实施例12。
实施例12的皮下植入物的直径范围同样在0.5～2mm，长度范围为2～4cm，也符合常规的皮下植入物的大小范围。
在本发明的另一组非限制性实施方式中，皮下植入物的活性成分包括氯三芳乙烯和黄豆苷原，氯三芳乙烯与黄豆苷原的质量比为1:3～1:5。称取10mg氯三芳乙烯，40mg黄豆苷原。外壳由氯三芳乙烯和PLGA(LA:GA＝60:40)组成，氯三芳乙烯和PLGA的质量百分含量比为50:50，称取10mgPLGA；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为80000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为90％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为10％。内核由黄豆苷原和PLGA(LA:GA＝50:50)组成，黄豆苷原和PLGA的质量百分含量比为50:50，称取40mgPLGA；关于PLGA的分子量，其中平均分子量为60000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为85％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为15％。
采用与实施例1相同的制备方法，制备得到实施例13。
实施例13的皮下植入物的直径范围同样在0.5～2mm，长度范围为2～4cm，也符合常规的皮下植入物的大小范围。
在本发明的对比实验方式中，对比例1中皮下植入物的组分与实施例1中的一致，区别在于制备方法不同，具体步骤为先将戊酸雌二醇、染料木黄酮、PLGA(LA:GA＝60:40，其中平均分子量为80000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为90％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为10％)和PLGA(LA:GA＝50:50，其中平均分子量为60000道尔顿的聚合物质量百分含量比约为85％，平均分子量为5000道尔顿及以下的聚合物质量百分含量比约为15％)分别过100目筛3次备用；然后将柱塞式挤出机料桶加热至80℃；随后将5mg戊酸雌二醇、20mg染料木黄酮、6.1mg PLGA(LA:GA＝60:40)和24.4mg PLGA(LA:GA＝50:50)混合均匀后放入料斗中压实挤出。挤出速度为3mm/min，压力为500Mpa。
对比例1的皮下植入物的直径范围在1～2mm，长度范围为2～4cm，符合常规的皮下植入物的大小范围。
同时制备含有10mg戊酸雌二醇和40mg染料木黄酮的口服片剂作为对比例2。
实验例：皮下植入物的体外释放
将实施例1～13和对比例1～2制备得到的样品分别放在离心管内，每只离心管装入5ml的pH 7.4的PBS溶液，将离心管放入恒温气浴摇床中，温度设置为(37±0.5)℃，转速为100rpm。在第1h、4h、10h、24h、2天、3天、5天、10天、15天、30天进行一次取样，每次取样1mL，同时补充同体积、同温度的PBS溶液。测定药物量，计算释放速度和累积释放度。
实施例1的体外释放速度结果如图1所示，累积释放度结果如图2所示。自体外植入物放入水中起，外壳就开始释放，经过前期的突释作用，第3天开始，外壳的释放速度缓慢下降，直至第30天完成释放。内核释放在第5天开始，且达到释放速度峰值，此后释放速度开始变缓直至第30天完成释放。以实施例2～5为例，其壳核累积释放度如图3～6所示。外壳一入水就开始释放，2～3天左右外壳的释放速度开始下降，第15天外壳的累积释放度为90％左右，释放速度进一步下降，直至第30天完成释放。内核释放在第3～5天开始，释放速度先增后减，直至第30天完成释放。实施例6～13的体外释放结果与实施例1～5类似。
对比例1中的戊酸雌二醇和染料木黄酮的累积释放度如表5所示。对比例2的片剂药物累积释放度如图7所示。
表5：对比例1的药物累积释放度(％)
从图中的数据来看，对比例1中戊酸雌二醇和染料木黄酮自入水即开始释放，整个释放曲线几乎完全重合。对比例2自入水时即开始释放，且释放速度很快，12小时内即完成释放。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (11)
1.一种皮下植入物，其特征在于，包括外壳和内核，所述外壳包裹在所述内核的外侧，整体呈柱状结构；所述外壳包括雌激素和可降解聚合物，所述内核包括雌激素受体抑制剂和可降解聚合物。
2.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述雌激素包括雌二醇、雌酮、雌三醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌甲醚、炔雌醚、妊马雌酮、尼尔雌醇、已烯雌酚、已烷雌酚、氯三芳乙烯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述雌激素受体抑制剂包括选择性雌激素受体下调剂和选择性雌激素受体调节剂；所述选择性雌激素受体下调剂包括氟维司群、AZD9496及其衍生物中的一种或多种；所述选择性雌激素受体调节剂包括他莫昔芬、雷诺昔芬、拉索昔芬和植物雌激素中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的皮下植入物，其特征在于，所述植物雌激素包含拟雌内酯、染料木黄酮、黄豆苷原和异黄酮中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述雌激素与所述雌激素受体抑制剂的质量比为1:3～1:6。
6.根据权利要求1所述的皮下植入物，其特征在于，所述可降解聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物。
7.根据权利要求5所述的皮下植入物，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物为未封端和封端的丙交酯-乙交酯共聚物的混合物，未封端共聚物和封端共聚物的质量百分含量比为1:3～5:1。
8.根据权利要求6所述的皮下植入物，其特征在于，所述丙交酯-乙交酯共聚物中丙交酯-乙交酯的质量百分比为50:50～60:40，其中平均分子量60000以上的聚合物含量占85％以上，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％以下。
9.根据权利要求6所述的皮下植入物，其特征在于，所述外壳中的丙交酯-乙交酯共聚物中平均分子量为80000的聚合物占90％，平均分子量5000以下的聚合物含量占10％；所述内核中的丙交酯-乙交酯共聚物中平均分子量为60000的聚合物占85％，平均分子量5000以下的聚合物含量占15％。
10.一种权利要求1所述的皮下植入物的制备方法，其特征在于，
将雌激素、雌激素受体抑制剂、可降解聚合物分别过100目筛备用；
加热柱塞式挤出机料桶；
将雌激素和可降解聚合物混合均匀后放入料斗一压实，雌激素受体抑制剂和可降解聚合物混合均匀后放入料斗二压实；两个料斗同时挤出。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，挤出速度为2～4mm/min，压力为400～600Mpa。
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