CN109925539B - 一种弹性膜、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种弹性膜、制备方法和应用，所述弹性膜包括硅橡胶和药物，所述药物均匀分散在硅橡胶内部，所述药物包括雌激素；通过调整药物的粒径和质量，控制药物的缓释和释放情况，从而达到较好的治疗效果和较长的释药周期，保证低药量高效率的治疗效果，硅胶膜具有较高的稳定性和孔隙率，便于药物的溶出和释放；基质型弹性膜的制备方法简单，原料易得，价格低廉，便于工业大规模的生产应用。

Description

一种弹性膜、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医疗器械领域，涉及一种弹性膜、制备方法和应用。
背景技术
子宫是产生月经和孕育胎儿的器官，位于骨盆腔中央，是女性独有的脏器。子宫大小与年龄及生育有关，未产者约长7.5cm、宽5cm、厚3cm，子宫可分为底、体与颈三个部分。宫腔呈倒置三角形，深约6cm，上方两角为“子宫角”，通向输卵管。下端狭窄为“峡部”，长约1cm。
流产、放取环、手术等宫腔操作、以及感染等原因，会引起子宫区域发生各种病变，子宫疾病是女性最常见的疾患之一，严重影响到患者的正常生活和健康，进而影响孕育新生命的能力。这些病变包括，子宫内膜炎、子宫内膜异位症、子宫肥大、子宫息肉、子宫肌瘤、子宫囊肿、子宫脱垂、子宫内膜癌等。
药物治疗对上述病变治疗的效果有限，随着微创技术在手术领域的迅速发展，宫腔镜检查和手术在妇科诊疗领域得到了广泛的推广，创伤小、术中出血少等一系列的优势，使宫腔镜称为微创外科手术重要的组成部分。
然而，大部分手术都要对宫腔造成损伤，息肉、肌瘤、囊肿、粘连切除，刮宫等一系列操作都可能会导致子宫内膜基底层受损，导致内膜纤维化和宫腔粘连。
子宫主要组成部分是肌肉，宫体的前壁和后壁几乎相互接触，中间的子宫腔仅为一裂缝。宫体壁由三层组织所组成，即浆膜层、肌肉层和黏膜层；黏膜层即子宫内膜层，又可分为三层，致密层、海绵层和基底层。致密层和海绵层是由基底层再生的增殖带，合称为功能层，对性激素敏感，在卵巢激素的影响下发生周期性变化，若未受孕则功能层在每一周期最后脱落伴子宫出血，临床上表现为月经来潮。基底层紧贴肌肉层，对卵巢激素不敏感，无周期性变化。正常子宫内膜腺体可分泌稀薄的碱性液体，以保持宫腔潮湿，因此，正常子宫前壁和后壁虽然离得很近，但不会粘连和生长在一起。
宫内手术后，子宫内膜基底层受损，特别是相同位置的前壁和后壁同时受损，宫腔即发生粘连。目前一致认为，对妊娠子宫的创伤是宫腔粘连的主要原因。创伤经常发生在产后或流产后1-4周因过量出血需刮宫者。在此易感期，任何创伤都可引起子宫内膜基底层脱落，导致子宫壁相互粘着，形成永久粘连，致使子宫变形和对称性消失。其次，对非孕子宫内膜的创伤也可以引起宫腔粘连。文献报道，宫腔粘连可以发生在诊断性刮宫、开腹肌瘤剔除、宫颈活检、子宫内膜息肉取出术、宫内置避孕器或者应用放射线治疗后。此外宫腔粘连还可以发生在各种宫腔镜手术后，例如宫腔镜下子宫肌瘤切除术、子宫纵膈切除术后等。
由此可见，在微创手术后，由于宫腔受损，相对创面贴合后粘连在一起的几率很大，宫腔粘连后经血无法畅通排出，育龄女性没有办法正常受孕，通常的方法是再次采用宫腔镜粘连切开术将粘连部位分割开来。但是，尽管宫腔镜手术得到了广泛应用，宫腔粘连的治疗仍然十分困难，宫腔粘连治疗的预后仍不理想，宫角等部位粘连或严重宫腔粘连，即便经过了宫腔分离术，仍然很容易出现复发现象，很难根治。而宫腔粘连术后妊娠为具有高度流产危险和胎盘异常的高危妊娠，需密切监护，防治并发症出现。因此，宫腔粘连的治疗不仅包括宫腔镜手术恢复宫腔正常形态，还应采取措施促进子宫内膜修复，预防宫腔粘连复发，最终恢复患者正常生活和生育功能。
目前对宫腔粘连分离术后预防再次粘连有众多的方法和手段，主要有，药物治疗、宫内屏障介质、球囊扩张法、生物胶治疗、羊膜移植、纤维宫腔镜探查及钝性分离术。但至今仍缺乏能绝对有效完全避免再次粘连的方法，也缺乏一个统一的治疗标准。
口服雌二醇药物对预防粘连有效果，但由于口服药物的肝脏首过效应，再加上盆腔血液循环系统的相对独立性，导致口服性激素药物大部分被肝脏截留，全身血药浓度不高，而尤其到达子宫内部的浓度甚低，生物利用度很低。
临床有很多透皮给药的案例，有文献显示口服4mg(2mg bid)戊酸雌二醇，血清雌二醇(简称E2)测值上升211.89±57.40pg/mL。阴道外用0.5mg芬吗通雌二醇，血清雌二醇测值上升201.01±51.196pg/mL，阴道外用1mg芬吗通雌二醇，血清中雌二醇测值约589.65pg/mL，观察已知芬吗通雌二醇阴道用药吸收效果可达口服的约10～20倍。
戊酸雌二醇或雌二醇经阴道给药时，雌激素能快速有效地被阴道粘膜吸入血。戊酸雌二醇在阴道用药时，通过血液中的酯酶解链，这个过程十分迅速，但由于阴道粘膜的吸收效率，对吸收利用稍有影响。一般认为戊酸雌二醇的阴道用药约为口服效应的4～8倍左右。口服时，雌激素有95％被肝脏代谢失活，而阴道内雌激素吸收后，通过阴道静脉直接进入下腔静脉，不经过肝门静脉，从而避免了肝脏的首过效应。经阴道给药可以避免雌二醇在肠、肝脏大量被转变为雌酮(简称E1)，使E2/E1更近生理比值。阴道用药时，E2直接作用于内膜相关受体，对内膜局部产生影响。
这些事例表明，子宫内靶向用药可以达到小剂量，高效率的效果。
上述众多治疗方法大部分只是暂时性的将粘连几率降低，等到器械或药物作用消失后，再次粘连的概率很大，特别是对于中重度粘连患者。而增长子宫内膜，特别是增长已破坏到基底层的内膜是个难题，大剂量的口服药物对破坏了基底层的内膜作用甚微，而且对患者有很大副作用。子宫内膜厚度不足，是不孕症的主要因素之一。因此，如何激活基底层细胞，使其再次活化分化出功能层，使内膜厚度达到合理受孕的厚度，是防止粘连和恢复生育能力的关键。
因此，开发一种低剂量高效率的能够抗子宫损伤的弹性模非常有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种弹性膜、其制备方法和应用，本发明所述的弹性膜具有较久的释药周期，且通过对药物的设置能控制药物进行稳态释放，此外还能通过小剂量的用药量从而达到高效的治疗效果；基质弹性膜的制备方法简单，原料易得，易于实现，在治疗子宫损伤具有较好的效果，便于工业大规模生产应用；通过将弹性膜植入子宫内部，达到较好的治疗效果，且能有效避免弹性膜自身的粘连，从而达到和子宫较好的贴合，从而达到更好的治疗效果。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的目的之一在于提供一种弹性膜，所述弹性膜包括硅橡胶和药物，所述药物均匀分散在硅橡胶内部，所述药物包括雌激素。
应该理解为：药物均匀分散于硅橡胶内部的弹性膜被称为基质型弹性膜。
在本发明中，所述雌激素的目数为800-10000，例如800、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000等，优选3000-8000。
本发明中，基质型弹性膜具有低药量高效率的治疗效果，且具有较久的释药周期和较好的缓释能力，适用于子宫宫腔损伤的治疗。
本发明中，每个弹性膜中的雌激素的用量为2mg至500mg。
本发明中，所述雌激素每天释放10μg至4mg的药量，例如10μg、100μg、500μg、800μg、1mg、2mg、3mg、4mg等。
通常，当子宫的基底层发生损伤后，被损伤部位不会随激素变化发生改变，因此，采用已知的方式分离粘连后，因为粘连部位仍然不能生出功能层，因此，容易再次发生粘连。令人惊奇的是，发明人通过将雌激素负载在硅橡胶上，通过药物刺激持续激活子宫内膜基底层，可以让基底层再次增殖功能层，从而还原正常子宫内膜结构，达到彻底防止粘连的目的。特别地，对于瘢痕性子宫或子宫纤维化的患者，只需要将纤维化内膜基底层或瘢痕用手术方式剥开以创造创面，然后再通过雌激素持续刺激即可重新激活内膜功能层再生能力。优选地，雌激素每天释放10μg至4mg的药量，达到作用的阀值，持续至少一周，从而得到一个可以控制释放度和释放周期的缓释系统。优选地，雌激素的每天释放量为20μg至1mg，每个弹性膜的雌激素的用量为10mg至200mg。
本发明中，基质型弹性膜包括硅橡胶以及位于硅橡胶内部的药物，其中硅橡胶具有较高的稳定性和孔隙率，便于药物的溶出，且具有较好的渗透及透过性，便于对药物进行控制释放；通过控制药物的目数从而控制药物的溶出速率，从而控制药效以及释药周期。
在本发明中，所述雌激素包括17β雌二醇、雌酮、雌三醇或雌二醇衍生物中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述雌激素包括苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、妊马雌酮、乙烯雌酚、尼尔雌醇或普罗雌烯中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述药物还包括改善子宫内膜血流药物。
在本发明中，所述改善子宫内膜血流药物的目数为500-5000，例如500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000等，优选500-2000。
在本发明中，所述雌激素和改善子宫内膜血流药物的质量比为1:(0.1-1)，例如1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1等，优选1:(0.3-0.6)。
本发明中，药物包括雌激素和改善子宫内膜血流药物，其中雌激素的目数为800-10000，改善子宫内膜血流药物的目数为500-5000，雌激素的目数较大，易于从硅橡胶的孔隙中溶出，释放的速率较高，则释放的药量较多，改善子宫内膜血流药物的目数较小，不易从硅橡胶的孔隙中溶出，则释放的速率较低，则释放的药量较少，本发明通过控制雌激素和改善子宫内膜血流药物的目数，从而能够有效的控制药物的缓释，从而达到较好的治疗效果以及较久的释药周期，当二者的目数不在本发明限定的范围之内，则无法控制两种药物的释放情况以及溶出后的配合使用情况，从而影响治疗效果。
本发明中药物选用雌激素和改善子宫内膜血流药物共同作用，且二者选择合适的目数和质量比，能够增加毛细管供血，促进药物的局部靶向释放，能够刺激内膜增生，达到低剂量高效率的治疗效果，避免大量药剂使用带来的激素紊乱等副作用，当二者的质量比不在本发明限定的范围之内，导致二种药物无法达到最佳的配合效果，从而影响治疗效果。
在本发明中，所述改善子宫内膜血流药物包括阿司匹林、枸橼酸西地那非、己酮可可碱、维生素E、L-精氨酸或低分子肝素中的任意一种或至少两种的组合。
本发明中，所述改善子宫内膜血流药物每天的释放量为200μg-20mg，例如200μg、500μg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg等。
在本发明中，所述药物还包括集落刺激因子。
在本发明中，所述集落刺激因子包括粒细胞集落刺激因子和/或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。
在本发明中，所述集落刺激因子和雌激素的质量比为(0.05-0.5):1，例如0.05:1、0.1:1、0.15:1、0.2:1、0.25:1、0.3:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1等。
本发明中集落刺激因子能够用于对宫腔局部的免疫进行调节，促进子宫内膜基底细胞增殖。
在本发明中，所述弹性膜的厚度为0.1-4mm，例如0.1mm、0.5mm、0.8mm、1mm、1.2mm、1.5mm、1.8mm、2mm、2.2mm、2.5mm、2.8mm、3mm、3.2mm、3.5mm、3.8mm、4mm等，优选0.2-1mm。
在本发明中，所述弹性膜的形状为倒梯形。
本发明中弹性膜的形状为上端大下端小，植入体内后上端对应子宫宫底部位，下端对应子宫颈子宫内开口部位，便于弹性膜和子宫的有效贴合。
在本发明中，所述倒梯形的高度为25-35mm，例如25mm、26mm、27mm、28mm、29mm、30mm、31mm、32mm、33mm、34mm、35mm等，上底长度为20-40mm，例如20mm、22mm、25mm、27mm、30mm、32mm、35mm、37mm、40mm等，下底长度为5-15mm，例如5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm、13mm、14mm、15mm等。
在本发明中，所述硅橡胶的交联密度为3000-8000g/mol，例如3000g/mol、3500g/mol、4000g/mol、4500g/mol、5000g/mol、5500g/mol、6000g/mol、6500g/mol、7000g/mol、7500g/mol、8000g/mol等，优选4000-6000g/mol。
交联密度是指单位体积热固性弹性体中所含有的有效网链数目，可表征弹性体的交联程度，本发明在测试过程中发现，在相同条件下，交联密度越大的胶药物释放量越小。但是交联密度会影响硅橡胶的弹性模量、断裂强度、断裂伸长率等性能，因此交联密度在上述范具有最佳的弹性及缓释效果。
在本发明中，所述弹性膜的弹性模量为0.5-3MPa，例如0.9MPa、1.0MPa、1.1MPa、、1.3MPa、1.5MPa、1.8MPa、2.5MPa等，优选1-2MPa。
应该理解，弹性膜呈倒梯形薄片状，植入后梯形长边底部位于宫底，梯形短边顶部位于宫口位置，在植入宫腔后展开状态下，该弹性膜的形状被选择为适应于子宫的生理形状和尺寸而将子宫前壁和后壁尽可能全面积隔离，从而将子宫前壁和后壁的接触机会降至最低。弹性膜在植入时，医生仅需要持常规或定制器械辅助，将薄片放入子宫内即可。应该理解，医生还可以根据需要，将薄片状器械蜷缩成圆柱状，束缚在管内，借助管道将其通过宫颈管送入子宫内，植入后器械再次铺展开来。当所述硅橡胶的弹性模量到达上述弹性模量范围，可以使得弹性膜在收卷的状态下进入宫腔后，由于其弹性特征，能在宫腔内最大程度的自动舒展，并且在不会随着宫腔运动过程而再次卷曲收缩，最大面积地隔离宫前后壁。
在本发明中，所述硅橡胶包括热硫化硅橡胶、室温硫化硅橡胶、低温硫化硅橡胶、美国道康宁Silastic-382医用级硅橡胶、美国道康宁Q7医用级硅橡胶系列或植入级MDX系列或相应系列的医用硅橡胶中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述硅橡胶包括自改性HTV硅橡胶、RTV固体硅橡胶、LTV固体硅橡胶、RTV液态硅橡胶或LTV液态硅橡胶中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述自改性HTV硅橡胶包括如下重量百分比的组分：HTV硅橡胶40-80％，二氧化硅10-50％，羟基硅油5-15％，医用级硫酸钡5-30％，氧化铁红0.1-2％，过氧化苯甲酰0.5-1.5％。
在本发明中，所述RTV固体硅橡胶或LTV固体硅橡胶包括如下重量百分比的组分：硅胶40-80％，二氧化硅20-60％，羟基硅油5-15％，医用级硫酸钡5-30％，氧化铁红0.1-2％。
在本发明中，所述RTV液态硅橡胶或LTV液态硅橡胶包括如下重量百分比的组分：硅胶40-80％，二氧化硅20-60％，乙烯基硅油5-20％，乙炔基环己醇0.02-1％。
在本发明中，所述硅橡胶和药物的质量比为(50％-99％):(50％-1％)，例如50％:50％、55％:45％、60％:40％、65％:35％、70％:30％、75％:25％、80％:20％、85％:15％、90％:10％、95％:5％、99％:1％等，优选(60％-90％):(40％-10％)。
在本发明中，所述弹性膜的缓释周期为3-90天，例如3天、10天、20天、30天、40天、50天、60天、70天、80天、90天等。
在本发明中，所述硅橡胶内部局部均匀分散有药物。
本发明中药物可以均匀分散在整个硅橡胶的内部，也可以均匀分散在硅橡胶特定的某个部位，可用于子宫宫腔创伤的整体治疗，也可进行局部治疗，在进行局部治疗时，根据子宫宫腔创伤情况从而进行局部针对性治疗。
本发明的目的之二在于提供一种如目的之一所述弹性膜的制备方法，所述制备方法包括：将硅胶膜和药物交联，固化，得到弹性膜。
本发明中弹性膜的制备方法简单，原料易得，易于实现，便于工业大规模生产应用。
在本发明中，所述交联为硫化交联。
在本发明中，所述硅橡胶为自改性HTV硅橡胶，弹性膜的制备方法包括：将自改性HTV硅橡胶和药物按比例混合，硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，得到弹性膜。
在本发明中，所述硅橡胶为RTV固体硅橡胶和/或LTV固体硅橡胶，弹性膜的制备方法包括：将RTV固体硅橡胶和/或LTV固体硅橡胶分为甲、乙两组，甲组和药物在通用炼胶机加0.1-1％铂催化剂作用下混炼至均匀，乙组和药物在通用炼胶机加1-10％活泼氢交联剂作用下混炼均匀切成小块，而后将甲、乙两组产品混合挤出硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，得到弹性膜。
在本发明中，所述硅橡胶为RTV液体硅橡胶和/或LTV液体硅橡胶，弹性膜的制备方法包括：将RTV液体硅橡胶和/或LTV液体硅橡胶均分为甲乙两组，将甲组和药物在通用捏合机中加入0.1-2％含氢硅油混炼至均匀，乙组在通用捏合机中加入0.05-2％铂金催化剂混炼至均匀，再将甲乙两组产品混合均匀，使用通用射出机挤出硫化交联，固化成硅橡胶和药物混合膜，得到弹性膜。
本发明的目的之三在于还提供一种复合型弹性膜，所述包括复数层如目的之一所述的弹性模。
本发明中复数层可以理解为两层及其两层以上，且分散在每层的药可以相同也可以不同。
本发明的目的之四在于提供一种如目的之一所述的弹性膜在药物释放系统中的应用。
本发明中，药物释放系统是指药物与载体或介质制成的，能使药物按设计剂量和可控方式释放的装置，已达到治疗某种疾病或者提高机体免疫能力等目的。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明中基质型弹性膜中通过控制药物的目数和质量，控制药物的缓释和释放情况，从而达到较好的治疗效果和较长的释药周期，保证低药量高效率的治疗效果，硅胶膜具有较高的稳定性和孔隙率，便于药物的溶出和释放，因此对治疗子宫损伤具有较好的治疗效果；基质型弹性膜的制备方法简单，原料易得，价格低廉，便于工业大规模的生产应用。
附图说明
图1是本实施例2中6只新西兰试验兔植入弹性膜10周后血药浓度变化曲线；
图2是本发明实施例2中6只新西兰试验兔植入弹性膜10周后内膜厚度变化曲线图；
图3是本实施例3中9只新西兰试验兔植入弹性膜10周后血药浓度变化曲线；
图4是本发明实施例3中9只新西兰试验兔植入弹性膜10周后内膜厚度变化曲线图；
图5是本发明实施例2和实施例3中弹性膜中药物60天释放曲线对比图；
图6是本发明实施例3中弹性膜的体外释放量和体内血药浓度变化曲线对比图；
图7是本发明实施例1和实施例5中弹性膜植入子宫内子宫内膜厚度变化曲线图；
图8是本发明实施例1、实施例2和对比例1中不同目数雌二醇制备的弹性膜体外释放曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种弹性膜，所述基质型弹性膜包括硅橡胶以及均匀分散于硅橡胶内部的药物，其中所述硅橡胶的交联密度为5000g/mol；所述药物为17β雌二醇，所述17β雌二醇的目数为5000目，其中一个弹性膜中17β雌二醇的含量为25mg；弹性膜的厚度为0.5mm，形状为倒梯形，倒梯形的高度为30mm，上底长度为30mm，下底长度为10mm。
本实施例还提供一种弹性膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将1g 17β雌二醇(平均粒径5000目)、30g HTV医用硅橡胶(分子量20-100万)、10g二氧化硅、5g羟基硅油、6g医用级硫酸钡，0.5g氧化铁红，2g过氧化苯甲酰在炼胶机上混炼至均匀，在平板硫化机上热压制成厚度0.5mm薄片，然后进行剪裁成需要的形状即得到基质型弹性膜。
根据膜片的体积计算出一个弹性膜中17β雌二醇的含量为25mg，计算方法：一个弹性膜中17β雌二醇的含量＝(雌二醇的质量×一个基质型弹性膜的体积)/基质型弹性膜的总体积，通过药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在30天内，前3天药物溶出最大量为400μg/d，后面逐渐平稳趋缓，30天内平均释放度为178μg/d。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的弹性膜，不进行额外药物喂食。30日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组虽仍能看到手术痕迹，但内膜增长良好，未见粘连发生。
按照标准GB/T528.1-2009的测试方法对本实施例所使用的弹性膜测试其物理性能，拉伸强度为8.5MPa，撕裂强度为37kN/m，断裂伸长率为1138％，弹性模量1.62MPa。
实施例2
本实施例提供一种弹性膜，所述基质型弹性膜包括硅橡胶以及均匀分散于硅橡胶内部的药物，所述硅橡胶的交联密度为4000g/mol，所述药物为17β雌二醇，所述17β雌二醇的目数为2000目，其中一个弹性膜中17β雌二醇的含量为50mg；弹性膜的厚度为0.1mm，形状为倒梯形，倒梯形的高度为25mm，上底长度为20mm，下底长度为5mm。
本实施例还提供一种弹性膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将3g 17β雌二醇(平均粒径2000目)和30g RTV-2医用硅橡胶在炼胶机上混炼至均匀，在平板硫化机上热压制成厚度0.2mm薄片，然后进行剪裁成需要的形状即得到基质型弹性膜。
根据膜片的体积计算出一个弹性膜中17β雌二醇的含量为50mg，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90天内，前3天药物溶出最大量为530μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为215μg/d。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。30日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜未见粘连发生。
图1是本实施例中6只新西兰试验兔植入弹性膜10周后血药浓度变化曲线，从图1中可知，植入弹性膜前期血药浓度较高，后期较为缓慢，因为受试者2周测一次血药，虽然数据点较少，但是这跟体外的释放先快后慢，时间长趋于平稳相吻合。
图2是本实施例中6只新西兰试验兔植入弹性膜10周后内膜厚度变化曲线图，其相关数据详见表1：
表1
Figure BDA0002018092570000131
Figure BDA0002018092570000141
从图2和表1可知，通过植入弹性膜，受试者的子宫内膜逐渐增加，有明显效果，该实施例制备的弹性膜适用于中度粘连患者。
按照标准GB/T528.1-2009的测试方法对本实施例所使用的弹性膜测试其物理性能，拉伸强度为8.3MPa，撕裂强度为35kN/m，断裂伸长率为1076％，弹性模量1.4MPa。
实施例3
本实施例提供一种弹性膜，所述基质型弹性膜包括硅橡胶以及均匀分散于硅橡胶内部的药物，所述硅橡胶的交联密度为6000g/mol，所述药物为17β雌二醇，所述17β雌二醇的目数为2000目，其中一个弹性膜中17β雌二醇的含量为100mg；弹性膜的厚度为0.2mm，形状为倒梯形，倒梯形的高度为35mm，上底长度为40mm，下底长度为15mm。
本实施例还提供一种弹性膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将5g 17β雌二醇(平均粒径2000目)、30g HTV医用硅橡胶(分子量20-100万)、10g二氧化硅、5g羟基硅油、6g医用级硫酸钡、0.5g氧化铁红和2g过氧化苯甲酰在炼胶机上混炼至均匀，在平板硫化机上热压制成厚度0.2mm薄片，然后进行剪裁成需要的形状即得到基质型弹性膜。
根据膜片的体积计算出一个弹性膜中17β雌二醇的含量为100mg，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在60天内，前3天药物溶出最大量为760μg/d，后面逐渐平稳趋缓，60天内平均释放度为274μg/d。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型9只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。60日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。
按照标准GB/T528.1-2009的测试方法对本实施例所使用的弹性膜测试其物理性能，拉伸强度为8.8MPa，撕裂强度为39kN/m，断裂伸长率为1146％，弹性模量1.76MPa。
图3为本实施例中9只新西兰试验兔植入弹性膜10周后血药浓度变化曲线，从图3可知，植入弹性膜前期血药浓度比较高，后期趋缓，因为受试者2周测一次血药，虽然数据点较少，但是这跟体外的释放先快后慢，时间长趋于平稳相吻合。
图4为本发明实施例中9只新西兰试验兔植入弹性膜10周后内膜厚度变化曲线图，其相关数据见表2：
表2
Figure BDA0002018092570000151
Figure BDA0002018092570000161
从图4和表2可知，通过植入弹性膜后，受试者的子宫内膜逐渐增加，有明显效果，该实施例制备的弹性膜主要适用于中重度患者。
图5为实施例2和实施例3中弹性膜中药物60天释放曲线图，通过图5可知，一个弹性膜中100mg雌二醇每天释放量大于50mg雌二醇每天释放量，但两者并不是倍数关系；也就是说，加大弹性膜的总药量可以增加日释放量，而日释放量才是激活内膜的关键；而且，并不是所有的药物都能被释放出来，60天仅释放出20％不到的总药量，这是受限于硅橡胶是不可降解的材料，大部分药物还是不能被完全释放；因此，基质型弹性膜的控释更缓慢和长期，适宜于60-90天的设计，甚至可以更长时间。
图6是本发明实施例中弹性膜的体外释放量和体内血药浓度变化曲线图，由图6可知，体内血药浓度和体外释放趋势一致，说明通过调整配方，可以测试体外释放来调整治疗需要。
表3为口服药剂量与体内血药浓度关系和膜片释放剂量与体内血药浓度关系对比如下：
表3
Figure BDA0002018092570000162
Figure BDA0002018092570000171
从表3可知，口服4000微克雌二醇，得到的血药浓度为989.3pmol/l，而本实施例中弹性膜日释放387微克，得到的血药浓度同样可以957.7pmol/l；通过对比说明90％的口服药都被肝脏首过排除掉了，膜片可以使用不足1/10的摄入量达到同样的效果，而避免副作用。而且可以稳定长期释放药物，而不是口服每天都有波峰波谷。
实施例4
本实施例提供一种弹性膜，所述基质型弹性膜包括硅橡胶以及位于硅橡胶内部的药物，所述硅橡胶的交联密度为3000g/mol，所述药物为17β雌二醇，所述17β雌二醇的目数为2000目，其中一个弹性膜中17β雌二醇的含量为75mg；弹性膜的厚度为0.2mm，形状为倒梯形，倒梯形的高度为35mm，上底长度为40mm，下底长度为15mm。
本实施例还提供一种弹性膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在各个组分之和为100％重量的条件下，取60g重量的硅橡胶，25g重量的二氧化硅，7g重量的羟基硅油，7.5g重量的医用级硫酸钡，0.5g重量的氧化铁红；放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组，每组重50g；
(2)取12.5g雌二醇(平均粒径2000目)、50g甲组和0.1-1％铂催化剂，在炼胶机上混炼均匀；取12.5g雌二醇(平均粒径2000目)、50g乙组和1-10％活泼氢交联剂，在炼胶机上混炼均匀，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成厚度为0.2mm硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。
根据膜片的体积计算出一个弹性膜中17β雌二醇的含量为75mg，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在60天内，前3天药物溶出最大量为652μg/d，后面逐渐平稳趋缓，60天内平均释放度为243μg/d。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。60日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。
按照标准GB/T528.1-2009的测试方法对本实施例所使用的弹性膜测试其物理性能，拉伸强度为7.9MPa，撕裂强度为31kN/m，断裂伸长率为997％，弹性模量1.08MPa。
实施例5
本实施例提供一种弹性膜，基质型弹性膜包括硅橡胶以及位于硅橡胶内部的药物，所述药物包括雌激素和改善子宫内膜血流药物的组合；所述硅橡胶的交联密度为5000g/mol，其中雌激素为雌二醇，目数为2000目；改善子宫内膜血流药物为阿司匹林，目数为500目；其中一个弹性膜中雌二醇的含量为10mg，阿司匹林的含量为2mg；弹性膜的厚度为0.5mm，形状为倒梯形，倒梯形的高度为30mm，上底长度为30mm，下底长度为10mm。
本实施例还提供一种弹性膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在各个组分之和为100％重量的条件下，取70g重量的硅橡胶，15g重量的二氧化硅，8g重量的羟基硅油，6g重量的医用级硫酸钡，1g重量的氧化铁红放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组，每组重50g。
(2)取2.5g雌二醇(平均粒径2000目)与50g甲组，并加入0.1-1％铂催化剂，在炼胶机上混炼均匀；取0.5g阿司匹林(平均粒径500目)与50g乙组，并加入1-10％活泼氢交联剂，在炼胶机上混炼均匀，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成厚度为0.5mm硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。
根据膜片的体积计算出一个弹性膜中雌二醇的含量为10mg，阿司匹林的含量为2mg，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在60天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为157μg/d，阿司匹林为62μg/d，后面逐渐平稳趋缓，60天内平均释放度为雌二醇94μg/d，阿司匹林为42μg/d。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。60日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。
图7为本发明实施例1和实施例5中弹性膜植入子宫内子宫内膜厚度变化曲线图，其中数据见表4：
表4
Figure BDA0002018092570000191
从表4和图7可知，在相同剂量下，通过增加促进血液循环的药物(阿司匹林)后，内膜增长有加快趋势，膜更厚，二者有良性协同效果。
实施例6
本实施例提供一种弹性膜，基质型弹性膜包括硅橡胶以及位于硅橡胶内部的药物，所述药物包括雌激素和改善子宫内膜血流药物的组合，所述硅橡胶的交联密度为8000g/mol，其中雌激素为雌二醇，目数为2000目；改善子宫内膜血流药物为阿司匹林，目数为500目；其中一个弹性膜中雌二醇的含量为50mg，阿司匹林的含量为20mg；弹性膜的厚度为0.5mm，形状为倒梯形，倒梯形的高度为30mm，上底长度为20mm，下底长度为5mm。
本实施例还提供一种弹性膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在各个组分之和为100％重量的条件下，取70g重量的硅橡胶，15g重量的二氧化硅，8g重量的羟基硅油，6g重量的医用级硫酸钡，1g重量的氧化铁红放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组，每组重50g。
(2)取12.5g雌二醇(平均粒径2000目)与50g甲组，并加入0.1-1％铂催化剂，在炼胶机上混炼均匀；取5g阿司匹林(平均粒径500目)与50g乙组，并加入1-10％活泼氢交联剂，在炼胶机上混炼均匀，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成厚度为0.5mm的硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。
根据膜片的体积计算出一个弹性膜中雌二醇的含量为50mg，阿司匹林的含量为20mg，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为543μg/d，阿司匹林为489μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为雌二醇213μg/d，阿司匹林为142μg/d。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。60日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。
按照标准GB/T528.1-2009的测试方法对本实施例所使用的弹性膜测试其物理性能，拉伸强度为8.9MPa，撕裂强度为41kN/m，断裂伸长率为1156％，弹性模量1.87MPa。
实施例7
本实施例提供一种弹性膜，基质型弹性膜包括硅橡胶以及位于硅橡胶内部的药物，所述药物包括雌激素和改善子宫内膜血流药物的组合，所述硅橡胶的交联密度为5000g/mol，其中雌激素为雌二醇，改善子宫内膜血流药物为己酮可可碱和维生素E，所述雌二醇的目数为2000目，所述己酮可可碱的目数为500目，所述维生素E的目数为800目，其中一个弹性膜中雌二醇的含量为10mg，己酮可可碱的含量为5mg，维生素的含量为5mg；弹性膜的厚度为0.5mm，形状为倒梯形，倒梯形的高度为30mm，上底长度为20mm，下底长度为5mm。
本实施例还提供一种弹性膜的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在各个组分之和为100％重量的条件下，取50g重量的硅橡胶，35g重量的二氧化硅，7g重量的羟基硅油，7g重量的医用级硫酸钡，1g重量的氧化铁红放入橡胶密炼机中混炼后取出，按重量等分为甲乙两组，每组重50g。
(2)取2.5g雌二醇(平均粒径2000目)与50g甲组，并加入0.1-1％铂催化剂，在炼胶机上混炼均匀；取1.5g己酮可可碱(平均粒径500目)、1.5g维生素E(平均粒径800目)与50g乙组，并加入1-10％活泼氢交联剂，在炼胶机上混炼均匀，再将甲乙两组得到的产品混合挤出硫化交联，固化成厚度为0.5mm硅橡胶和药物混合膜，形成基质型弹性膜。
根据膜片的体积计算出一个弹性膜中雌二醇的含量为10mg，己酮可可碱的含量为5mg，维生素的含量为5mg，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为145μg/d，PTX为89μg/d，维生素E为99μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为雌二醇89μg/d，PTX为63μg/d，维生素E为69μg/d。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。90日后探查子宫，A组试验动物发生不同程度的粘连。B组内膜增长良好，未见粘连发生。对比例1
与实施例1的区别仅在于所述药物中雌激素的目数为500目，其余组成和制备方法均与实施例1相同。
根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在30天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为155μg/d，后面逐渐平稳趋缓，30天内平均释放度为雌二醇53μg/d。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，分为两组A和B，A组喂食体重等剂量的雌二醇，B组植入相应大小的膜片，不进行额外药物喂食。30日后探查子宫，A、B两组试验动物发生不同程度的粘连。图8为实施例1、实施例2和对比例1中不同目数雌二醇制备的弹性膜体外释放曲线对比图，从图8可知，通过调节药物微粉化的程度来进行控释药物，原料药颗粒越大，比表面积越大，被释放出来的可能性就越小；反之，被释放出来的可能性就越大。对于基质型弹性膜来讲，原料药颗粒要分布在500目以上。
对比例2
与实施例1的区别仅在于所述药物中雌激素的目数为10000目，其余组成和制备方法均与实施例1相同。
根据体积计算样品中的药物成分含量，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在30天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为1625μg/d，后面逐渐平稳趋缓，30天内平均释放度为雌二醇507μg/d。
表5是本对比例中3只新西兰试验兔植入弹性膜10周内膜厚度数据：
表5
Figure BDA0002018092570000231
表6为口服药剂量与体内血药浓度关系和膜片释放剂量与体内血药浓度关系对比如下：
表6
Figure BDA0002018092570000232
本对比例中雌二醇的目数过大，粒径较小，释放过量导致体内雌激素过量，引起血药浓度过高，药物治疗虽起效，但是出现不同程度的囊泡。
对比例3
与实施例2的区别仅在于所述硅橡胶交联密度为2000g/mol，其余组成和制备方法均与实施例2相同。
使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为928μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为雌二醇406μg/d。
按照标准GB/T528.1-2009的测试方法对本对比例所使用的弹性膜测试其物理性能，拉伸强度为4.7MPa，撕裂强度为23kN/m，断裂伸长率为872％，弹性模量0.4MPa。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，在植入子宫过程中，弹性膜在子宫内呈现卷曲状态，使用辅助器械铺平。30日后探查子宫，本对比例组兔子子宫发生不同程度的粘连。
对比例4
与实施例2的区别仅在于所述硅橡胶交联密度为10000g/mol，其余组成和制备方法均与实施例2相同。
使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在90天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为321μg/d，后面逐渐平稳趋缓，90天内平均释放度为雌二醇131μg/d。
按照标准GB/T528.1-2009的测试方法对本对比例所使用的弹性膜测试其物理性能，拉伸强度为8.9MPa，撕裂强度为41kN/m，断裂伸长率为977％，弹性模量1.89MPa。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，在植入子宫过程中，弹性膜不易卷曲放入子宫中，使用辅助器械强力卷曲。30日后探查子宫，本对比例组兔子子宫发生不同程度的粘连。
对比例5
与实施例5的区别仅在于雌二醇和阿司匹林的质量比为1:1，其余组成以及制备方法均与实施例5相同。
根据膜片的体积计算出一个弹性膜中雌二醇的含量为6mg，阿司匹林的含量为6mg，，使用药物溶出试验仪对样品在37℃的PBS溶液中进行药物溶出，用HPLC测试溶出药物量，可见在60天内，前3天药物溶出最大量雌二醇为106μg/d，阿司匹林为108μg/d，后面逐渐平稳趋缓，60天内平均释放度为雌二醇68μg/d，阿司匹林为66μg/d。
取新西兰试验兔试验，在植入子宫前，通过手术方式将子宫刮宫获得创伤模型6只，60日后探查子宫，此对比例组内膜增长不均，发生不同程度的粘连。
下表为实施例5和对比例5中弹性膜植入子宫内子宫内膜厚度测试数据，其中数据见表7：
表7
Figure BDA0002018092570000251
本对比例中雌二醇和阿司匹林的质量比较高，即雌二醇相对阿司匹林的含量较低，雌二醇量太低达不到良好治疗效果，因此两者需要一定的质量配比，才能将二者协同效果最优发挥。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (28)

1.一种弹性膜，其特征在于，所述弹性膜包括硅橡胶和药物，所述药物均匀分散在硅橡胶内部，所述药物包括雌激素；所述硅橡胶的交联密度为3000-8000g/mol；
所述弹性膜的弹性模量为0.5-3MPa，所述弹性膜在收卷的状态下进入宫腔后，由于其弹性特征能在宫腔内自动舒展，并且不会随着宫腔运动过程而再次卷曲收缩；
所述雌激素的目数为800-10000；
所述药物还包括改善子宫内膜血流药物；
所述改善子宫内膜血流药物的目数为500-5000；
所述雌激素的目数大于所述改善子宫内膜血流药物的目数。
2.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述雌激素目数为3000-8000。
3.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述雌激素每天释放10μg至4mg的药量。
4.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述雌激素包括17β雌二醇、雌酮、雌三醇或雌二醇衍生物中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述雌激素包括苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、妊马雌酮、乙烯雌酚、尼尔雌醇或普罗雌烯中的任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述改善子宫内膜血流药物的目数为500-2000。
7.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述雌激素和改善子宫内膜血流药物的质量比为1:(0.1-1)。
8.根据权利要求7所述的弹性膜，其特征在于，所述雌激素和改善子宫内膜血流药物的质量比为1:(0.3-0.6)。
9.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述改善子宫内膜血流药物每天的释放量为200μg-20mg。
10.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述药物还包括集落刺激因子。
11.根据权利要求10所述的弹性膜，其特征在于，所述集落刺激因子包括粒细胞集落刺激因子和/或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。
12.根据权利要求11所述的弹性膜，其特征在于，所述集落刺激因子和雌激素的质量比为(0.05-0.5):1。
13.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述弹性膜的厚度为0.1-4mm。
14.根据权利要求13所述的弹性膜，其特征在于，所述弹性膜的厚度为0.2-1mm。
15.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述弹性膜的形状为倒梯形。
16.根据权利要求15所述的弹性膜，其特征在于，所述倒梯形的高度为25-35mm，上底长度为20-40mm，下底长度为5-15mm。
17.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述硅橡胶的交联密度为4000-6000g/mol。
18.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述弹性膜的弹性模量为1-2MPa。
19.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述硅橡胶包括热硫化硅橡胶、室温硫化硅橡胶、低温硫化硅橡胶、美国道康宁Silastic-382医用级硅橡胶、美国道康宁Q7医用级硅橡胶系列或植入级MDX系列中的任意一种或至少两种的组合。
20.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述硅橡胶包括自改性HTV硅橡胶、RTV固体硅橡胶、LTV固体硅橡胶、RTV液态硅橡胶或LTV液态硅橡胶中的任意一种或至少两种的组合。
21.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述硅橡胶和药物的质量比为(50％-99％):(50％-1％)。
22.根据权利要求21所述的弹性膜，其特征在于，所述硅橡胶和药物的质量比为(60％-90％):(40％-10％)。
23.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述硅橡胶内部局部均匀分散有药物。
24.根据权利要求1所述的弹性膜，其特征在于，所述弹性膜的缓释周期为3-90天。
25.根据权利要求1-24任一项所述弹性膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将硅橡胶和药物交联，固化，得到弹性膜。
26.根据权利要求25所述弹性膜的制备方法，其特征在于，所述交联为硫化交联。
27.一种复合弹性膜，其特征在于，所述复合弹性模包括复数层权利要求1-25任一项所述的弹性膜。
28.根据权利要求1-25任一项所述的弹性膜在药物释放系统中的应用。
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