CN116726370A - 聚合物微针、微针片及递送系统、制备方法、应用 - Google Patents

聚合物微针、微针片及递送系统、制备方法、应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116726370A
CN116726370A CN202211612591.9A CN202211612591A CN116726370A CN 116726370 A CN116726370 A CN 116726370A CN 202211612591 A CN202211612591 A CN 202211612591A CN 116726370 A CN116726370 A CN 116726370A
Authority
CN
China
Prior art keywords
microneedle
polymer
polymeric
growth
polymer skeleton
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211612591.9A
Other languages
English (en)
Inventor
顾臻
张宇琪
俞计成
韩金鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang University ZJU
Original Assignee
Zhejiang University ZJU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang University ZJU filed Critical Zhejiang University ZJU
Publication of CN116726370A publication Critical patent/CN116726370A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/30—Insulin-like growth factors, i.e. somatomedins, e.g. IGF-1, IGF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种聚合物微针、微针片及递送系统、制备方法、应用。一种聚合物微针B包括外壳1和内核1；内核1包括促进生长的药物、控释剂和聚合物骨架E；促进生长的药物与控释剂均负载于所述聚合物骨架E中；聚合物骨架E为在水中不溶解且可发生交联的体系；外壳1为聚合物骨架F；聚合物骨架F为可降解的聚合物材料；外壳1为微针状。本发明中的聚合物微针可实现药物的定点延迟脉冲和/或快速释放，且药物可实现充分释放；可实现促进生长的药物的智能释放或促进生长的药物释放量的智能调控；聚合物微针贴片可无损拔出，不会将聚合物微针残留体内，提高生物安全性，并且本发明的制备方法简易、便利且可延长保存期。

Description

聚合物微针、微针片及递送系统、制备方法、应用
本申请要求申请日为2022年03月11日的中国专利申请CN202210238586.X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及聚合物微针、微针片及递送系统、制备方法、应用。
背景技术
生长激素含有191个氨基酸，是一类非糖基化的单链水溶性蛋白质。生长激素应用十分广泛，对人体大多数组织(除神经组织)起促生长功能，并能促使糖类、脂肪的降解，增进蛋白质和核酸的合成。生长激素可用于促进儿童身高增长(每年可促进青少年身高增长5-10cm)或治疗因生长激素缺乏导致的疾病，如垂体前叶功能减退症、头部外伤、肌肉体积减少、乏力、记忆力下降、肥胖、腹部脂肪堆积、骨质疏松和情绪低落等症状。而且，生长激素的长期用药还可改善自我感觉，提高情绪，全面提升病人身心健康水平。自1985年美国FDA首次批准重组人生长激素用于临床，生长激素类的药物需求和销售额一直名列前茅，全球年销售收入超过30亿美元。
目前市面上生长激素有粉针剂型和水针剂型两种。在实际使用中，粉针剂型需要冷冻干燥处理，易形成多聚体，导致药效下降并可能引起局部免疫反应，不利于病人长期使用。水针剂型免疫原性虽然较低，但是由于生长激素往往需要每日注射，实际使用过程中不依从生长激素治疗的情况很普遍，而且每日皮下注射生长激素被认为是侵入性的，会加重病人使用的痛苦。此外，常规的生长激素水针剂往往需要在2-8℃内保存，在室温下的数天内会失活，使得大体积的生长激素保存和转运不便，不利于工业化生产。
CN108653192A公开了一种用于控制释放生长激素治疗侏儒症的复合式微针贴片装置及其制作方法。该微针贴片装置插入体内后，通过将聚合物微针主体溶解在体内，以释放含生长激素的微球。长期使用该微针贴片会在皮下残留大量可溶性的微针成分，不易被体内代谢，导致局部炎症反应和皮肤病变等。
现有技术中的化学交联微针的高交联度会限制促进生长的药物的快速和充分释放，释放效率较低，在30-60％之间。为进一步提高药效，生长激素类药物在体内往往是多段脉冲释放，因此，优化激素在体内的释放时间，实现激素的智能可控释放和释放后给药体系/装置无损拔出对提高激素药效和保证安全性至关重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的促进生长的药物的释放速度慢且不充分，以及使用微针会在皮下残留大量可溶性微针成分的缺陷，而提供一种聚合物微针、微针片及含其的递送系统、制备方法。本发明中的聚合物微针可实现药物的定点延迟脉冲和/或快速释放，且药物可实现充分释放；本发明聚合物微针可实现促进药物的智能释放或促进生长的药物释放量的智能调控，进一步优化激素类药物在体内的释放时间；本发明的聚合物微针贴片可无损拔出，不会将聚合物微针残留在体内，大大降低了炎症反应，提高生物安全性，并且本发明的制备方法简易、便利且可延长保存期。
本发明通过以下技术方案来解决上述技术问题。
本发明还提供一种聚合物微针B，其包括外壳1和内核1；
所述内核1包括促进生长的药物、控释剂和聚合物骨架E；所述控释剂包含致孔成分和/或刻蚀成分；
所述促进生长的药物与所述控释剂均负载于所述聚合物骨架E中；
所述聚合物骨架E经过聚合物交联得到；
所述外壳1为聚合物骨架F；所述聚合物骨架F为可降解的聚合物材料；
所述外壳1为微针状；
优选的，所述聚合物骨架E不溶于水，所述聚合物骨架E可由在水中不溶解且可发生交联的体系制得。
本发明中，所述控释剂与所述促进生长的药物的质量比优选为(0.5-10):1，较佳地为(1-7):1，例如1:1、3:1、5:1或7:1。
本发明中，所述促进生长的药物和所述聚合物微针B的质量比优选为(0.0001-0.1):1，例如0.0001:1、0.001:1、0.01:1或0.1:1。
本发明中，所述控释剂和所述聚合物微针B的质量比优选为0-10％，但不包括0，较佳地为1％-7％，例如1％、3％、5％或7％；
本发明中，所述外壳1与所述内核1的质量比优选为(0.0001-0.1):1。
本发明中，所述聚合物骨架E优选占所述内核1总质量的10-99％。
本发明中，所述可降解的聚合物材料优选包括聚乳酸、聚己内酯、淀粉、聚对苯二甲酸-己二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种。
本发明中，可以通过改变微针外壳的原料成分、调控微针外壳的降解速度或外壳厚度，以达到调节微针外壳的降解速度的目的，实现延迟定点释放或规定时间点内的脉冲释放生长激素。
本发明中，所述促进生长的药物的延迟释放时间与所述外壳1的厚度呈正相关。外壳厚度越大，促进生长的药物越慢被释放，延迟释放时间越长。
本发明中，所述促进生长的药物的延迟释放时间与所述外壳1的可降解聚合物的分子量呈正相关。外壳聚合物成分的分子量越高，外壳的降解速度越慢，促进生长的药物越难被释放，延迟释放时间越长。
本发明中，所述促进生长的药物的延迟释放时间与所述外壳1的降解速度呈负相关。外壳的降解速度越快，促进生长的药物越快被释放，延迟释放时间越短。
本发明中，所述促进生长的药物的延迟释放时间与所述外壳的可降解聚合物成分有关，通过选择不同的可降解的聚合物成分作为外壳，可以调控聚合物外壳的降解速度，以实现促进生长的药物的延迟定点释放。
本发明中，所述促进生长的药物为本领域常规的药物，优选包括生长激素、舍莫瑞林、生长激素释放肽-2、生长激素促分泌剂、生长激素释放肽-6、戈那瑞林、生长激素释放激素和类胰岛素1号生长因子中的一种或多种，例如生长激素释放肽-2或生长激素。
本发明中，所述致孔成分包括泡腾剂成分；其中，较佳地，所述泡腾剂成分一般包含酸源和碱源的混合物。
其中，所述酸源优选为柠檬酸、苹果酸、硼酸、酒石酸、富马酸和盐酸的一种或多种，例如柠檬酸、酒石酸和苹果酸中的一种或多种，再例如柠檬酸、酒石酸或苹果酸。
其中，所述碱源优选为碳酸氢钠和/或碳酸钠，例如碳酸氢钠或碳酸钠。
其中，所述酸源和所述碱源的质量比优选为(0.1-3):1，例如2:1。
其中，所述泡腾剂成分的直径优选为5-50微米，例如40微米。
本发明中，通过向聚合物微针内引入可溶解的泡腾剂成分，再将聚合物微针中的泡腾剂成分溶解或除掉，所述聚合物微针可在体液中形成多孔状结构，在皮下快速释放生长激素。若使用本领域常规的聚合物材料，在其交联反应时会阻碍生长激素的释放。
本发明中，所述刻蚀成分为可在水中溶胀刻蚀的成分，较佳地，所述刻蚀成分包括淀粉、甲壳素、蚕丝蛋白、丝素蛋白、纤维素、碳酸钙、滑石粉和木粉中的一种或多种。所述刻蚀成分可在水中溶解或在酸性条件下溶解、反应刻蚀或溶胀，进而使得微针聚合物骨架形成多孔状结构。通过向聚合物微针内引入可溶解、反应刻蚀或溶胀的成分，再将微针中的刻蚀成分溶解或除掉，能够进一步制备得到多孔结构的聚合物微针，从而实现生长激素的快速充分或智能延迟释放；若使用本领域常规的聚合物材料，在其交联反应时会阻碍生长激素的释放，且无法实现激素类药物的智能延迟定点释放。
本发明中，所述在水中不溶解且可发生交联的体系优选为包含交联壳聚糖的体系、包含纤维素的体系、包含交联聚乙烯醇的体系、包含交联甲壳素的体系、包含木质素的体系、包含交联海藻酸钠的体系、包含交联葡聚糖的体系、包含交联蚕丝蛋白的体系、包含交联丝素蛋白的体系、包含聚羟基脂肪酸酯的体系、包含交联DNA的体系和包含含双键单体的体系中一种或多种；例如包含交联壳聚糖的体系、包含纤维素的体系、包含交联丝素蛋白的体系、包含交联DNA的体系和包含含双键单体的体系。
其中，较佳地，所述可发生交联的体系满足以下条件中一种或多种：
①所述包含交联壳聚糖的体系中，所述壳聚糖的重均分子量为200000-600000g/mol，例如重均分子量为300000g/mol的壳聚糖；
所述包含交联壳聚糖的体系的原料为壳聚糖的水溶液；其中，壳聚糖在所述壳聚糖的水溶液中的质量浓度为3w/v％，所述w/v％为所述壳聚糖在所述聚合物骨架中的质量浓度；
②所述包含纤维素的体系中，所述纤维素的重均分子量为300-1000000g/mol，例如重均分子量为50000g/mol的纤维素；
所述包含纤维素的体系的原料为纤维素的水或乙醇溶液；其中，纤维素在所述纤维素的水或乙醇溶液中的质量浓度为15w/v％，所述w/v％为所述纤维素在所述聚合物骨架中的质量浓度；
③所述包含交联丝素蛋白的体系中，所述丝素蛋白的重均分子量为5000-1000000g/mol，例如重均分子量为100000g/mol的丝素蛋白；
所述包含交联丝素蛋白的体系的原料为丝素蛋白的水溶液；其中，丝素蛋白在所述丝素蛋白的水溶液中的质量浓度为5w/v％，所述w/v％为所述丝素蛋白在所述聚合物骨架中的质量浓度；
较佳地，所述包含交联丝素蛋白的体系中还包括交联剂；更佳地，所述交联剂为聚乙二醇双丙烯酸酯；
④所述包含交联DNA的体系中，所述DNA的重均分子量为800000-1500000g/mol，例如重均分子量为1000000g/mol的DNA；
所述包含交联DNA的体系的原料为DNA的水溶液；其中，DNA在所述DNA的水溶液中的质量浓度可为5w/v％，所述w/v％为所述DNA在所述聚合物骨架中的质量浓度；
⑤所述包含含双键单体的体系中，所述含双键单体为乙烯吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酰胺、间氨基苯硼酸、丙烯酸二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸和聚乙二醇二丙烯酸酯中的一种或多种，例如乙烯吡咯烷酮；
其中，较佳地，所述含双键单体的可聚合的体系中还包括交联剂和/或引发剂；更佳地，当所述含双键单体为乙烯吡咯烷酮时，所述交联剂可为二甲基丙烯酸乙二醇酯；更佳地，当所述含双键单体为乙烯吡咯烷酮时，所述引发剂为光引发剂；进一步更佳地，所述引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；更佳地，所述乙烯吡咯烷酮单体、所述交联剂和所述引发剂的质量比可为97:1.5:1.5，例如，所述乙烯吡咯烷酮单体的用量为97w/v％，所述交联剂的用量为1.5w/v％，所述引发剂的用量为1.5w/v％，所述w/v％为所述乙烯吡咯烷酮单体、所述交联剂和所述引发剂分别在所述聚合物骨架中的质量浓度。
其中，较佳地，所述在水中不溶解且可发生交联的体系采用下述方法制得所述聚合物骨架E：在微针模具中，所述可发生交联聚合的体系发生交联反应，即得；所述交联反应一般为物理交联反应或者化学交联反应；当所述交联反应为物理交联反应时，所述交联反应的时间可为1-24h；当所述交联反应为化学交联反应时，且所述交联反应通过所述引发剂引发时，所述交联反应的条件较佳地为在紫外强度为120-140mW/cm2的条件下照射5-30min。
其中，较佳地，在所述化学交联反应之前，所述微针模具中，所述可发生交联聚合的体系优选还经预交联处理，例如在紫外强度为10-20mW/cm2的条件下照射1-30s。
本发明中，所述促进生长的药物和所述控释剂均负载于所述聚合物骨架中一般是指所述促进生长的药物和所述控释剂均分散于所述聚合物交联骨架中，在所述聚合物交联骨架的表面和/或内部均匀或不均匀分布。
本发明中，所述微针状优选为三维立体类针状结构，例如圆锥体或四棱锥体。
本发明中，所述微针状中微针的高度优选为500-2000微米，例如1200微米或1500微米。
本发明中，当所述微针状的结构为多个时，所述微针状中微针针尖间距优选为100-1000微米，例如700微米或800微米。
本发明中，所述聚合物微针经过所述聚合物交联后，不溶于体液，可以完整的从人体内移除，不会将所述聚合物微针残留在人体内。
本发明还提供一种聚合物微针C，其包括外壳2和内核2；
所述内核2包括促进生长的药物、控释剂和聚合物骨架E；所述控释剂包含致孔成分和/或刻蚀成分；
所述促进生长的药物与所述刻蚀成分均负载于所述聚合物骨架E中；
所述外壳2为聚合物骨架G；
所述聚合物骨架E和所述聚合物骨架G均经过聚合物交联得到；
所述外壳2为微针状；
优选的，所述聚合物骨架E和所述聚合物骨架G均不溶于水，所述聚合物骨架E和所述聚合物骨架G可由在水中不溶解且可发生交联的体系制得。
本发明中，所述控释剂与所述促进生长的药物的质量比优选为(0.5-10):1，较佳地为(1-7):1，例如1:1、3:1、5:1或7:1。
本发明中，所述促进生长的药物和所述聚合物微针C的质量比优选为(0.0001-0.1):1，例如0.0001:1、0.001:1、0.01:1或0.1:1。
本发明中，所述控释剂和所述聚合物微针C的质量比优选为0-10％，但不包括0，较佳地为1％-7％，例如1％、3％、5％或7％；
本发明中，所述外壳2与所述内核2的质量比优选为(0.0001-0.1):1。
本发明中，所述聚合物骨架E优选占所述聚合物微针C总质量的10-99％。
本发明中，所述聚合物骨架G的原料优选为具有半透膜性质的聚合物材料。
本发明中，所述促进生长的药物的延迟释放时间与所述外壳2的厚度呈正相关。
本发明中，所述促进生长的药物的延迟释放时间与所述内核2的聚合物骨架中的刻蚀成分含量呈负相关。
本发明中，所述促进生长的药物可为如上所述的促进生长的药物。
本发明中，所述致孔成分可为如上所述的致孔成分。
本发明中，所述刻蚀成分可为如上所述的刻蚀成分。
本发明中，所述在水中不溶解且可发生交联的体系可为如上所述的在水中不溶解且可发生交联的体系。
本发明中，所述微针状可为如上所述的微针状。
本发明中，所述微针状中微针的高度可为如上所述的微针状中微针的高度。
本发明中，所述微针状中微针针尖间距可为如上所述的微针状中微针针尖间距。
本发明中，可以通过调节微针内核的刻蚀成分含量，微针外壳原料成分或者是微针外壳的厚度等，调控微针外壳破裂的速度，实现规定时间点内的脉冲释放生长激素。
本发明中，所述促进生长的药物的延迟释放时间与所述外壳2的厚度呈正相关。外壳厚度越大，内核的聚合物骨架撑破外壳越难，促进生长的药物越慢被释放，延迟释放时间越长。
本发明中，所述促进生长的药物的延迟释放时间与所述内核2的聚合物中的刻蚀成分的含量呈负相关。内核的聚合物骨架含量越多，聚合物微针的外壳越快被胀破，促进生长的药物越快被释放，延迟释放时间越短。
本发明中，所述外壳2具有类似半透膜的性质；在渗透压的作用下，体液中的水分会缓慢渗透进入所述内核2中，胀破所述外壳2。只要有溶胀刻蚀成分，则可以实现所述外壳2的胀破。但是，如果刻蚀成分的含量很低，则所述聚合物微针C需要长达几十个小时的时间，方可缓慢胀破外壳2。促进生长的药物主要是在夜间被释放，需要在睡眠期间实现多次脉冲释放，需要缩短药物延迟释放时间至8-12小时内，因此，在实际使用过程中，往往还是需要控制溶胀刻蚀成分含量在合适的浓度范围内，以达到最佳的药物释放时间和效果。例如，为实现生长激素在几个小时的脉冲释放，可合理设计外壳厚度和微针内核成分的溶胀度；或者，为实现生长激素在几天的脉冲释放，需要合理选择外壳成分的降解速度。
一较佳地实施例中，当刻蚀成分的含量为2％时，使用乙基纤维素作为外壳的原料，外壳厚度为10微米，促进生长的药物的延迟释放时间为30min。
另一较佳地实施例中，当刻蚀成分的含量为1％时，使用乙基纤维素作为外壳的原料，外壳厚度为10微米，促进生长的药物的延迟释放时间为2h。
另一较佳地实施例中，当刻蚀成分的含量为1％时，使用乙基纤维素作为外壳的原料，外壳厚度为5微米，促进生长的药物的延迟释放时间为1h。
本发明中，在所述微针片中，优选可设置多个所述核壳结构的单元，以实现促进生长的药物在多个时间段内的脉冲连续释放。
本发明中，所述微针的聚合物材料在一定条件下可以是亲水性的或者是水溶性的，但经过物理或化学交联处理后形成水不溶性交联结构。
本发明中，微针外壳可为微针核心部分提供保护层，避免微针核心生长激素的提前释放。由于外壳成分存在微小的空洞结构，在将核壳微针插入皮下后，由于渗透压会将体液中的水分渗入到微针内核中，引起微针内核的溶胀，在特定的时间下会胀破微针外壳，释放生长激素。
本发明中，核壳结构的微针是为实现促进生长的药物在指定时间段内的脉冲释放，包括微针核心和外壳结构。微针核心用于负载促进生长的药物，是由聚合物体系构建而成。微针外壳为可溶解、溶胀或降解的聚合物组成，以实现促进生长的药物在指定时间段内的脉冲释放。进一步，为实现促进生长的药物在多个时间段内的脉冲连续释放，可在一个微针贴片中整合多个上述模块结构单元。
本发明中，微针外壳可为可溶解、溶胀或可降解的聚合物组成，以实现促进生长的药物在指定时间段内的脉冲释放。促进生长的药物的智能释放促进儿童身高增长或治疗因生长激素缺乏导致的疾病。
本发明还提供了一种聚合物微针A，其包括促进生长的药物、控释剂和聚合物骨架D；所述控释剂包括致孔成分和/或刻蚀成分；
所述促进生长的药物与所述控释剂均负载于所述聚合物骨架D中；
所述聚合物骨架D经过聚合物交联得到；
所述聚合物微针A为微针状；
优选的，所述聚合物骨架D不溶于水，所述聚合物骨架D可由在水中不溶解且可发生交联的体系制得。
本发明中，所述控释剂与所述促进生长的药物的质量比优选为(0.5-10):1，较佳地为(1-7):1，例如1:1、3:1、5:1或7:1。
本发明中，所述促进生长的药物和所述聚合物微针A的质量比优选为(0.0001-0.1):1，例如0.0001:1、0.001:1、0.01:1或0.1:1。
本发明中，所述控释剂和所述聚合物微针A的质量比优选为0-10％，但不包括0，较佳地为1％-7％，例如1％、3％、5％或7％；
本发明中，所述聚合物骨架D优选占所述聚合物微针A总质量的10-99％。
本发明中，所述致孔成分可为如上所述的致孔成分。
本发明中，所述促进生长的药物可为如上所述的促进生长的药物。
本发明中，所述刻蚀成分可为如上所述的刻蚀成分。
本发明中，所述在水中不溶解且可发生交联的体系可为如上所述的在水中不溶解且可发生交联的体系。
本发明中，所述微针状可为如上所述的微针状。
本发明中，所述微针状中微针的高度可为如上所述的微针状中微针的高度。
本发明中，所述微针状中微针针尖间距可为如上所述的微针状中微针针尖间距。
一较佳的实施例中，所述聚合物微针A包括促进生长的药物、乙烯吡咯烷酮聚合体骨架和泡腾剂；所述促进生长的药物为重组人生长激素；所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架的原料包括乙烯吡咯烷酮单体、1.5w/v％的二甲基丙烯酸乙二醇酯和1.5w/v％光引发剂I2959，所述光引发剂I2959为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；所述泡腾剂包括柠檬酸和碳酸氢钠，所述柠檬酸和碳酸氢钠的质量比为1.33:1；泡腾剂的含量为1％-7％，所述泡腾剂的含量为泡腾剂占所述聚合物微针H的质量比。
本发明还提供了一种微针片M，其包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针；所述聚合物微针包含若干个如上所述的聚合物微针B、如上所述的聚合物微针C和如上所述的聚合物微针A中的一种或多种。
其中，较佳地：所述微针片M包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针；所述聚合物微针包含若干个如上所述的聚合物微针B、如上所述的聚合物微针C和如上所述的聚合物微针A中的至少两种。
一较佳的实施例中，所述微针片M包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针C；所述聚合物微针C包括外壳2和内核2；其中，所述内核2包括生长激素、乙烯吡咯烷酮聚合体骨架、致孔成分和刻蚀成分；所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架的原料包括乙烯吡咯烷酮单体、1.5w/v％的二甲基丙烯酸乙二醇酯和1.5w/v％的2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；所述致孔成分包括酒石酸和碳酸氢钠，所述酒石酸和所述碳酸氢钠的质量比为2:1；所述刻蚀成分为醋酸纤维素；所述生长激素、所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架、所述致孔成分、所述醋酸纤维素在所述聚合物微针C中的质量含量分别为0.5％、91％、5％、3.5％；所述外壳2为聚合物骨架G，所述聚合物骨架G的原料为壳聚糖溶液，所述壳聚糖的质量占所述壳聚糖溶液的体积为5w/v％；所述外壳2与所述内核2的质量比为1:20；所述外壳2为微针状。
另一较佳的实施例中，所述微针片M包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针C和聚合物微针A；其中，所述聚合物微针A为生长激素、乙烯吡咯烷酮聚合体骨架和刻蚀成分；所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架的原料包括乙烯吡咯烷酮单体、1.5w/v％的二甲基丙烯酸乙二醇酯和1.5w/v％的2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；所述刻蚀成分为纤维素；所述生长激素、所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架、所述纤维素在所述聚合物微针A中的质量含量分别为0.5％、97.5％、2％；其中，所述聚合物微针C包括外壳2和内核2；所述内核2为所述聚合物微针A，所述外壳2为聚合物骨架G，所述聚合物骨架G的原料为纤维素溶液，所述纤维素的质量占所述纤维素溶液的体积为15w/v％；所述外壳2与所述内核2的质量比为1:20；所述外壳2为微针状；所述聚合物微针C与所述聚合物微针A的数量比为1:1。
本发明还提供一种聚合物微针D的制备方法，包括步骤S1：将原料组合物加入微针模具，进行第一交联反应后，取出固化微针；
所述原料组合物包括促进生长的药物和可发生交联的体系1；
所述促进生长的药物为上述的促进生长的药物；
所述可发生交联的体系1为上述的在水中不溶解且可发生交联的体系。
本发明中，优选地，所述聚合物微针D的制备方法还包括步骤S2：将可发生交联的体系2和S1中所述的固化微针加入所述微针模具，进行第二次交联反应，即可。
本发明中，较佳地，所述可发生交联的体系2为如上所述的可降解的聚合物材料或如上所述的在水中不溶解且可发生交联的体系。
本发明中，所述可发生交联的体系1和所述可发生交联的体系2可以相同，也可以不同。
S1中，所述原料组合物优选填满所述微针模具。
S1中，所述促进生长的药物优选被固定于所述固化微针中。
S1中，所述第一交联反应和第二交联反应均可为聚合物的化学交联反应。
其中，所述填满的方法可为第一次真空脱气或离心。
其中，所述第一次真空脱气的时间可为10-40分钟，例如10分钟或40分钟。
其中，所述离心的转速可为3000-5000rpm，例如4000rpm。
其中，所述离心的时间可为20-30分钟，例如20分钟或30分钟。
S1中，所述微针模具的制备步骤一般包括：聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂的混合物填入微针阳模，第二次真空脱气后，进行第三交联反应，即可。
其中，所述固化剂可为硅烷交联剂。
其中，所述聚二甲基硅氧烷预聚体与所述固化剂的质量比可为1：(0.5-1.5)。
其中，所述第二次真空脱气的时间可为20-80分钟。
其中，所述第三交联反应可在烘箱中进行。
其中，所述第三交联反应的温度可为60-70℃。
S1中，当所述微针阳模为四棱锥时，所述微针阳模的底面边长可为500微米，所述微针阳模的微针针尖间距为700微米，所述微针阳模的微针高度可为1200微米。
S1中，当所述微针阳模为圆锥形时，所述微针阳模的底面边长可为500微米，所述微针阳模的微针针尖间距可为800微米，所述微针阳模的微针高度可为1500微米。
本发明还提供一种聚合物微针D，其采用上述聚合物微针D的制备方法制得。
本发明还提供一种微针片N，其包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针；所述聚合物微针包含若干个如上所述的聚合物微针B、如上所述的聚合物微针C、如上所述的聚合物微针A和如上所述的聚合物微针D中的一种或多种。
本发明还提供一种促进生长的药物的递送系统，其包括若干个如上所述的聚合物微针B、如上所述的聚合物微针C、如上所述的聚合物微针A、如上所述的微针片M、如上所述的聚合物微针D和如上所述的微针片N中的一种或多种。
本发明还提供一种如上所述的聚合物微针B、如上所述的聚合物微针C、如上所述的聚合物微针A、如上所述的微针片M、如上所述的聚合物微针D、如上所述的微针片N或如上所述的促进生长的药物的递送系统在制备生长激素缺乏症的药物中的应用。
本发明还提供一种治疗生长激素缺乏症的方法，其包括向受试者施用上述聚合物微针、上述微针片或上述促进生长的药物的递送系统。
本发明公开上述方法是为了使本领域的技术人员能够实施，但并不对本发明作任何限定，在本发明公开方法基础上的简单的条件优化等均在本发明的限制和保护范围内。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的聚合物微针贴片可以完整的从体内移除，微针针体不会溶解或残留在体内，显著降低病人给药痛苦，极大程度地保证了病人使用微针贴片的安全性，同时又保证了药物较高的利用度，是一种兼顾病人使用依从性和药物高利用度的药物给药方式，是一种舒适度高且极具临床转化潜力的给药系统。
2、本发明的聚合物微针贴片实现促进生长的药物释放量的智能调控，可以模拟人体的生长激素释放方式，实现生长激素的多个指定时间点脉冲脉冲释放。例如，通过睡前使用，可以在夜间不同的时间段内实现生长激素的智能脉冲释放，可以在几个小时内或几天内实现药物的定点脉冲释放，提高其疗效。
3、本发明的聚合物微针贴片的制备方法简单，成本较低，显著延长促进生长的药物在室温条件下的保存时间，便于携带和规模化生产。生长激素保存时间延长，是由微针贴片这一剂型所决定，微针贴片为干燥状态，显著延长生长激素保存时间。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的四棱锥形微针片的光学显微镜图片。
图2为本发明实施例2制备的圆锥形微针片的光学显微镜图片。
图3为本发明实施例5制备的具有核壳结构的聚合物微针扫描电子显微镜图片。
图4为本发明实施例7制备的含有重组人生长激素的微针片的体外脉冲释放曲线。
图5为本发明实施例7制备的含有重组人生长激素的微针片的大鼠体内脉冲释放曲线。
图6为本发明实施例8的含有不同含量泡腾剂成分微针贴片的生长激素释放曲线。
图7为本发明实施例9制备的含有重组生长激素并具有核壳结构微针片从大鼠皮肤拔出后不同时间的皮肤愈合效果图；图7A为拔出后0min的皮肤效果图；图7B为拔出后5min的皮肤效果图；图7C为拔出后10min的皮肤效果图；图7D为拔出后20min的皮肤效果图；图7E为拔出后40min的皮肤效果图；图7F为拔出后60min的皮肤效果图；图7G为拔出后80min的皮肤效果图；图7H为拔出后100min的皮肤效果图。
图8为在正常大鼠模型中各实验方法的长期药效检测实验结果对比图；图8A为各实验方法用于大鼠模型后时间与大鼠身长的关系对比图；图8B为各实验方法用于大鼠模型后的大鼠身长的实验结果图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
可无损移除的纤维素聚合物微针片的制备方法包括如下步骤：
1)微针模具精细加工：将聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂(硅烷交联剂)按质量比1：0.5在室温下充分搅拌混匀，将混合物填入四棱锥形的微针阳模(500微米(底面边长)*700微米(微针针尖间距)*1200微米(微针高度))，在真空条件下脱气40分钟，使混合物填满微针阳模，将其放置70度烘箱中交联3小时，形成聚二甲基硅氧烷微针模具。
2)聚合物微针制备：将混合均匀的纤维素聚合物(15w/v％纤维素，纤维素的重均分子量为50000g/mol)加入到微针模具，在4000rpm的转速下离心20分钟。之后，将其放置在室温通风处，过夜干燥，形成固化微针，并将固化的微针贴片取出。
图1为本实施例制备的四棱锥形微针片的光学显微镜图片。
实施例2
可无损移除的聚乙烯吡咯烷酮聚合物微针片的制备方法包括如下步骤：
1)微针模具精细加工：将聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂(硅烷交联剂)按质量比1：1.5在室温下充分搅拌混匀，将混合物填入圆锥体的微针阳模(500微米(底面直径)*800微米(微针针尖间距)*1500微米(微针高度))，真空条件下脱气40分钟，使混合物填满微针阳模，之后将其放置70度烘箱中交联6小时，形成聚二甲基硅氧烷微针模具。
2)聚合物微针制备：将乙烯吡咯烷酮单体、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(1.5w/v％)和光引发剂I2959(2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)(1.5w/v％)通过涡旋的方式混合均匀，将聚合物加入到预先制备模具中，采用真空脱气方法将聚合物填满微针模具，真空脱气10分钟。将模具表层多余聚合物除去，在紫外条件下(紫外强度为15mW/cm2)照射10秒进行预交联。之后在微针表层加入少许NOA86H液体(“NOA86H液体”是指诺兰光学胶粘剂，购自诺兰Norlan，型号为NOA 86H)，均匀铺满微针表层，之后在紫外条件下(紫外强度为130mW/cm2)照射7分钟进行交联。反应结束后，可将微针从模具中取出。
图2为本实施例制备的圆锥形微针片的光学显微镜图片。
实施例1和实施例2仅是为了证明两种不同的交联体系能够形成微针片，实施例1的交联方式为聚合物直接交联制备微针的方式，实施例2为单体小分子和交联剂通过聚合物聚合的方式形成交联的聚合物体系。
实施例3
快速释放生长激素释放肽-2的可无损移除的丝素蛋白聚合物微针片的制备方法包括如下步骤：
1)微针模具精细加工：将聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂(硅烷交联剂)按质量比1：1在室温下搅拌混匀，将混合物填入圆锥形的微针阳模(500微米(底面直径)*800微米(微针针尖间距)*1500微米(微针高度))，真空条件下脱气60分钟，使混合物填满微针阳模，之后放置70度烘箱中交联4小时，形成聚二甲基硅氧烷微针模具。
2)聚合物微针A制备：将生长激素释放肽-2、泡腾剂成分(泡腾剂成分中，酒石酸与碳酸氢钠的质量比为2:1；泡腾剂成分和生长激素释放肽-2的质量比为10:1)和丝素蛋白溶液(5w/v％丝素蛋白，丝素蛋白的重均分子量为100000g/mol)通过涡旋的方式混合均匀，其中交联剂为聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDA)，其中：生长激素释放肽-2占比0.5％(质量比)，泡腾剂占比5％(质量比)，丝素蛋白聚合物占比89.5％(质量比)，聚乙二醇双丙烯酸酯占比5％(质量比)。将所得聚合物混合体系加入到预先制备的微针模具，采用真空脱气的方法填满微针模具，真空脱气40分钟。之后，将其放置在室温通风处，过夜干燥，形成固化微针，并将固化的微针片取出。
实施例4
快速释放类胰岛素1号生长因子/生长激素的可无损移除的壳聚糖聚合物微针片的制备方法包括如下步骤：
1)微针模具精细加工：将聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂(硅烷交联剂)按质量比1：1室温下搅拌混匀，混合物填入四棱锥形的微针阳模(500微米(底面边长)*700微米(微针针尖间距)*1200微米(微针高度))，真空条件下脱气80分钟，使混合物填满微针阳模，之后放置70度烘箱中交联1小时，形成聚二甲基硅氧烷微针模具。
2)聚合物微针A制备：将胰岛素1号生长因子/生长激素(胰岛素1号生长因子/生长激素的质量比1：2)和泡腾剂成分(泡腾剂成分中，柠檬酸与碳酸氢钠的质量比为1.33:1；泡腾剂成分和胰岛素1号生长因子/生长激素的质量比为5:1)预先混合均匀，之后加入到壳聚糖聚合物(3w/v％壳聚糖，壳聚糖的重均分子量为300000g/mol)中，通过涡旋方式混合混匀，其中：胰岛素1号生长因子/生长激素占比0.3％(质量比)，泡腾剂占比1.5％(质量比)，壳聚糖聚合物占比98.2％(质量比)。聚合物混合体系加入到预先制备的微针模具，在4000rpm的转速下离心30分钟，将壳聚糖聚合物/胰岛素1号生长因子/生长激素填满微针模具。之后，将其放置在室温通风处，过夜干燥，形成固化微针，并将固化的微针片从模具中取出。
实施例5
定点延迟释放生长激素的可无损移除的DNA具有核壳结构的聚合物微针片的制备方法包括如下步骤：
1)微针模具精细加工：将聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂(硅烷交联剂)按质量比1：1在室温下充分搅拌混匀，将混合物填入圆锥体的微针阳模(500微米(底面直径)*800微米(微针针尖间距)*1500微米(微针高度))，真空条件脱气50分钟，使混合物填满微针阳模，将其放置60度烘箱中交联40分钟，形成聚二甲基硅氧烷微针模具。
2)聚合物微针B制备：将生长激素和DNA聚合物(5w/v％DNA，DNA的重均分子量为1000000g/mol)预先混合，通过涡旋方式充分混匀，其中：生长激素占比1％(质量比)，DNA聚合物占比95％(质量比)，其中交联剂为聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDA)，质量占比4％。所得聚合物混合体系加入到微针模具，在4000rpm的转速下离心30分钟，将DNA聚合物填满微针模具。之后，将其放置在室温通风处，过夜干燥，形成固化微针，并将固化的微针贴片从模具中取出。上述制备的含生长激素的DNA聚合物微针为内核1。
3)配置5w/v％的纤维素溶液，纤维素的重均分子量为50000g/mol，将其加入到微针模具，在4000rpm的转速下离心20分钟，将纤维素体系填满微针模具。将上述制备的生长激素/DNA聚合物微针加入此模具中，纤维素与上述聚合物微针的质量比为1：50，放置在室温通风处，过夜干燥，形成固化核壳结构的微针，并将其从模具中取出，即得具有核壳结构的聚合物微针B。
图3为本实施例制备的具有核壳结构的聚合物微针B扫描电子显微镜图片。
实施例6
定点延迟释放重组人生长激素的可无损移除的聚乙烯吡咯烷酮具有核壳结构的聚合物微针片的制备方法包括如下步骤：
1)微针模具精细加工：将聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂(硅烷交联剂)按质量比1：1在室温下充分搅拌混匀，将混合物填入圆锥锥形的微针阳模(500微米(底面直径)*800微米(微针针尖间距)*1500微米(微针高度))，真空条件脱气20分钟，使混合物填满微针阳模，之后将其放置70度烘箱中固化4小时，形成聚二甲基硅氧烷微针模具。
2)聚合物微针B制备：将乙烯吡咯烷酮单体、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(1.5w/v％)和光引发剂I2959(2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)(1.5w/v％)通过涡旋的方式混合均匀。将生长激素加入上述混匀聚合物，通过涡旋的方式混匀，其中：生长激素占比0.5％(质量比)，聚乙烯吡咯烷酮聚合物占比99.5％(质量比)。将所得混合体系加入微针模具，采用真空脱气的方法将其填满微针模具，真空脱气时间10分钟。将模具表层的多余的聚合物混合交联体系除去，在紫外条件下(紫外强度为15mW/cm2)照射5秒进行预交联。之后在微针表层加入少许NOA 86H液体(“NOA86H液体”是指诺兰光学胶粘剂，购自诺兰Norlan，型号为NOA 86H)，均匀铺满微针表层，之后在紫外条件下(紫外强度为130mW/cm2)照射10分钟进行交联。反应结束后，可将微针从模具中取出。上述制备的含生长激素的聚乙烯吡咯烷酮聚合物微针为内核1。
3)配置15w/v％的纤维素溶液，纤维素的重均分子量为50000g/mol，将其加入到微针模具，在4000rpm的转速下离心30分钟，将纤维素体系填满微针模具。将上述制备的生长激素/聚乙烯吡咯烷酮聚合物微针加入此模具中，其中，纤维素与上述聚合物微针的质量比为1：20，放置在室温通风处，过夜干燥，形成固化核壳结构的微针，并将其从模具中取出，即得具有核壳结构的聚合物微针B。
实施例7
脉冲释放生长激素的可无损移除的壳聚糖具有核壳结构的聚合物微针片的制备方法包括如下步骤：
1)微针模具精细加工：将聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂(硅烷交联剂)按质量比1：1在室温下充分搅拌混匀，将混合物填入四棱锥形的微针阳模(500微米(底面边长)*700微米(微针针尖间距)*1200微米(微针高度))，在真空条件下脱气40分钟，使混合物填满微针阳模，之后将其放置于70摄氏度烘箱中交联固化4小时，形成聚二甲基硅氧烷微针模具。
2)聚合物微针A制备：
将乙烯吡咯烷酮单体、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(1.5w/v％)和光引发剂I2959(2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)(1.5w/v％)通过涡旋的方式混合均匀，得到混合物B。
取泡腾剂成分(泡腾剂成分中，酒石酸与碳酸氢钠的质量比为2:1)进行研磨，过筛，得到40微米直径(直径是指的是过筛得到的泡腾剂粉末颗粒的直径)的泡腾剂，将泡腾剂和生长激素(泡腾剂成分和生长激素的质量比为10:1)混合均匀得混合物C。将混合物B加入到上述混合物C，在其中引入溶胀刻蚀成分醋酸纤维素(重均分子量为10000g/mol)，通过涡旋的方式混匀，其中：生长激素占比0.5％(质量比)，泡腾剂成分占比5％，醋酸纤维素占比3.5％(质量比)，聚乙烯吡咯烷酮聚合物体系占比91％(质量比)。
将所得混合体系加入微针模具，采用真空脱气的方法将其填满微针模具，真空脱气时间10分钟。将模具表层的多余的聚合物混合交联体系除去，在紫外条件下(紫外强度为15mW/cm2)照射5秒进行预交联。之后在微针表层加入少许NOA86H液体(“NOA86H液体”是指诺兰光学胶粘剂，购自诺兰Norlan，型号为NOA 86H)，均匀铺满微针表层，之后在紫外条件下(紫外强度为130mW/cm2)照射10分钟进行交联。反应结束后，可将微针从模具中取出。上述制备的含生长激素的聚乙烯吡咯烷酮聚合物微针为内核。
进一步，制备微针外壳。配制均匀的壳聚糖聚合物(5w/v％壳聚糖，壳聚糖的重均分子量为400000g/mol)得混合物D，5w/v％是指混合物D中的壳聚糖聚合物的重量(g)体积(mL)比，例如100毫升水溶解5克壳聚糖，将以此浓度制备得到混合物D。将所得的混合物D加入到预先制备的微针模具中，在4000rpm的转速下离心10分钟，将混合物D填满微针模具，壳聚糖聚合物与上述聚合物微针的质量比为1：20，之后将之前制备的微针内核1插入到该模具，将其放置在室温通风处，过夜干燥，形成固化微针，并将固化的微针片从模具中取出。
实施例8
可无损移除的聚乙烯吡咯烷酮聚合物微针片的制备方法包括如下步骤：
1)微针模具精细加工：将聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂(硅烷交联剂)按质量比1：1在室温下充分搅拌混匀，将混合物填入圆锥体的微针阳模(500微米(底面直径)*800微米(微针针尖间距)*1500微米(微针高度))，真空条件下脱气30分钟，使混合物填满微针阳模，之后将其放置70度烘箱中交联4小时，形成聚二甲基硅氧烷微针模具。
2)聚合物微针制备：将乙烯吡咯烷酮单体、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(1.5w/v％)和光引发剂I2959(2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)(1.5w/v％)通过涡旋的方式混合均匀；制备泡腾剂/生长激素混合体系，将重组人生长激素和泡腾剂成分(泡腾剂成分中，柠檬酸与碳酸氢钠的质量比为1.33:1；重组人生长激素占微针总质量的1％，相应的泡腾剂含量分别占微针总质量的0％、1％、3％、5％和7％(重组人生长激素和泡腾剂的质量比依次是：不含泡腾剂，1:1，1:3,1:5和1:7)。预先混合均匀，之后加入到涡旋混合好的乙烯吡咯烷酮聚合体系中。进一步，将混合体系加入到微针模具中，在3000rpm的转速下离心1分钟以填满微针模具。将模具表层多余聚合物除去，在紫外条件下(紫外强度为15mW/cm2)照射10秒进行预交联。之后在微针表层加入少许NOA86H液体(“NOA86H液体”是指诺兰光学胶粘剂，购自诺兰Norlan，型号为NOA86H)，均匀铺满微针表层，之后在紫外条件下(紫外强度为130mW/cm2)照射10分钟进行交联。反应结束后，可将微针从模具中取出。
实施例9
脉冲释放重组人生长激素的可无损移除的聚乙烯吡咯烷酮具有核壳结构的聚合物微针片的制备方法包括如下步骤：
1)微针模具精细加工：将聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂(硅烷交联剂)按质量比1：1在室温下充分搅拌混匀，将混合物填入圆锥锥形的微针阳模(500微米(底面直径)*800微米(微针针尖间距)*1500微米(微针高度))，真空条件脱气30分钟，使混合物填满微针阳模，之后将其放置70度烘箱中固化2小时，形成聚二甲基硅氧烷微针模具。
2)聚合物微针A制备：将乙烯吡咯烷酮单体、交联剂二甲基丙烯酸乙二醇酯(1.5w/v％)和光引发剂I2959(2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)(1.5w/v％)通过涡旋的方式混合均匀。将生长激素、溶胀刻蚀成分纤维素加入上述混匀聚合物，通过涡旋的方式混匀，其中：生长激素占比0.5％(质量比)，溶胀纤维素占比2％，聚乙烯吡咯烷酮聚合物占比97.5％(质量比)。将所得混合体系加入微针模具，采用真空脱气的方法将其填满微针模具，真空脱气时间10分钟。将模具表层的多余的聚合物混合交联体系除去，在紫外条件下(紫外强度为15mW/cm2)照射5秒进行预交联。之后在微针表层加入少许NOA86H液体(“NOA86H液体”是指诺兰光学胶粘剂，购自诺兰Norlan，型号为NOA 86H)，均匀铺满微针表层，之后在紫外条件下(紫外强度为130mW/cm2)照射10分钟进行交联。反应结束后，可将微针从模具中取出。上述制备的含生长激素的聚乙烯吡咯烷酮聚合物微针为内核1。
3)配置15w/v％的纤维素溶液，纤维素的重均分子量为50000g/mol，将其填充入一半的空微针模具，在4000rpm的转速下离心30分钟，将纤维素体系填满这部分的微针模具。将上述制备的生长激素/聚乙烯吡咯烷酮聚合物微针加入一半的填充有纤维素体系的模具和另一半的空模具中，其中，纤维素与上述聚合物微针的质量比为1：20，放置在室温通风处，过夜干燥，形成既含有核壳结构的聚合物微针C又含有聚合物微针A的微针片M，并将其从模具中取出。
效果实施例1
将实施例7的脉冲释放生长激素的可无损移除的壳聚糖具有核壳结构的聚合物微针片，针尖朝下浸入到PBS缓冲溶液中，以模拟其在体外的释放情况，通过BCA蛋白检测试剂盒检测生长激素的释放量。
图4为实施例7制备的含有重组生长激素并具有核壳结构微针片的体外脉冲释放曲线。根据图4可知，微针片可以智能的释放生长激素，生长激素的释放在两个不同的时间段内实现脉冲释放，其中最终释放生长激素的浓度约为580μg/mL，在微针片开始至1小时内是生长激素的第一段脉冲释放，此时生长激素释放达到释放总量的35％左右(此时释放生长激素浓度约为203μg/mL)，在开始后2-6小时内是生长激素的第二段脉冲释放，此时剩余的生长激素(65％)被脉冲释放出来，溶液生长激素浓度达到580μg/mL。结果表明我们用单一微针片实现了生长激素在两个不同时间段内的脉冲释放。其中，以该配方制备的核壳微针的生长激素在溶液中的释放量占核壳微针生长激素负载总量的85％(微针内生长激素负载总量为682μg，释放在溶液中的生长激素含量为580μg)，证明交联的核壳微针结构可以实现绝大多数的生长激素释放。
将实施例7制备的微针片贴在大鼠皮下，此微针片生长激素负载量为200μg，通过ELISA试剂盒检测在大鼠血液中的生长激素的释放过程。图5为实施例7制备的含有重组人生长激素的微针片的大鼠体内脉冲释放曲线。根据图5可知，微针片可以智能的释放生长激素，生长激素的释放在两个不同的时间段内实现脉冲释放，在微针片开始至1小时内是生长激素的第一段脉冲释放，此时生长激素释放达到释放总量的30％左右，此时体内生长激素浓度达到10.2ng/mL，之后体内生长激素被代谢，在之后5-8小时内(释放峰值在8小时)是生长激素的第二段脉冲释放，此时剩余的生长激素(60％)被脉冲释放出来，此时体内生长激素浓度重新上升至16.3ng/mL。结果表明我们用单一微针片实现了生长激素在体内两个不同时间段内的脉冲释放。
效果实施例2
图6为实施例8的含有不同含量泡腾剂成分微针贴片的生长激素释放曲线。将实施例8制备的不同泡腾剂比例聚合物微针片，针尖朝下浸入到PBS缓冲溶液中，以模拟其在体外的释放情况，通过BCA蛋白检测试剂盒检测生长激素的释放量。表1为不同的泡腾剂含量在12小时内的总释放量。
表1
组别 生长激素在12小时内的总释放量
泡腾剂含量0％ 32.98％
泡腾剂含量1％ 55.47％
泡腾剂含量3％ 73.94％
泡腾剂含量5％ 75.29％
泡腾剂含量7％ 76.81％
结果表明，与未含泡腾剂的微针(0％)相比，引入泡腾剂成分可以显著促进生长激素的释放。在12小时内，随着泡腾剂含量从0％增加至1％或3％时，生长激素的释放速率有不同程度的显著增加；其中，泡腾剂含量从0％增加到3％，生长激素的总释放量从33％增加到近74％，表明引入泡腾剂成分可以促进生长激素从微针中释放，提高激素类药物利用度。在泡腾剂含量为3％的基础上，进一步增加泡腾剂含量，生长激素释放速率达到饱和，未有明显增加。
效果实施例3
将实施例9的可脉冲释放重组人生长激素的无损移除的聚乙烯吡咯烷酮既含有微针C也含有微针A的微针片扎入并固定在大鼠皮肤表面1天，之后，将微针拔出，观察微针拔除后的皮肤愈合情况。
图7为本发明实施例9制备的含有重组生长激素并具有核壳结构微针片从大鼠皮肤拔出后不同时间的皮肤愈合效果图；图7A为拔出后0min的皮肤效果图；图7B为拔出后5min的皮肤效果图；图7C为拔出后10min的皮肤效果图；图7D为拔出后20min的皮肤效果图；图7E为拔出后40min的皮肤效果图；图7F为拔出后60min的皮肤效果图；图7G为拔出后80min的皮肤效果图；图7H为拔出后100min的皮肤效果图。根据图7可知，微针拔除后，大鼠皮肤未出现损伤，生物相容性好，拔除后，微针扎入的痕迹会在100分钟后完全愈合。
图8为在正常大鼠模型中各实验方法的长期药效检测实验结果对比图；图8A为各实验方法用于大鼠模型后时间与大鼠身长的关系对比图；图8B为各实验方法用于大鼠模型后的大鼠身长的实验结果图。该动物实验共分为4组，分别是大鼠日常注射生理盐水的对照组，皮下注射生长激素的皮下注射组，使用泡腾剂掺杂的单次生长激素释放的微针贴片组和实施例9制备的含有重组生长激素并具有核壳结构微针片(脉冲释放组)。根据图8A可知，在两个月的生长监测中，生长激素给药组的大鼠身长显著高于对照组，其中脉冲释放组的大鼠的身长较其他生长激素给药组有明显增加。统计最终状态的大鼠的身长，如图8B所示，脉冲释放组的大鼠的身长显著高于其他任何实验组和对照组，表明了脉冲释放的微针贴片可以显著提高生长激素的利用度，以此提高药效，进一步促进身高的增加。

Claims (17)

1.一种聚合物微针B，其特征在于，其包括外壳1和内核1；
所述内核1包括促进生长的药物、控释剂和聚合物骨架E；所述控释剂包含致孔成分和/或刻蚀成分；
所述促进生长的药物与所述控释剂均负载于所述聚合物骨架E中；
所述聚合物骨架E经过聚合物交联得到；
所述外壳1为聚合物骨架F；所述聚合物骨架F为可降解的聚合物材料；
所述外壳1为微针状；
优选的，所述聚合物骨架E不溶于水，所述聚合物骨架E可由在水中不溶解且可发生交联的体系制得。
2.如权利要求1所述的聚合物微针B，其特征在于，所述控释剂与所述促进生长的药物的质量比为(0.5-10):1，较佳地为(1-7):1，例如1:1、3:1、5:1或7:1；
和/或，所述促进生长的药物和所述聚合物微针B的质量比为(0.0001-0.1):1，例如0.0001:1、0.001:1、0.01:1或0.1:1；
和/或，所述控释剂和所述聚合物微针B的质量比为0-10％，但不包括0，较佳地为1％-7％，例如1％、3％、5％或7％；
和/或，所述外壳1与所述内核1的质量比为(0.0001-0.1):1；
和/或，所述聚合物骨架E占所述聚合物微针B总质量的10-99％；
和/或，所述可降解的聚合物材料包括聚乳酸、聚己内酯、淀粉、聚对苯二甲酸-己二酸丁二醇酯、聚羟基脂肪酸酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的聚合物微针B，其特征在于，所述促进生长的药物包括生长激素、舍莫瑞林、生长激素释放肽-2、生长激素促分泌剂、生长激素释放肽-6、戈那瑞林、生长激素释放激素和类胰岛素1号生长因子中的一种或多种，例如生长激素释放肽-2或生长激素；
和/或，所述致孔成分包括泡腾剂成分；其中，较佳地，所述泡腾剂成分包含酸源和碱源的混合物；更佳地，所述酸源为柠檬酸、苹果酸、硼酸、酒石酸、富马酸和盐酸的一种或多种，例如柠檬酸、酒石酸和苹果酸中的一种或多种，再例如柠檬酸、酒石酸或苹果酸；更佳地，所述碱源为碳酸氢钠和/或碳酸钠，例如碳酸氢钠或碳酸钠；更佳地，所述酸源和所述碱源的质量比为(0.1-3):1，例如2:1；较佳地，所述泡腾剂成分的直径为5-50微米，例如40微米；
和/或，所述刻蚀成分包括淀粉、甲壳素、蚕丝蛋白、丝素蛋白、纤维素、碳酸钙、滑石粉和木粉中的一种或多种；
和/或，所述在水中不溶解且可发生交联的体系为包含交联壳聚糖的体系、包含纤维素的体系、包含交联聚乙烯醇的体系、包含交联甲壳素的体系、包含木质素的体系、包含交联海藻酸钠的体系、包含交联葡聚糖的体系、包含交联蚕丝蛋白的体系、包含交联丝素蛋白的体系、包含聚羟基脂肪酸酯的体系、包含交联DNA的体系和包含含双键单体的体系中一种或多种；例如包含交联壳聚糖的体系、包含纤维素的体系、包含交联丝素蛋白的体系、包含交联DNA的体系和包含含双键单体的体系。
4.如权利要求3所述的聚合物微针B，其特征在于，所述在水中不溶解且可发生交联的体系满足以下条件中一种或多种：
①所述包含交联壳聚糖的体系中，所述壳聚糖的重均分子量为200000-600000g/mol，例如重均分子量为300000g/mol的壳聚糖；
所述包含交联壳聚糖的体系的原料为壳聚糖的水溶液；其中，壳聚糖在所述壳聚糖的水溶液中的质量浓度为3w/v％，所述w/v％为所述壳聚糖在所述聚合物骨架中的质量浓度；
②所述包含纤维素的体系中，所述纤维素的重均分子量为300-1000000g/mol，例如重均分子量为50000g/mol的纤维素；
所述包含纤维素的体系的原料为纤维素的水或乙醇溶液；其中，纤维素在所述纤维素的水或乙醇溶液中的质量浓度为15w/v％，所述w/v％为所述纤维素在所述聚合物骨架中的质量浓度；
③所述包含交联丝素蛋白的体系中，所述丝素蛋白的重均分子量为5000-1000000g/mol，例如重均分子量为100000g/mol的丝素蛋白；
所述包含交联丝素蛋白的体系的原料为丝素蛋白的水溶液；其中，丝素蛋白在所述丝素蛋白的水溶液中的质量浓度为5w/v％，所述w/v％为所述丝素蛋白在所述聚合物骨架中的质量浓度；
较佳地，所述包含交联丝素蛋白的体系中还包括交联剂；更佳地，所述交联剂为聚乙二醇双丙烯酸酯；
④所述包含交联DNA的体系中，所述DNA的重均分子量为800000-1500000g/mol，例如重均分子量为1000000g/mol的DNA；
所述包含交联DNA的体系的原料为DNA的水溶液；其中，DNA在所述DNA的水溶液中的质量浓度可为5w/v％，所述w/v％为所述DNA在所述聚合物骨架中的质量浓度；
⑤所述包含含双键单体的体系中，所述含双键单体为乙烯吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酰胺、间氨基苯硼酸、丙烯酸二甲胺基乙酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸和聚乙二醇二丙烯酸酯中的一种或多种，例如乙烯吡咯烷酮；
较佳地，所述含双键单体的可聚合的体系中还包括交联剂和/或引发剂；更佳地，当所述含双键单体为乙烯吡咯烷酮时，所述交联剂可为二甲基丙烯酸乙二醇酯；更佳地，当所述含双键单体为乙烯吡咯烷酮时，所述引发剂为光引发剂；进一步更佳地，所述引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；更佳地，所述乙烯吡咯烷酮单体、所述交联剂和所述引发剂的质量比可为97:1.5:1.5，例如，所述乙烯吡咯烷酮单体的用量为97w/v％，所述交联剂的用量为1.5w/v％，所述引发剂的用量为1.5w/v％，所述w/v％为所述乙烯吡咯烷酮单体、所述交联剂和所述引发剂分别在所述聚合物骨架中的质量浓度；
和/或，所述在水中不溶解且可发生交联的体系采用下述方法制得所述聚合物骨架E：在微针模具中，将可发生交联聚合的体系进行交联反应，即得；所述交联反应为物理交联反应或者化学交联反应；当所述交联反应为物理交联反应时，所述交联反应的时间可为1-24h；当所述交联反应为化学交联反应时，且所述交联反应通过所述引发剂引发时，所述交联反应的条件较佳地为在紫外强度为120-140mW/cm2的条件下照射5-30min；
其中，较佳地，在所述化学交联反应之前，所述微针模具中，所述可发生交联聚合的体系还经预交联处理，例如在紫外强度为10-20mW/cm2的条件下照射1-30s。
5.如权利要求1所述的聚合物微针B，其特征在于，所述微针状为三维立体类针状结构，例如圆锥体或四棱锥体；
和/或，所述微针状中微针的高度为500-2000微米，例如1200微米或1500微米；
和/或，当所述微针状的结构为多个时，所述微针状中微针针尖间距为100-1000微米，例如700微米或800微米。
6.一种聚合物微针C，其特征在于，其包括外壳2和内核2；
所述内核2包括促进生长的药物、控释剂和聚合物骨架E；所述控释剂包含致孔成分和/或刻蚀成分；
所述促进生长的药物与所述刻蚀成分均负载于所述聚合物骨架E中；
所述外壳2为聚合物骨架G；
所述聚合物骨架E和所述聚合物骨架G均经过聚合物交联得到；
所述外壳2为微针状；
优选的，所述聚合物骨架E和所述聚合物骨架G均不溶于水，所述聚合物骨架E和所述聚合物骨架G可由在水中不溶解且可发生交联的体系制得。
7.如权利要求6所述的聚合物微针C，其特征在于，所述控释剂与所述促进生长的药物的质量比为(0.5-10):1，较佳地为(1-7):1，例如1:1、3:1、5:1或7:1；
和/或，所述促进生长的药物和所述聚合物微针C的质量比为(0.0001-0.1):1，例如0.0001:1、0.001:1、0.01:1或0.1:1；
和/或，所述控释剂和所述聚合物微针C的质量比为0-10％，但不包括0，较佳地为1％-7％，例如1％、3％、5％或7％；
和/或，所述外壳2与所述内核2的质量比为(0.0001-0.1):1；
和/或，所述聚合物骨架E占所述聚合物微针C总质量的10-99％；
和/或，所述聚合物骨架G的原料为具有半透膜性质的聚合物材料。
8.如权利要求6所述的聚合物微针C，其特征在于，所述促进生长的药物为如权利要求3所述的促进生长的药物；
和/或，所述致孔成分为如权利要求3所述的致孔成分；
和/或，所述刻蚀成分为如权利要求3所述的刻蚀成分；
和/或，所述在水中不溶解且可发生交联的体系为如权利要求3或4所述的在水中不溶解且可发生交联的体系；
和/或，所述微针状为如权利要求5所述的微针状；
和/或，所述微针状中微针的高度为如权利要求5所述的微针状中微针的高度；
和/或，所述微针状中微针针尖间距为如权利要求5所述的微针状中微针针尖间距。
9.一种聚合物微针A，其特征在于，其包括促进生长的药物、控释剂和聚合物骨架D；所述控释剂包括致孔成分和/或刻蚀成分；
所述促进生长的药物与所述控释剂均负载于所述聚合物骨架D中；
所述聚合物骨架D经过聚合物交联得到；
所述聚合物微针A为微针状；
优选的，所述聚合物骨架D不溶于水，所述聚合物骨架D可由在水中不溶解且可发生交联的体系制得。
10.如权利要求9所述的聚合物微针A，其特征在于，所述控释剂与所述促进生长的药物的质量比为(0.5-10):1，较佳地为(1-7):1，例如1:1、3:1、5:1或7:1；
和/或，所述促进生长的药物和所述聚合物微针A的质量比为(0.0001-0.1):1，例如0.0001:1、0.001:1、0.01:1或0.1:1；
和/或，所述控释剂和所述聚合物微针A的质量比为0-10％，但不包括0，较佳地为1％-7％，例如1％、3％、5％或7％；
和/或，所述聚合物骨架D占所述聚合物微针A总质量的10-99％；
和/或，所述致孔成分为如权利要求1所述的致孔成分；
和/或，所述促进生长的药物为如权利要求3所述的促进生长的药物；
和/或，所述刻蚀成分为如权利要求3所述的刻蚀成分；
和/或，所述在水中不溶解且可发生交联的体系为如权利要求3或4所述的在水中不溶解且可发生交联的体系；
和/或，所述微针状为如权利要求5所述的微针状；
和/或，所述微针状中微针的高度为如权利要求5所述的微针状中微针的高度；
和/或，所述微针状中微针针尖间距为如权利要求5所述的微针状中微针针尖间距；
较佳地，所述聚合物微针A包括促进生长的药物、乙烯吡咯烷酮聚合体骨架和泡腾剂；所述促进生长的药物为重组人生长激素；所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架的原料包括乙烯吡咯烷酮单体、1.5w/v％的二甲基丙烯酸乙二醇酯和1.5w/v％光引发剂I2959，所述光引发剂I2959为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；所述泡腾剂包括柠檬酸和碳酸氢钠，所述柠檬酸和碳酸氢钠的质量比为1.33:1；泡腾剂的含量为1％-7％，所述泡腾剂的含量为泡腾剂占所述聚合物微针H的质量比。
11.一种微针片M，其特征在于，其包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针；所述聚合物微针包含若干个如权利要求1-5中任一项所述的聚合物微针B、如权利要求6-8任一项所述的聚合物微针C和如权利要求9或10所述的聚合物微针A中的一种或多种；
较佳地：所述微针片M包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针；所述聚合物微针包含若干个如权利要求1-5中任一项所述的聚合物微针B、如权利要求6-8任一项所述的聚合物微针C和如权利要求9或10所述的聚合物微针A中的至少两种。
12.如权利要求11所述的微针片M，其特征在于，所述微针片M包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针C；所述聚合物微针C包括外壳2和内核2；其中，所述内核2包括生长激素、乙烯吡咯烷酮聚合体骨架、致孔成分和刻蚀成分；所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架的原料包括乙烯吡咯烷酮单体、1.5w/v％的二甲基丙烯酸乙二醇酯和1.5w/v％的2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；所述致孔成分包括酒石酸和碳酸氢钠，所述酒石酸和所述碳酸氢钠的质量比为2:1；所述刻蚀成分为醋酸纤维素；所述生长激素、所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架、所述致孔成分、所述醋酸纤维素在所述聚合物微针C中的质量含量分别为0.5％、91％、5％、3.5％；所述外壳2为聚合物骨架G，所述聚合物骨架G的原料为壳聚糖溶液，所述壳聚糖的质量占所述壳聚糖溶液的体积为5w/v％；所述外壳2与所述内核2的质量比为1:20；所述外壳2为微针状；
或，所述微针片M包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针C和聚合物微针A；其中，所述聚合物微针A为生长激素、乙烯吡咯烷酮聚合体骨架和刻蚀成分；所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架的原料包括乙烯吡咯烷酮单体、1.5w/v％的二甲基丙烯酸乙二醇酯和1.5w/v％的2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；所述刻蚀成分为纤维素；所述生长激素、所述乙烯吡咯烷酮聚合体骨架、所述纤维素在所述聚合物微针A中的质量含量分别为0.5％、97.5％、2％；其中，所述聚合物微针C包括外壳2和内核2；所述内核2为所述聚合物微针A，所述外壳2为聚合物骨架G，所述聚合物骨架G的原料为纤维素溶液，所述纤维素的质量占所述纤维素溶液的体积为15w/v％；所述外壳2与所述内核2的质量比为1:20；所述外壳2为微针状；所述聚合物微针C与所述聚合物微针A的数量比为1:1。
13.一种聚合物微针D的制备方法，其特征在于，包括步骤S1：将原料组合物加入微针模具，进行第一交联反应后，取出固化微针；
所述原料组合物包括促进生长的药物和可发生交联的体系1；
所述促进生长的药物为如权利要求2所述的促进生长的药物；
所述可发生交联的体系1为如权利要求3或4所述的在水中不溶解且可发生交联的体系；
优选地，所述聚合物微针D的制备方法还包括步骤S2：将可发生交联的体系2和S1中所述的固化微针加入所述微针模具，进行第二次交联反应，即可；
较佳地，所述可发生交联的体系2为如权利要求2所述的可降解的聚合物材料或如权利要求3或4所述的在水中不溶解且可发生交联的体系；
较佳地，S1中，所述原料组合物填满所述微针模具；其中，更佳地，所述填满的方法为第一次真空脱气或离心；进一步更佳地，所述第一次真空脱气的时间可为10-40分钟，例如10分钟或40分钟；进一步更佳地，所述离心的转速可为3000-5000rpm，例如4000rpm；进一步更佳地，所述离心的时间可为20-30分钟，例如20分钟或30分钟；
较佳地，所述促进生长的药物被固定于所述固化微针中；
较佳地，所述第一交联反应和第二交联反应均为聚合物的化学交联反应；
较佳地，所述微针模具的制备步骤包括：聚二甲基硅氧烷预聚体与固化剂的混合物填入微针阳模，第二次真空脱气后，进行第三交联反应，即可；其中，更佳地，所述固化剂为硅烷交联剂；其中，更佳地，所述聚二甲基硅氧烷预聚体与所述固化剂的质量比为1：(0.5-1.5)；其中，更佳地，所述第二次真空脱气的时间为20-80分钟；其中，更佳地，所述第三交联反应在烘箱中进行；其中，更佳地，所述第三交联反应的温度为60-70℃；
较佳地，当所述微针阳模为四棱锥时，所述微针阳模的底面边长为500微米，所述微针阳模的微针针尖间距为700微米，所述微针阳模的微针高度为1200微米；
较佳地，当所述微针阳模为圆锥形时，所述微针阳模的底面边长为500微米，所述微针阳模的微针针尖间距为800微米，所述微针阳模的微针高度为1500微米。
14.一种聚合物微针D，其特征在于，其采用如权利要求13所述聚合物微针D的制备方法制得。
15.一种微针片N，其特征在于，其包括片材和排列于所述片材上的聚合物微针；所述聚合物微针包含若干个如权利要求1-5中任一项所述的聚合物微针B、如权利要求6-8任一项所述的聚合物微针C、如权利要求9或10所述的聚合物微针A和如权利要求14所述的聚合物微针D中的一种或多种。
16.一种促进生长的药物的递送系统，其特征在于，其包括若干个如权利要求1-5中任一项所述的聚合物微针B、如权利要求6-8任一项所述的聚合物微针C、如权利要求9或10所述的聚合物微针A、如权利要求11或12所述的微针片M、如权利要求14所述的聚合物微针D和如权利要求15所述的微针片N中的一种或多种。
17.一种如权利要求1-5中任一项所述的聚合物微针B、如权利要求6-8任一项所述的聚合物微针C、如权利要求9或10所述的聚合物微针A、如权利要求11或12所述的微针片M、如权利要求14所述的聚合物微针D、如权利要求15所述的微针片N或如权利要求16所述的促进生长的药物的递送系统在制备生长激素缺乏症的药物中的应用。
CN202211612591.9A 2022-03-11 2022-12-14 聚合物微针、微针片及递送系统、制备方法、应用 Pending CN116726370A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210238586 2022-03-11
CN202210238586X 2022-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116726370A true CN116726370A (zh) 2023-09-12

Family

ID=87913893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211612591.9A Pending CN116726370A (zh) 2022-03-11 2022-12-14 聚合物微针、微针片及递送系统、制备方法、应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116726370A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dabholkar et al. Biodegradable microneedles fabricated with carbohydrates and proteins: Revolutionary approach for transdermal drug delivery
CN110917176B (zh) 一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法
Ferreira et al. Photocrosslinkable polymers for biomedical applications
US8158143B2 (en) Systems for releasing active ingredients, based on biodegradable or biocompatible polymers with a shape memory effect
US5702716A (en) Polymeric compositions useful as controlled release implants
CN114146046B (zh) 具有多层结构的涂层微针、其制备方法及包含该涂层微针的微针贴片
JP2012505164A (ja) 相転移重合体マイクロニードル
NO753230L (zh)
EP0537559A1 (en) Polymeric compositions useful as controlled release implants
JPH05305135A (ja) 生物分解性のある重合体組成物
JP2003533468A (ja) タンパク質マトリクス物質、製造並びにその製造及び使用
EP1735020A1 (de) Injizierbare vernetzte und unvernetzte alginate und ihre verwendung in der medizin und in der ästhetischen chirurgie
US20120101457A1 (en) Needle device
CN106573135A (zh) 真皮内目标物质留置用微针制剂给药部件和微针制剂迅速给药器具
CN106362223B (zh) 多孔丝素蛋白微针给药装置及其制备方法
CN1102614C (zh) 新型高分子凝胶体及其应用
Liu et al. Fabrication of rapidly separable microneedles for transdermal delivery of metformin on diabetic rats
KR20190060516A (ko) 마이크로 니들 및 이의 제조 방법
US20060229492A1 (en) Materials and methods for in situ formation of a heart constrainer
CN1857730B (zh) 带微孔的多腔体可降解植入式药物控释载体及其制备工艺
CN106619480A (zh) 一种新型聚合物微针阵列及其制备方法
Zhou et al. Process optimization of Ca2+ cross-linked alginate-based swellable microneedles for enhanced transdermal permeability: More applicable to acidic drugs
CN102127234A (zh) 一种膨胀型水凝胶的制备方法
US20210290818A1 (en) Scaffolding material, methods and uses
CN116726370A (zh) 聚合物微针、微针片及递送系统、制备方法、应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination