CN104353083A - 一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法 - Google Patents
一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属化学合成新药及其药物制剂领域，具体为一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。该热致凝胶缓释注射剂由含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物和溶媒共同组成，该水体系能够随温度升高发生热致凝胶化的相转变，自发形成物理水凝胶；所键合的Pt（IV）配合物易于还原成Pt（II）；两亲性嵌段共聚物由聚乙二醇为亲水嵌段、可降解聚酯为疏水嵌段构成，嵌段共聚物末端可接有功能基团。本发明缓释凝胶制剂能够显著延长铂类抗肿瘤药物的释放周期。该制剂可通过注射的方式在瘤内、瘤周或者术后瘤腔内给药，制剂在体内原位凝胶化后，所键合的铂类药物可以从凝胶中缓慢释放，从而降低给药频率和药物的全身毒副作用。
Description
技术领域
本发明属化药物制剂技术领域，具体涉及一种Pt（IV）类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。
背景技术
癌症是危害人类生命健康的重大杀手之一。截至目前，手术加化疗仍然是治疗癌症的主要手段。传统的化疗药物往往具有严重的毒副作用，且实际达到肿瘤部位的有效浓度偏低。因此提高药物在肿瘤部位的富集，进而增强化疗效果是当下研究的热点。其中，肿瘤局部给药可以使药物人为被动靶向到肿瘤部位，使得肿瘤局部保持高浓度，从而提高治疗效果，降低全身毒性。
顺铂（顺式二氯二氨合铂，Cisplatin，Pt(NH3)2Cl2）是当前化疗中一种常用的抗癌药物。药品为黄色粉末，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点。除顺铂外，还有一系列具有类似结构和功能的顺铂类似物和衍生物，包括卡铂、奥沙利铂、赛特铂、奥马铂、异丙铂、乐铂、庚铂以及其他含有单个或多个铂原子的顺铂类抗癌药。其主要抗癌机制是通过与DNA双螺旋上鸟嘌呤的N7原子相结合，阻止DNA双链的解螺旋和分离，从而抑制细胞分裂，最终导致细胞凋亡。此类铂类抗癌药对睾丸癌、卵巢癌有很好的疗效，也常用于治疗支气管癌、头颈部癌、胃癌、宫颈癌、骨肉瘤以及膀胱癌等。
然而，顺铂类药物在人体内易与血浆蛋白质结合，尤其易受含巯基蛋白质（如人血清蛋白）的攻击，从而极易失去抗癌活性。这不仅使药物体内利用率降低，药效下降，还导致某些严重的副作用，包括恶心呕吐等消化道反应、肾毒性、耳毒性、神经毒性以及偶见骨髓抑制等等。尽管近年来人们开发了多种新型含铂抗癌药物以提高抗肿瘤效率，但此类药物均为小分子，药物半衰期较短，仍需反复持续给药且不良反应明显。
药物植入剂是一种重要的药物缓/控释系统。它能够控制药物在体内局部持续缓慢释放，维持药物在特定位点的局部浓度，增加药物的生物利用度，并减少全身的毒副作用。可注射性水凝胶因其良好的生物相容性、水的高渗透性以及可微创注射等优点受到广泛关注。然而，铂类药物由于其亲水性，若直接物理包裹在水凝胶中将会很快的释放出来，且具有明显的突释现象，很难在体内长期维持足够的药物浓度，因此设计理想的药物缓释系统极具挑战性。
本发明针对铂类药物的如上特点，将铂类药物分子与两亲性嵌段共聚物通过化学键合的方法得到含铂的嵌段共聚物，并将其溶于溶媒中制备成可注射的凝胶缓释制剂。具体是将铂类药物和/或两亲性嵌段共聚物进行化学修饰后，使二者具备能够相互反应的基团，然后化学键合得到含铂嵌段共聚物，使药物在聚合物中主要基于化学键的水解而释放，从而延长药物释放的周期；同时，含铂嵌段共聚物具备切当的两亲性时，其水溶液中可自发形成胶束，随温度升高胶束聚集成网络结构，形成物理水凝胶。该制剂在常温下为流动性良好的溶液，可注射于瘤内、瘤周或术后瘤腔，在体温下原位形成凝胶后，其中铂类药物可通过化学键的水解而缓慢释放，释放周期可达数日或数周，显著延长了给药周期，并提高局部药物浓度，降低全身毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提出一种可延长铂类药物释放周期、提高药物局部浓度，从而增强药物疗效的含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。
本发明提出的热致凝胶缓释注射剂，以Pt(IV)抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt(IV)的两亲性铂嵌段共聚物为凝胶载体材料，以水为主体的分散介质为溶媒，两者一起共同构成；该含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，体系处于溶液状态，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，体系能够自发形成水凝胶。
本发明的凝胶缓释注射剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 ℃之间。
本发明的凝胶缓释注射剂中，两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段共同构成。
本发明的两亲性嵌段共聚物中：
（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；
（2）疏水性的聚酯含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段；
本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚酯嵌段选自选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；
本发明的两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
本发明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
本发明的嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。
本发明的凝胶缓释注射剂中，所述Pt(IV)类药物为轴向双羟基配位的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(OH)2，其种类包括但不限于下述结构化合物：
。
本发明的凝胶缓释注射剂中，所述四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2能够与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的羧基化的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(COOH)n，n=1或2；其中所述酸酐可以为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一种。
本发明的凝胶缓释注射剂中，所述的含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物由羧基化的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n与两亲性嵌段共聚物上的端基或侧基通过共价键相连。
本发明的凝胶缓释注射剂中，将Pt(IV)类药物记作X，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含铂嵌段共聚物可具备以下结构：
（1）以Pt（IV）配合物分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-X-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个Pt（IV）配合物，即X-P-X型；
（3）嵌段共聚物一端接一个Pt（IV）配合物，即P-X型；
（4）多个嵌段共聚物通过Pt（IV）配合物进行扩链，即P-(X-P)n或X-(P-X)n型。
（5）嵌段共聚物上接枝Pt（IV）配合物，即P-g-X型。
本发明的溶媒可以为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
本发明的嵌段共聚物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为3-45%，优选为25-40%。
本发明的凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。
本发明的凝胶缓释注射剂中可加入调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
本发明的凝胶材料对铂类药物具有显著的缓释作用，缓释周期可维持数日或数周。
本发明的上述凝胶缓释注射剂的制备方法，可选自下列之一：
（1）对于本身具有双羟基配体的Pt(IV)铂类药物，可直接与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt(IV)配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 ℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（2）对于本身不具有双羟基配体的Pt(II)类药物，首先对Pt(II)类药物分子进行氧化，得到具有双羟基配体的Pt(IV)配合物，再与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt(IV)配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 ℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
上述方法中，低温指低于含Pt(IV)的聚合物体系的溶胶－凝胶转变温度。
上述方法中，所制备的凝胶缓释注射剂在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能够热可逆形成水凝胶。
上述方法中，凝胶缓释注射剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37℃之间。
上述方法中，两亲性嵌段共聚物包括：
（1）10-90 wt%的平均分子量为400至5000的聚乙二醇亲水性聚合物A嵌段；
（2）90-10 wt%的聚酯疏水性聚合物B嵌段；
上述方法中，聚酯嵌段选自选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；
上述方法中，两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
上述方法中，嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
上述方法中，嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。
上述方法中，所述Pt(IV)类药物为轴向双羟基配位的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(OH)2，其种类包括但不限于图1所示。
上述方法中，所述四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2能够与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的羧基化的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(COOH)n，n=1或2；其中所述酸酐可以为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一种。
上述方法中，所述的含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物由羧基化的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n的羧基与两亲性嵌段共聚物上的端基或侧基通过共价键而相连。
上述方法中，将Pt(IV)类药物记作X，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物可具备以下结构：
（1）以Pt（IV）配合物分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-X-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个Pt（IV）配合物，即X-P-X型；
（3）嵌段共聚物一端接一个Pt（IV）配合物，即P-X型；
（4）多个嵌段共聚物通过Pt（IV）配合物进行扩链，即P-(X-P)n或X-(P-X)n型。
（5）嵌段共聚物上接枝Pt（IV）配合物，即P-g-X型。
上述方法中，溶媒可以为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
上述方法中，嵌段共聚物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为3-45%，优选为25-40%。
上述方法中，凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。
上述方法中，可加入调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
上述方法中，凝胶材料对铂类药物具有显著的缓释作用，缓释周期可维持数日乃至数月。
上述方法中，可以在凝胶缓释注射剂中进一步混合其他类型的聚合物、甚至非聚合物成分，以促进物理凝胶的出现或者调节在溶液中的溶胶－凝胶转变温度、材料的降解速率等参量。
本发明的凝胶缓释注射剂经皮下、腔内、腹腔、胸腔、椎管内、瘤内、瘤周、动脉、淋巴结及骨髓内注射。
本发明的凝胶缓释注射剂可以用于治疗脑肿瘤、肝癌、口腔癌、胆囊癌、皮肤癌、血管瘤、骨癌、淋巴癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、头颈部癌等原发或继发的肿瘤。
本发明优点在于：
本发明提出的凝胶缓释注射剂具有可逆的热致凝胶化性质，在常温或低于常温时呈溶液状态，具有良好的流动性，可以通过注射方式给药；在体温下，能够原位发生可逆的热致凝胶化转变，从而实现局部给药，使得该制剂的实际应用非常方便。
本发明提出的凝胶缓释注射剂以化学键合方式将Pt（IV）类药物连接在嵌段共聚物中，注射给药后制剂在体内原位凝胶化，所连接的Pt（IV）类药物通过化学键水解而缓慢释放，释放的Pt（IV）类药物进入细胞后可以迅速还原为Pt（II），即为顺铂、卡铂、奥沙利铂、异丙铂、乐铂、庚铂以及其他含有单个或多个铂原子的顺铂类药物的类似物或衍生物，具有公认的抗肿瘤效果；产生抗肿瘤的疗效，释药周期可以调控从数天到数月，并可维持局部较高的药物浓度。此Pt（IV）类药物的嵌段共聚物凝胶缓释注射剂可注射于瘤内或瘤周，具有被动靶向的功能，能够有效提高药物的生物利用度，降低药物的全身毒性，可用于不同阶段的肿瘤治疗；也可用于术后瘤腔内给药，能够有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防肿瘤细胞扩散也有较好的预防效果。
附图说明
图1. 含Pt（IV）类药物的两亲性嵌段共聚物水体系的相图。
图2. 含Pt（IV）类药物的两亲性嵌段共聚物水凝胶的释放曲线。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例1 在250 mL三口烧瓶中加入22.5 g MPEG（750），油浴加热至130 ℃，搅拌下抽真空3 h，以去除MPEG中含水，然后加入47.6 g D,L-丙交酯（LA）和60 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150 ℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，趁热将反应产物倒出，在80 ℃水中洗涤数次后冷冻干燥，得到MPEG-PLA两嵌段共聚物（Copolymer-1），产率约85 %，置于-20 ℃条件保存。通过凝胶渗透色谱（GPC）（采用二甲基甲酰胺(DMF)为流动相，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为2380和3780，分子量分布系数（M w /M n ）为1.59。
实施例2 在250 mL三口烧瓶中加入22.5 g PEG（600），油浴加热至130 ℃，搅拌下抽真空3 h，以去除PEG中含水，然后加入42.0 g D,L-丙交酯（LA），5.6 g 乙交酯（GA）和60 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150 ℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，趁热将反应产物倒出，溶于二氯甲烷溶液中，再用乙醚沉淀，产率约为85%。产物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物（Copolymer-3）置于-20 ℃条件保存。通过GPC（采用DMF为流动相，PMMA作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为1570和2120，分子量分布系数（M w /M n ）为1.35。
实施例3 在250 mL三口烧瓶中加入15.0 g MPEG（750），130 ℃搅拌下抽真空3 h以除去其中含水。加入29.0 g己内酯（CL）以及80 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），在140 ℃、氩气气氛下反应24 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，然后把初产物溶于二氯甲烷溶液中，再用乙醚沉淀，产率约为80 %。产物MPEG-PCL两嵌段共聚物（Copolymer-5）置于-20 ℃保存。通过GPC（采用DMF为流动相，PMMA作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为1830和2520，分子量分布系数（M w /M n ）为1.38。
实施例4 取PEG（1500）22.5 g于250 mL三口烧瓶中，130 ℃搅拌下抽真空3 h以除去其中含水。加入CL 41.5 g、GA 8.5 g以及60 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），在150 ℃、氩气气氛下反应12 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物。把初产物溶于二氯甲烷溶液中，再用乙醚沉淀，产率约为80 %。产物PCGA-PEG-PCGA三嵌段共聚物（Copolymer-7）置于-20 ℃保存。通过GPC（采用DMF为流动相，PMMA作为标样）测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为5230和7060，分子量分布系数（M w /M n ）为1.35。
实施例5 在250 mL三口烧瓶中加入PEG（1000）20.0 g，130 ℃搅拌下抽真空3 h以除去其中含水。加入CL 20.0 g、三亚甲基碳酸酯9 g以及45 mg辛酸亚锡，在120 ℃、氩气气氛下反应24 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物。把初产物溶于二氯甲烷溶液中，再用乙醚沉淀，产率约为85%。产物PCTC-PEG-PCTC三嵌段共聚物（Copolymer-8）置于-20 ℃保存。通过GPC（采用DMF为流动相，PMMA作为标样）测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为4520和6420，分子量分布系数（M w /M n ）为1.42。
实施例6 在150 mL支口圆底烧瓶中加入顺铂3 g、去离子水75 mL和过氧化氢(30%) 11.4 mL，在氩气气氛下，70 ℃避光反应2 h，冰水冷却析出产物，抽滤，用冰水、乙醇、乙醚依次洗涤产物后干燥，得到c,c,t-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，记作Pt(IV)-(OH)2-1。
实施例7 取实施例6所述产物（Pt(IV)-(OH)2-1）3.0 g加入50 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为4:1的丁二酸酐和10 mL经干燥处理的二甲基亚砜（DMSO），在氩气气氛和70 ℃下避光反应24 h，反应后冷冻干燥除去溶剂，产物用丙酮进行重结晶，溶液置于-20 ℃沉降48 h，沉降产物进行洗涤、干燥，得到两端羧基修饰的cis,cis,trans-Pt(NH3)2Cl2(OOCCH2CH2COOH)2，记作Pt(IV)-(COOH)n-1。
实施例8 取实施例6所述产物（Pt(IV)-(OH)2-1）3.0 g加入50 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为1:1的丁二酸酐和10 mL经干燥处理的二甲基亚砜（DMSO），在氩气气氛和70 ℃下避光反应24 h，反应后冷冻干燥除去溶剂，产物用丙酮进行重结晶，溶液置于-20 ℃沉降48 h，沉降产物进行洗涤、干燥，得到一端羧基修饰的cis,cis,trans-Pt(NH3)2Cl2OH(OOCCH2CH2COOH)，记作Pt(IV)-(COOH)n-2。
实施例9 取异丙铂（顺-二氯-反-二羟基-双异丙氨基铂）4.2 g（记作Pt(IV)-(OH)2-4）加入50 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为8:1的丁二酸酐和15 mL经干燥处理的二甲基亚砜（DMSO），在氩气气氛和70 ℃下避光反应24 h，反应后冷冻干燥除去溶剂，产物用丙酮进行重结晶，溶液置于-20 ℃沉降48 h，沉降产物进行洗涤、干燥，得到两端羧基修饰的cis,cis,trans-Pt(NH2 C(CH3)3)2Cl2(OOCCH2CH2COOH)2，记作Pt(IV)-(COOH)n-3。
实施例10 取顺铂3.0 g (0.01 mol)加入50 mL支口圆底烧瓶，溶于10 mL DMF中，加入AgNO3 1.70 g (0.01 mol)，室温下避光反应24 h，然后过滤除去AgCl沉淀。向滤液中加入1,6-己二胺（0.58 g, 0,005 mol）和10 mL甲醇中，继续室温下避光反应24 h。反应结束后，干燥除去溶剂，产物溶于甲醇再加入乙醚沉降，产物过滤并真空干燥，得到双铂分子(di-cisPt(II))。取上述产物3.0 g 溶于30 mL去离子水中，加入10 mL 30 wt% H2O2，在70℃下避光反应4 h，冰水冷却析出产物，抽滤，用冰水、乙醇、乙醚依次洗涤产物后干燥，得到Pt(IV)产物(di-cisPt(IV)-OH)，记作Pt(IV)-(OH)2-5。
实施例11 取实施例10所述产物（Pt(IV)-(OH)2-5）4 g加入50 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为8:1的丁二酸酐和15 mL经干燥处理的二甲基亚砜（DMSO），在氩气气氛和70 ℃下避光反应24 h，反应后冷冻干燥除去溶剂，产物用丙酮进行重结晶，溶液置于-20 ℃沉降48 h，沉降产物进行洗涤、干燥，得到两端羧基修饰的产物(di-cisPt(IV)-COOH，记作Pt(IV)-(COOH)n-4。
实施例12 取Copolymer-1（MPEG-PLA）8.0 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-1 0.87 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.75 g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.27 g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入500 mL乙醚置于-20 ℃沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到最终产物Bi(MPEG-PLA)-Pt(IV)（Copolymer-9）。
实施例13 取Copolymer-3（PLGA-PEG-PLGA）18.0 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入40 mL 经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-1 2.9 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）2.5 g和二环己基碳二亚胺（DCC）4.2 g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚置于-20 ℃下沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到产物多嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA-Pt(IV))n （Copolymer-10）。
实施例14 取Copolymer-5（MPEG-PCL）12.0 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入30 mL 经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入单羧基修饰的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-2 2.9 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）1.25 g和二环己基碳二亚胺（DCC）2.1 g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚置于-20 ℃下沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到一端含铂的两嵌段共聚物MPEG-PCL-Pt(IV)（Copolymer-11）。
实施例15 取Copolymer-7（PCGA-PEG-PCGA）10.0 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯再用旋转蒸发仪蒸干。然后加入30 mL 经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-3 1.0 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.5 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.84 g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚置于-20 ℃下沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到一端含铂的两嵌段共聚物(PCGA-PEG-PCGA-Pt(IV))n （Copolymer-12）。
实施例16 取Copolymer-2（MPEG-PLGA）6.2 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入40 mL 经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入羧基修饰的含双铂原子的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-4 1.0 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.75 g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.27 g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚置于-20 ℃下沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到产物多嵌段共聚物Tetra(MPEG-PLGA)-Pt(IV)（Copolymer-13）。
实施例17 按照实施例1给出的基本步骤，用不同分子量的PEG或MPEG与不同的单体合成其它嵌段共聚物，其性能列于下表1：
表1.
。
实施例18 按照实施例12给出的基本步骤，用不同结构的含铂药物与上述嵌段共聚物反应，合成其他各种含铂嵌段共聚物，其性能列于下表2：
表2.
。
实施例19 称取适量嵌段共聚物Copolymer-9，用去离子水配制25 wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，随温度升高能够自发形成凝胶。通过试管倒置法测定其溶胶-凝胶相转变温度，即将载有0.5 mL样品的试管置于水浴中平衡10 min后180°倒置，若30 s内观察不到样品明显流动，则判断为凝胶状态。结果测得其凝胶转变温度为32 ℃。
实施例20 称取适量嵌段共聚物Copolymer-10，用生理盐水溶液配制45wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为29 ℃。
实施例21 称取适量嵌段共聚物Copolymer-11，用磷酸缓冲溶液配制13 wt%的溶液，该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为35 ℃。
实施例22 称取适量嵌段共聚物Copolymer-12，用生理盐水配制得到40 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为23 ℃。
实施例23 称取适量嵌段共聚物Copolymer-13，用去离子水配制得到20 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为33 ℃。
实施例24 用去离子水配制从7 wt%到25 wt%的不同重量百分比浓度的嵌段共聚物Copolymer-9溶液，图1为嵌段共聚物Copolymer-9不同浓度的去离子水溶液随温度变化的相图。
实施例25 用生理盐水配制Copolymer-9配制得到的25 wt%水溶液5 g，取0.5 g上述载药凝胶载入试管中，加10 mL释放介质。定期取出6 mL溶液用ICP-OES检测其中铂浓度，再加入6 mL新鲜的生理盐水溶液。所得释放曲线如图2所示。
实施例26 将MDA-MB-231乳腺癌细胞浓度为5×106/mL的细胞悬液，在裸鼠左侧腋部皮下接种0.2 mL/只。接种24小时后随机分为4组，待肿瘤大小达200 cm3时，第1组在瘤内注射0.1 mL普通PLGA-PEG-PLGA水凝胶作为空白对照，2、3组分别在瘤内注射浓度为25 wt%和15 wt%含铂水凝胶（Copolymer-9的生理盐水溶液）0.1 mL，第4组则分别在第1、11和21天与瘤内注射1/3剂量的顺铂水溶液。
第31天处死动物，称体重﹑瘤重，计算各组平均瘤重，按下列公式求出肿瘤抑制率并进行t检验：
。
疗效评价标准：肿瘤抑制率＜40%为无效; 肿瘤抑制率≥40，并经统计学处理p＜0.05为有效。所得结果见表3。可见同等剂量下，凝胶包药治疗组比单纯药物皮下注射和单纯药物静脉注射治疗效果要好。
表3. 瘤内注射对MDA-MB-231乳腺癌的实验治疗作用
。
Claims (10)
1. 一种含有铂类抗肿瘤药物的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于：以Pt（IV）类抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，以水为主体的分散介质为溶媒，两者一起共同构成；所述含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，体系处于溶液状态，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，体系能够自发的形成物理水凝胶；其中：
所述凝胶制剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 °C之间；
所述的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段共同构成。
2. 根据权利要求1所述的的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物中：
（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；
（2）疏水性的聚酯含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段；
（3）所述聚酯嵌段选自选自聚D,L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；
（4）所述嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
（5）所述嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
3. 根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述Pt（IV）类药物为轴向双羟基配位的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(OH)2，为下述结构的化合物中一种：
。
4.根据权利要求3所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2能够与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的羧基化的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(COOH)n，n=1或2；其中所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一种。
5. 根据权利要求4所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物由羧基化的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n的羧基与两亲性嵌段共聚物的端基或侧基通过共价键相连。
6. 根据权利要求1或5所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，将Pt（IV）类药物记作X，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物具备以下结构：
（1）以Pt（IV）配合物分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-X-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个Pt（IV）配合物，即X-P-X型；
（3）嵌段共聚物一端接一个Pt（IV）配合物，即P-X型；
（4）多个嵌段共聚物通过Pt（IV）配合物进行扩链，即P-(X-P)n或X-(P-X)n型；
（5）嵌段共聚物上接枝Pt（IV）配合物，即P-g-X型。
7. 根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的溶媒为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
8. 根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的嵌段共聚物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为3-45%；
所述凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。
9. 根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述凝胶缓释注射剂还加入有调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
10. 一种如权利要求1-9之一所述的热致凝胶缓释注射剂的制备方法，其特征在于选自下列之一：
（1）对于本身具有双羟基配体的Pt（IV）铂类药物，可直接与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 °C或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（2）对于本身不具有双羟基配体的Pt（II）类药物，首先对Pt（II）类药物进行氧化，得到具有双羟基配体的Pt（IV）配合物，再与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 °C或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
以上所述低温指低于含Pt（IV）的聚合物体系的溶胶－凝胶转变温度；所制备的凝胶缓释注射剂在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能够热可逆形成水凝胶。
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Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105287362A (zh) * | 2015-11-13 | 2016-02-03 | 复旦大学 | 一类含硒或碲的热致水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN105713046A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-06-29 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
| CN107952079A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-04-24 | 复旦大学 | 一种联合给药的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法 |
| CN108144067A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-06-12 | 安徽大学 | 四价铂化合物-双环双键两亲性聚合物前药、其纳米胶束及制备方法和应用 |
| CN108395537A (zh) * | 2018-03-13 | 2018-08-14 | 合肥工业大学 | 一种四价铂大分子前药pda、四价铂大分子磷酸钙纳米颗粒及其应用 |
| CN111346047A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-30 | 复旦大学 | 一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 |
| WO2021179495A1 (zh) * | 2020-03-09 | 2021-09-16 | 成都颐合恒瑞医疗科技有限公司 | 一种双亲性嵌段共聚物、可吸收骨蜡及制法 |
| WO2021179475A1 (zh) * | 2020-03-12 | 2021-09-16 | 复旦大学 | 一种遇含水溶剂快速溶解或分散的高分子复合物及其制备方法和应用 |
| CN113801344A (zh) * | 2021-09-15 | 2021-12-17 | 复旦大学 | 一种负载氧气的含氟温敏水凝胶及其制备方法和应用 |
| CN114984296A (zh) * | 2022-06-02 | 2022-09-02 | 复旦大学 | 一种具有x射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂及应用 |
| CN115554239A (zh) * | 2021-07-01 | 2023-01-03 | 复旦大学 | 一种基于奥沙利铂偶联性两亲聚合物的胶束 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102204881A (zh) * | 2011-06-08 | 2011-10-05 | 复旦大学 | 含喜树碱或其衍生物的凝胶缓释注射剂及其制备方法 |
-
2014
- 2014-11-14 CN CN201410642811.1A patent/CN104353083A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102204881A (zh) * | 2011-06-08 | 2011-10-05 | 复旦大学 | 含喜树碱或其衍生物的凝胶缓释注射剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WENJIA SHEN等: "Thermogelling Polymer-Platinum(IV) Conjugates for Long-Term Delivery of Cisplatin", 《BIOMACROMOLECULES》 * |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105287362B (zh) * | 2015-11-13 | 2019-05-31 | 复旦大学 | 一类含硒或碲的热致水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN105287362A (zh) * | 2015-11-13 | 2016-02-03 | 复旦大学 | 一类含硒或碲的热致水凝胶及其制备方法与应用 |
| CN105713046A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-06-29 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
| CN105713046B (zh) * | 2016-02-01 | 2018-10-26 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
| CN107952079A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-04-24 | 复旦大学 | 一种联合给药的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法 |
| CN107952079B (zh) * | 2017-11-09 | 2020-01-10 | 复旦大学 | 一种联合给药的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法 |
| CN108144067B (zh) * | 2017-12-27 | 2020-11-24 | 安徽大学 | 四价铂化合物-双环双键两亲性聚合物前药、其纳米胶束及制备方法和应用 |
| WO2019127297A1 (zh) * | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 安徽大学 | 四价铂化合物-双环双键两亲性聚合物前药、其纳米胶束及制备方法和应用 |
| CN108144067A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-06-12 | 安徽大学 | 四价铂化合物-双环双键两亲性聚合物前药、其纳米胶束及制备方法和应用 |
| US10947261B2 (en) | 2017-12-27 | 2021-03-16 | Anhui University | Tetravalent platinum compound-bicyclic double-bond-containing amphiphilic polymer prodrug, nano-micelle, preparation method and application thereof |
| CN108395537A (zh) * | 2018-03-13 | 2018-08-14 | 合肥工业大学 | 一种四价铂大分子前药pda、四价铂大分子磷酸钙纳米颗粒及其应用 |
| WO2021179495A1 (zh) * | 2020-03-09 | 2021-09-16 | 成都颐合恒瑞医疗科技有限公司 | 一种双亲性嵌段共聚物、可吸收骨蜡及制法 |
| WO2021179475A1 (zh) * | 2020-03-12 | 2021-09-16 | 复旦大学 | 一种遇含水溶剂快速溶解或分散的高分子复合物及其制备方法和应用 |
| CN111346047A (zh) * | 2020-03-12 | 2020-06-30 | 复旦大学 | 一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 |
| CN111346047B (zh) * | 2020-03-12 | 2022-04-01 | 复旦大学 | 一种热致水凝胶二甲双胍缓释制剂及其制备方法和应用 |
| CN115554239A (zh) * | 2021-07-01 | 2023-01-03 | 复旦大学 | 一种基于奥沙利铂偶联性两亲聚合物的胶束 |
| CN115554239B (zh) * | 2021-07-01 | 2024-03-29 | 复旦大学 | 一种基于奥沙利铂偶联性两亲聚合物的胶束 |
| CN113801344A (zh) * | 2021-09-15 | 2021-12-17 | 复旦大学 | 一种负载氧气的含氟温敏水凝胶及其制备方法和应用 |
| CN113801344B (zh) * | 2021-09-15 | 2022-08-12 | 复旦大学 | 一种负载氧气的含氟温敏水凝胶及其制备方法和应用 |
| CN114984296A (zh) * | 2022-06-02 | 2022-09-02 | 复旦大学 | 一种具有x射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂及应用 |
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