CN107952079A - 一种联合给药的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属化药物制剂技术领域，具体联合给药热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。本发明的热致凝胶缓释注射剂由含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物、紫杉烷类药物和溶媒组成，该体系能够随温度升高发生热致凝胶化的相转变，自发形成物理水凝胶；两亲性嵌段共聚物由聚乙二醇为亲水嵌段、可降解聚酯为疏水嵌段构成，嵌段共聚物末端可接有功能基团。本发明缓释凝胶制剂能够显著延长铂类抗肿瘤药物和紫杉烷类药物的释放周期，并实现两者的协同释放。该制剂可通过注射的方式在瘤内、瘤周或者术后瘤腔内给药，制剂在体内原位凝胶化后，所键合的铂类药物以及包裹的紫杉烷类药物可以从凝胶中缓慢释放，从而降低给药频率和药物的全身毒副作用。

Description

一种联合给药的热致凝胶缓释注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属化药物制剂技术领域，具体涉及热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。
背景技术
化疗是治疗癌症最常用的手段之一。由于癌症的发生机制通常很复杂，仅仅依靠单种抗癌药物进行化疗往往难以达到理想的疗效，不仅药物利用率低、毒副作用严重，也容易产生耐药性。而联合化疗通过采用两种或多种不同抗癌机理的药物，可以发挥协同相互作用，与单药化疗相比具有更好的治疗效果、更低的给药剂量、更小的毒副作用，并能克服药物耐药性。目前，已有多种联合化疗的技术方案等被应用于各种癌症的治疗。
然而，由于不同化疗药物在理化性质、药代动力学等方面存在差异，在实际联合给药时对理想剂量和比例的调控颇具挑战性，且化疗药物的生物利用度和严重毒副作用等问题依然存在。因此，为联合给药建立合理有效的药物递送体系具有重要的现实意义，同时也需要克服诸多难点，如怎样实现不同亲疏水性药物的匹配释放速率和协同药效等等。
顺铂-紫杉烷联合化疗已经被广泛应用于多种癌症的临床治疗，包括非小细胞型肺癌、卵巢癌、子宫颈癌、胃癌、乳腺癌和转移性食管癌等。顺铂是一种常用的非细胞周期特异性的抗癌化疗药物，其作用机理是通过与DNA分子络合而阻止其解螺旋和分离，从而抑制细胞分裂，导致细胞凋亡。紫杉烷类药物是一种细胞有丝分裂抑制剂，主要作用于细胞的G2/M期，通过促进微管蛋白聚合，使微管失去活性，进而促使细胞发生凋亡。二者的联合给药在多种肿瘤治疗中体现了良好的协同效果。然而，这两类药物在临床应用上均存在药物利用率低、毒副作用大等问题。顺铂很容易与血浆中的蛋白质结合，不仅导致药效显著降低，也会引起耐药性以及严重的毒副作用。紫杉烷类药物则水溶性很差，其临床制剂中用于增溶的蓖麻油（Cremophor EL）会导致过敏反应的发生，且药物本身也具有肾毒性、神经毒性等毒副作用。此外，据文献报道，二者给药剂量、药物比例乃至给药次序等因素都可能会对治疗效果以及毒副作用产生重要影响，故为其构建合理的联合药物递送平台进行调控非常重要。
药物植入剂是一种重要的药物缓/控释系统。它能够控制药物在体内局部持续缓慢释放，维持药物在特定位点的局部浓度，增加药物的生物利用度，并减少全身的毒副作用。可注射的PEG/可降解聚酯热致水凝胶材料作为一种独到的药物缓释材料，已被报道用于多种药物的长效缓释，以实现提高局部药物浓度、降低全身毒副作用的目的。作为联合缓释给药体系，两种药物的释放速率、载药比例和协同药效是需要考察的重要因素。然而，常用的物理混合方式对于二者的联合递送并不适用。由于顺铂是亲水性药物，很容易通过扩散方式从凝胶基质中突释出来，十几个小时内即可被完全释放，而疏水药物紫杉烷在凝胶基质中的释放通常非常缓慢，释放周期长达数十天，故实现两者释放速率协同的缓释仍然极具挑战性。
本发明针对铂类药物和紫衫烷类药物的两者不同特点，将铂类药物分子与两亲性嵌段共聚物通过化学键合的方法得到含铂的嵌段共聚物，并将其与紫衫烷类药物一起溶于溶媒中制备成可注射的联合给药凝胶缓释制剂。具体是将铂类药物和/或两亲性嵌段共聚物进行化学修饰后，使二者具备能够相互反应的基团，然后化学键合得到含铂嵌段共聚物，从而延长铂类药物释放的周期；同时，含铂嵌段共聚物具备切当的两亲性时，其水溶液中可自发形成胶束，随温度升高胶束聚集成网络结构，形成物理水凝胶。此外，含铂嵌段共聚物形成的胶束还能够大幅度增溶疏水的紫衫烷类药物。该联合给药制剂在常温下为流动性良好的溶液，可注射于瘤内、瘤周或术后瘤腔，在体温下可原位形成凝胶。相比于单纯的Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物热致水凝胶，由于药物和载体的相互作用，紫衫烷类药物的装载不但能够降低Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物热致水凝胶的相转变温度，而且显著地增强载体凝胶的强度，增加凝胶的稳定性，从而实现了两者长时间的协同释放，提高了局部药物浓度和疗效，降低全身毒副作用。相反，纯粹的两亲性嵌段共聚物热致水凝胶中装载紫衫烷类药物既不会影响两亲性嵌段共聚物热致水凝胶的相转变温度，也不会改变载体凝胶的强度，揭示药物和载体之间缺乏上述的相互作用。
发明内容
本发明的目的在于提出一种可同时延长铂类药物和紫衫烷类药物释放周期、提高药物局部浓度，从而增强药物疗效的含有铂类抗肿瘤药物和紫衫烷类药物的联合给药热致凝胶缓释注射剂及其制备方法。
本发明提出的联合给药热致凝胶缓释注射剂，以Pt(IV)抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt(IV)的两亲性铂嵌段共聚物为凝胶载体材料，紫杉烷类为所载药物以及水为主体的分散介质为溶媒，三者一起共同构成；该含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，体系处于溶液状态，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，体系能够自发形成水凝胶。
本发明所述的热致凝胶缓释注射剂，其溶胶－凝胶转变温度介于4-37 ℃之间。
本发明所述的热致凝胶缓释注射剂，其中的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段共同构成。
本发明中，所述的两亲性嵌段共聚物，其中：
（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；
（2）疏水性的聚酯含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段；
本发明中，两亲性嵌段共聚物中的聚酯嵌段选自选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；
本发明中，两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
本发明中，嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
本发明中，嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。
本发明中，所述Pt(IV)类药物为轴向双羟基配位的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(OH)2，其种类包括但不限于下述结构化合物：
。
本发明中，所述四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2能够与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的羧基化的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(COOH)n，n=1或2；其中所述酸酐可以为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一种。
本发明中，所述的含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物由羧基化的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n与两亲性嵌段共聚物上的端基或侧基通过共价键相连。
本发明中，将Pt(IV)类药物记作X，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含铂嵌段共聚物可具备以下结构：
（1）以Pt（IV）配合物分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-X-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个Pt（IV）配合物，即X-P-X型；
（3）嵌段共聚物一端接一个Pt（IV）配合物，即P-X型；
（4）多个嵌段共聚物通过Pt（IV）配合物进行扩链，即P-(X-P)n或X-(P-X)n型；
（5）嵌段共聚物上接枝Pt（IV）配合物，即P-g-X型。
本发明中，所述的紫杉烷类药物为紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇中的一种或数种。
本发明中，所述的溶媒可以为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
本发明中，嵌段共聚物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为3-45%，优选为25-40%；紫杉烷类药物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为0.01-4%，优选为0.1-2%。
本发明的凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。
本发明的凝胶缓释注射剂中，还可加入调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
本发明的凝胶材料对铂类药物具有显著的缓释作用，缓释周期可维持数日或数周。
本发明的上述凝胶缓释注射剂的制备方法，可选自下列之一：
（1）对于本身具有双羟基配体的Pt（IV）铂类药物，可直接与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物和紫衫烷的水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（2）对于本身具有双羟基配体的Pt（IV）铂类药物，可直接与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；把上述嵌段共聚物和紫衫烷一起溶于有机溶剂，然后脱除溶剂并冷冻干燥；随后在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物和紫衫烷混合物的水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 ℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（3）对于本身不具有双羟基配体的Pt（II）类药物，首先对Pt（II）类药物进行氧化，得到具有双羟基配体的Pt（IV）配合物，再与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物和紫衫烷的水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 ℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（4）对于本身不具有双羟基配体的Pt（II）类药物，首先对Pt（II）类药物进行氧化，得到具有双羟基配体的Pt（IV）配合物，再与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；把上述嵌段共聚物和紫衫烷一起溶于有机溶剂，然后脱除溶剂并冷冻干燥；随后在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物和紫衫烷混合物的水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
上述方法中，低温指低于含Pt(IV)的聚合物体系的溶胶－凝胶转变温度。
上述方法中，所制备的凝胶缓释注射剂在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能够热可逆形成水凝胶。
上述方法中，凝胶缓释注射剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37℃之间。
上述方法中，两亲性嵌段共聚物包括：
（1）10-90 wt%的平均分子量为400至5000的聚乙二醇亲水性聚合物A嵌段；
（2）90-10 wt%的聚酯疏水性聚合物B嵌段；
上述方法中，聚酯嵌段选自选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；
上述方法中，两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
上述方法中，嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
上述方法中，嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。
上述方法中，所述Pt(IV)类药物为轴向双羟基配位的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(OH)2，其种类包括但不限于图1所示。
上述方法中，所述四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2能够与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的羧基化的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(COOH)n，n=1或2；其中所述酸酐可以为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一种。
上述方法中，所述的含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物由羧基化的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n的羧基与两亲性嵌段共聚物上的端基或侧基通过共价键而相连。
上述方法中，将Pt(IV)类药物记作X，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物可具备以下结构：
（1）以Pt（IV）配合物分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-X-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个Pt（IV）配合物，即X-P-X型；
（3）嵌段共聚物一端接一个Pt（IV）配合物，即P-X型；
（4）多个嵌段共聚物通过Pt（IV）配合物进行扩链，即P-(X-P)n或X-(P-X)n型；
（5）嵌段共聚物上接枝Pt（IV）配合物，即P-g-X型。
上述方法中，紫杉烷类药物为紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇中的一种或数种。
上述方法中，溶媒可以为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
上述方法中，嵌段共聚物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为3-45%，优选为25-40%；紫杉烷类药物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为0.01-4%，优选为0.1-2%。
上述方法中，凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。
上述方法中，可加入调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
上述方法中，凝胶材料对铂类药物具有显著的缓释作用，缓释周期可维持数日乃至数月。
上述方法中，可以在凝胶缓释注射剂中进一步混合其他类型的聚合物、甚至非聚合物成分，以促进物理凝胶的出现或者调节在溶液中的溶胶－凝胶转变温度、材料的降解速率等参量。
本发明的凝胶缓释注射剂经皮下、腔内、腹腔、胸腔、椎管内、瘤内、瘤周、动脉、淋巴结及骨髓内注射。
本发明的凝胶缓释注射剂可以用于治疗脑肿瘤、肝癌、口腔癌、胆囊癌、皮肤癌、血管瘤、骨癌、淋巴癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、头颈部癌等原发或继发的肿瘤。
本发明优点在于：
本发明提出的联合给药凝胶缓释注射剂具有可逆的热致凝胶化性质，在常温或低于常温时呈溶液状态，具有良好的流动性，可以通过注射方式给药；在体温下，能够原位发生可逆的热致凝胶化转变，从而实现局部给药，使得该制剂的实际应用非常方便。
本发明提出的联合给药凝胶缓释注射剂以化学键合方式将Pt（IV）类药物连接在嵌段共聚物中，注射给药后制剂在体内原位凝胶化，释放的Pt（IV）类药物进入细胞后可以迅速还原为Pt（II），即为顺铂、卡铂、奥沙利铂、异丙铂、乐铂、庚铂以及其他含有单个或多个铂原子的顺铂类药物的类似物或衍生物，具有公认的抗肿瘤效果。同时，上述含铂嵌段共聚物能够自组装形成核壳结构的胶束，并能够大幅度增溶疏水的紫衫烷类药物。而更为重要的是相比于单纯的Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物热致水凝胶，由于药物和载体的相互作用，紫衫烷类药物的装载不但能够降低Pt(IV)的两亲性嵌段共聚物热致水凝胶的相转变温度，而且显著地增强载体凝胶的强度，增加凝胶的稳定性，从而实现了两者长时间的协同释放。相反，纯粹的两亲性嵌段共聚物热致水凝胶中装载紫衫烷类药物既不会影响两亲性嵌段共聚物热致水凝胶的相转变温度，也不会改变载体凝胶的强度，揭示药物和载体之间缺乏上述的相互作用。此联合给药凝胶缓释注射剂可注射于瘤内或瘤周，具有被动靶向的功能，能够有效提高药物的生物利用度，降低药物的全身毒性，可用于不同阶段的肿瘤治疗；也可用于术后瘤腔内给药，能够有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防肿瘤细胞扩散也有较好的预防效果。
附图说明
图1为含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物热致水凝胶在负载紫杉醇药物前后的动态流变图。
图2为联合给药凝胶缓释体系的体外释放曲线。
图3为联合给药凝胶缓释体系在荷瘤小鼠体内的抗肿瘤效果。(a)为肿瘤体积随时间的变化， (b)为给药28天后，处死动物解剖得到的平均肿瘤体积， (c)是裸鼠体重随时间的变化。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例1，在250 mL三口烧瓶中加入15 g MPEG（750），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3 h，以去除MPEG中含水，然后加入28.2 g D,L-丙交酯（LA）3.8g已交酯和40 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，趁热将反应产物倒出，在80℃水中洗涤数次后冷冻干燥，得到MPEG-PLGA两嵌段共聚物（Copolymer-1），产率约70%，置于-20℃条件保存。通过凝胶渗透色谱（GPC）（采用二甲基甲酰胺(DMF)为流动相，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为2530和3390，分子量分布系数（M w /M n ）为1.34。
实施例2，在250 mL三口烧瓶中加入22.5 g PEG（600），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3 h，以去除PEG中含水，然后加入42.0 g D,L-丙交酯（LA），5.6 g 乙交酯（GA）和60mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，趁热将反应产物倒出，溶于二氯甲烷溶液中，再用乙醚沉淀，产率约为85%。产物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物（Copolymer-3）置于-20℃条件保存。通过GPC（采用DMF为流动相，PMMA作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为1570和2120，分子量分布系数（M w /M n ）为1.35。
实施例3，在250 mL三口烧瓶中加入15.0 g MPEG（750），130℃搅拌下抽真空3 h以除去其中含水。加入29.0 g己内酯（CL）以及80 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），在140℃、氩气气氛下反应24 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，然后把初产物溶于二氯甲烷溶液中，再用乙醚沉淀，产率约为80 %。产物MPEG-PCL两嵌段共聚物（Copolymer-5）置于-20℃保存。通过GPC（采用DMF为流动相，PMMA作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为1830和2520，分子量分布系数（M w /M n ）为1.38。
实施例4，取PEG（1500）22.5 g于250 mL三口烧瓶中，130℃搅拌下抽真空3 h以除去其中含水。加入CL 41.5 g、GA 8.5 g以及60 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），在150℃、氩气气氛下反应12 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物。把初产物溶于二氯甲烷溶液中，再用乙醚沉淀，产率约为80 %。产物PCGA-PEG-PCGA三嵌段共聚物（Copolymer-7）置于-20℃保存。通过GPC（采用DMF为流动相，PMMA作为标样）测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为5230和7060，分子量分布系数（M w /M n ）为1.35。
实施例5，在250 mL三口烧瓶中加入PEG（1000）20.0 g，130℃搅拌下抽真空3 h以除去其中含水。加入CL 20.0 g、三亚甲基碳酸酯9 g以及45 mg辛酸亚锡，在120℃、氩气气氛下反应24 h。反应结束后，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物。把初产物溶于二氯甲烷溶液中，再用乙醚沉淀，产率约为85%。产物PCTC-PEG-PCTC三嵌段共聚物（Copolymer-8）置于-20℃保存。通过GPC（采用DMF为流动相，PMMA作为标样）测定所述BAB嵌段共聚物的数均与重均分子量（M n ，M w ）分别为4520和6420，分子量分布系数（M w /M n ）为1.42。
实施例6，在150 mL支口圆底烧瓶中加入顺铂3 g、去离子水75 mL和过氧化氢(30%) 11.4 mL，在氩气气氛下，70℃避光反应2 h，冰水冷却析出产物，抽滤，用冰水、乙醇、乙醚依次洗涤产物后干燥，得到c,c,t-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]，记作Pt(IV)-(OH)2-1。
实施例7，取实施例6所述产物（Pt(IV)-(OH)2-1）3.0 g加入50 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为4:1的丁二酸酐和10 mL经干燥处理的二甲基亚砜（DMSO），在氩气气氛和70℃下避光反应24 h，反应后冷冻干燥除去溶剂，产物用丙酮进行重结晶，溶液置于-20℃沉降48 h，沉降产物进行洗涤、干燥，得到两端羧基修饰的cis,cis,trans-Pt(NH3)2Cl2(OOCCH2CH2COOH)2，记作Pt(IV)-(COOH)n-1。
实施例8，取实施例6所述产物（Pt(IV)-(OH)2-1）3.0 g加入50 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为1:1的丁二酸酐和10 mL经干燥处理的二甲基亚砜（DMSO），在氩气气氛和70℃下避光反应24 h，反应后冷冻干燥除去溶剂，产物用丙酮进行重结晶，溶液置于-20℃沉降48 h，沉降产物进行洗涤、干燥，得到一端羧基修饰的cis,cis,trans-Pt(NH3)2Cl2OH(OOCCH2CH2COOH)，记作Pt(IV)-(COOH)n-2。
实施例9，取异丙铂（顺-二氯-反-二羟基-双异丙氨基铂）4.2 g（记作Pt(IV)-(OH)2-4）加入50 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为8:1的丁二酸酐和15 mL经干燥处理的二甲基亚砜（DMSO），在氩气气氛和70℃下避光反应24 h，反应后冷冻干燥除去溶剂，产物用丙酮进行重结晶，溶液置于-20℃沉降48 h，沉降产物进行洗涤、干燥，得到两端羧基修饰的cis,cis,trans-Pt(NH2 C(CH3)3)2Cl2(OOCCH2CH2COOH)2，记作Pt(IV)-(COOH)n-3。
实施例10，取顺铂3.0 g (0.01 mol)加入50 mL支口圆底烧瓶，溶于10 mL DMF中，加入AgNO3 1.70 g (0.01 mol)，室温下避光反应24 h，然后过滤除去AgCl沉淀。向滤液中加入1,6-己二胺（0.58 g, 0,005 mol）和10 mL甲醇中，继续室温下避光反应24 h。反应结束后，干燥除去溶剂，产物溶于甲醇再加入乙醚沉降，产物过滤并真空干燥，得到双铂分子(di-cisPt(II))。取上述产物3.0 g 溶于30 mL去离子水中，加入10 mL 30 wt% H2O2，在70℃下避光反应4 h，冰水冷却析出产物，抽滤，用冰水、乙醇、乙醚依次洗涤产物后干燥，得到Pt(IV)产物(di-cisPt(IV)-OH)，记作Pt(IV)-(OH)2-5。
实施例11，取实施例10所述产物（Pt(IV)-(OH)2-5）4 g加入50 mL支口圆底烧瓶中，加入与其摩尔比为8:1的丁二酸酐和15 mL经干燥处理的二甲基亚砜（DMSO），在氩气气氛和70℃下避光反应24 h，反应后冷冻干燥除去溶剂，产物用丙酮进行重结晶，溶液置于-20℃沉降48 h，沉降产物进行洗涤、干燥，得到两端羧基修饰的产物(di-cisPt(IV)-COOH，记作Pt(IV)-(COOH)n-4。
实施例12，取Copolymer-1（MPEG-PLGA）8.3g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入18mL经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-1 0.96 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.77g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.30g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入500 mL乙醚置于-20℃沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到最终产物Bi(MPEG-PLGA)-Pt(IV)（Copolymer-9）。
实施例13，取Copolymer-3（PLGA-PEG-PLGA）18.0 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入40 mL经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-1 2.9 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）2.5 g和二环己基碳二亚胺（DCC）4.2 g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800mL乙醚置于-20℃下沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到产物多嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA-Pt(IV))n （Copolymer-10）。
实施例14，取Copolymer-5（MPEG-PCL）12.0 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入30 mL 经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入单羧基修饰的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-2 2.9 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）1.25 g和二环己基碳二亚胺（DCC）2.1 g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚置于-20℃下沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到一端含铂的两嵌段共聚物MPEG-PCL-Pt(IV)（Copolymer-11）。
实施例15，取Copolymer-7（PCGA-PEG-PCGA）10.0 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯再用旋转蒸发仪蒸干。然后加入30mL 经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-3 1.0 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.5 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.84g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚置于-20℃下沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到一端含铂的两嵌段共聚物(PCGA-PEG-PCGA-Pt(IV))n （Copolymer-12）。
实施例16，取Copolymer-2（MPEG-PLGA）6.2 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入40 mL 经过干燥处理的DMF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入羧基修饰的含双铂原子的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n-41.0 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.75 g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.27g，在氩气保护下室温反应36 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液加入800 mL乙醚置于-20℃下沉降48 h，产物溶于水后透析，冷冻干燥得到产物多嵌段共聚物Tetra(MPEG-PLGA)-Pt(IV)（Copolymer-13）。
实施例17，按照实施例1给出的基本步骤，用不同分子量的PEG或MPEG与不同的单体合成其它嵌段共聚物，其性能列于下表1：
表1.
。
实施例18，按照实施例12给出的基本步骤，用不同结构的含铂药物与上述嵌段共聚物反应，合成其他各种含铂嵌段共聚物，其性能列于下表2：
表2.
。
实施例19，称取适量嵌段共聚物Copolymer-9，用去离子水配制25 wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，随温度升高能够自发形成凝胶。通过试管倒置法测定其溶胶-凝胶相转变温度，即将载有0.5 mL样品的试管置于水浴中平衡10 min后180°倒置，若30s内观察不到样品明显流动，则判断为凝胶状态。结果测得其凝胶转变温度为35℃。在该体系中装载4 mg/mL的紫杉醇药物后得到联合给药的制剂，其凝胶转变温度降为33℃。
实施例20，称取适量嵌段共聚物Copolymer-10，用生理盐水溶液配制45wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为29℃。在该体系中装载10 mg/mL的多烯紫杉醇药物后得到联合给药的制剂，其凝胶转变温度降为26℃，同时凝胶强度相比不载药体系增加约3倍。
实施例21，称取适量嵌段共聚物Copolymer-11，用磷酸缓冲溶液配制13 wt%的溶液，该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为35℃。在该体系中装载20 mg/mL的多烯紫杉醇药物后得到联合给药的制剂，其凝胶转变温度降为30℃，同时凝胶强度相比不载药体系增加约5倍。
实施例22，称取适量嵌段共聚物Copolymer-12，用生理盐水配制得到40 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为23℃。该体系中装载2 mg/mL的紫杉醇药物后得到联合给药的制剂，其凝胶转变温度降为22℃，同时凝胶强度相比不载药体系增加约0.5倍。
实施例23，称取适量嵌段共聚物Copolymer-13，用去离子水配制得到20 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为33℃。该体系中装载40 mg/mL的卡巴他赛后得到联合给药的制剂，其凝胶转变温度降为25℃，同时凝胶强度相比不载药体系增加约6倍。
实施例24，称取适量嵌段共聚物Copolymer-13，用去离子水配制得到15 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为34℃。该体系中装载30 mg/mL的2’-羟基紫杉醇后得到联合给药的制剂，其凝胶转变温度降为26℃，同时凝胶强度相比不载药体系增加约5倍。
实施例25，称取适量嵌段共聚物Copolymer-9，用生理盐水溶液配制20 wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为36℃。在该体系中装载4 mg/mL的紫杉醇和10 mg/mL的10-去乙酰紫杉醇后得到联合给药的制剂，其凝胶转变温度降为32℃，同时凝胶强度相比不载药体系增加约3倍。
实施例26，称取适量嵌段共聚物Copolymer-9，用生理盐水溶液配制25wt%的水溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得其溶胶-凝胶相转变温度为35℃。在该体系中装载25 mg/mL的7-表-紫杉醇后得到联合给药的制剂，其凝胶转变温度降为30℃，同时凝胶强度相比不载药体系增加约4倍。
实施例27，配制装载4 mg/mL的紫杉醇的嵌段共聚物Copolymer-9的25wt%水溶液和单纯的嵌段共聚物Copolymer-9的25wt%水溶液，图1为载药嵌段共聚物Copolymer-9水溶液和不载药聚合物水溶液随温度变化的动态流变图。
实施例28，用生理盐水配制装载4 mg/mL紫杉醇的Copolymer-9的25 wt%水溶液5g，取0.5 g上述载药凝胶载入试管中，加10 mL释放介质。定期取出9mL溶液用ICP-OES检测其中铂浓度，用HPLC检测紫杉醇含量，同时在释放体系中加入9mL新鲜的生理盐水溶液以维持漏槽条件。所得释放曲线如图2所示。
实施例29，选用雌性Balb/c裸鼠构建SKOV-3卵巢癌动物模型。动物实验在上海实验动物中心进行。裸鼠由上海实验动物中心提供，5周龄，体重19±2 g，饲养于无菌环境中。卵巢癌动物模型的构建采用组织块接种法。首先，将100 μL SKOV-3细胞悬液（5×107/mL，McCoy’s 5A培养基）注射于裸鼠腋下乳腺部位的皮下组织中，等待肿瘤组织形成。待肿瘤大小生长至600-800 mm3左右时，将动物处死，取出肿瘤组织，选择生长状况良好的部分剪成2mm3大小的小块，然后使用套管针注入健康裸鼠的腋下部位，以构建新的肿瘤模型。将荷瘤小鼠随机分为6组，每组6只，分别为：(A)生理盐水 50 μL， (B)Copolymer-9的水溶液50 μL，(C)包载PTX的PLGA-PEG-PLGA聚合物水溶液50 μL, (D)包载PTX的Copolymer-9的水溶液50 μL，(E)包载PTX的Copolymer-9的水溶液 100 μL，以及(F)顺铂/PTX 溶液组。其中B、C、D、E组中的聚合物浓度均为25 wt%，PTX载药量为4 mg/mL。肿瘤初始平均体积为100-150mm3。A-E组均在实验第1天通过瘤内注射给药一次，F组则通过尾静脉注射在第1、10和19天分别给药3次，每次给药剂量为10.7 mg Pt/kg的顺铂和3.33 mg/kg 的PTX，三次总给药量与D组凝胶制剂的给药量相同。肿瘤体积每周测量两次，通过式V = a ×b 2/2进行计算，其中a和b分别为肿瘤的长和宽。同时记录裸鼠体重作为衡量药物毒副作用的指标之一。实验结束后，处死动物并取出肿瘤称重。图3(a)为肿瘤体积随时间的变化，图3(b)为给药28天后，处死动物解剖得到的平均肿瘤体积，图3(c)是裸鼠体重随时间的变化。

Claims (11)

1.一种含有铂类抗肿瘤药物和紫杉烷类药物的联合给药的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，以Pt（IV）类抗肿瘤药物与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物为凝胶载体材料，以紫杉烷类为所载药物，以水为主体的分散介质为溶媒，三者一起共同构成；所述含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶转变温度时，体系处于溶液状态，在温度高于溶胶-凝胶转变温度时，体系能够自发的形成物理水凝胶；其中：
所述凝胶制剂的溶胶－凝胶转变温度介于4-37 ℃之间；
所述的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯为疏水嵌段共同构成。
2.根据权利要求1所述的联合给药热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物中，
（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；
（2）疏水性的聚酯含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段；
（3）所述聚酯嵌段选自选自聚D,L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；
（4）所述嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
（5）所述嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
3.根据权利要求1所述的联合给药热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述Pt（IV）类药物为轴向双羟基配位的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(OH)2，为下述结构的化合物中一种：
。
4.根据权利要求3所述的联合给药热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的四价铂配合物Pt(IV)-(OH)2与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的羧基化的四价铂配合物，记作Pt(IV)-(COOH)n，n=1或2；其中所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、邻苯二甲酸酐、斑蝥素或去甲基斑蝥素中的一种。
5.根据权利要求4所述的联合给药热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物由羧基化的四价铂配合物Pt(IV)-(COOH)n的羧基与两亲性嵌段共聚物的端基或侧基通过共价键相连。
6.根据权利要求1或5所述的联合给药热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，将Pt（IV）类药物记作X，两亲性嵌段共聚物记作P，得到的含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物具备以下结构：
（1）以Pt（IV）配合物分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-X-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个Pt（IV）配合物，即X-P-X型；
（3）嵌段共聚物一端接一个Pt（IV）配合物，即P-X型；
（4）多个嵌段共聚物通过Pt（IV）配合物进行扩链，即P-(X-P)n或X-(P-X)n型；
（5）嵌段共聚物上接枝Pt（IV）配合物，即P-g-X型。
7.根据权利要求1所述的联合给药热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的紫杉烷类药物为紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴他赛、2’-羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇或7-表-紫杉醇中的一种或数种。
8.根据权利要求1所述的联合给药热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的溶媒为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
9.根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述的嵌段共聚物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为3-45%；紫杉烷类药物在凝胶缓释制剂中的重量百分含量为0.01-4%；所述凝胶制剂的pH介于2.5-8.0之间。
10.根据权利要求1所述的热致凝胶缓释注射剂，其特征在于，所述凝胶缓释注射剂还加入有调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
11.一种如权利要求1-5，7-10之一所述的热致凝胶缓释注射剂的制备方法，其特征在于选自下列之一：
（1）对于本身具有双羟基配体的Pt（IV）铂类药物，直接与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物和紫衫烷的水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 ℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（2）对于本身具有双羟基配体的Pt（IV）铂类药物，直接与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；把上述嵌段共聚物和紫衫烷一起溶于有机溶剂，然后脱除溶剂并冷冻干燥；随后在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物和紫衫烷混合物的水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 ℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（3）对于本身不具有双羟基配体的Pt（II）类药物，首先对Pt（II）类药物进行氧化，得到具有双羟基配体的Pt（IV）配合物，再与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物和紫衫烷的水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 ℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
（4）对于本身不具有双羟基配体的Pt（II）类药物，首先对Pt（II）类药物进行氧化，得到具有双羟基配体的Pt（IV）配合物，再与酸酐反应，得到单羧基或双羧基修饰的Pt（IV）配合物，然后通过化学反应与两亲性嵌段共聚物上的功能端基或侧基共价相连，得到含Pt（IV）的两亲性嵌段共聚物；把上述嵌段共聚物和紫衫烷一起溶于有机溶剂，然后脱除溶剂并冷冻干燥；随后在低温下用溶媒配制上述嵌段共聚物和紫衫烷混合物的水溶液；溶解混匀后成为凝胶注射剂，在-20 ℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
以上所述低温指低于含Pt（IV）的聚合物体系的溶胶－凝胶转变温度；所制备的联合给药凝胶缓释注射剂在温度高于溶胶－凝胶转变温度时能够热可逆形成水凝胶。
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