CN108186672A - α-聚谷氨酸-顺铂复合物的制备及应用 - Google Patents
α-聚谷氨酸-顺铂复合物的制备及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及α‑聚谷氨酸‑顺铂复合物的制备及其应用。所述的α‑聚谷氨酸是由γ‑苄基‑L‑谷氨酸‑N‑羧酸酐开环聚合后再脱去保护基后获得。α‑聚谷氨酸水溶性好,具有多个游离的羧基,多种抗肿瘤药物可以与之结合形成高分子药物复合物,顺铂与α‑聚谷氨酸通过配体交换配位形成高载药量的α‑聚谷氨酸‑顺铂复合物。该复合物的体内外活性研究表明,顺铂利用率高,具有缓释特性,有效抑制荷瘤鼠肿瘤生长的同时能够显著延长荷瘤鼠生存期,安全性高,有很大的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及α-聚谷氨酸-顺铂复合物,并提供该复合物的制备方法与应用,属于抗癌药物的制备领域。
背景技术
由于肿瘤细胞具有极强的侵略和转移能力,恶性肿瘤正在成为人类死亡率第二大的病因。目前,临床上治疗肿瘤的化疗药物主要有顺铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等。虽然这些药物抑瘤效果良好,但毒副作用也很明显,所以临床上用药有很大的局限性,患者顺应性较差。
顺铂(cisplatin,CDDP)具有细胞毒性,属于细胞周期非特异性药物,是临床上广泛使用的广谱抗癌药之一。顺铂杀伤肿瘤细胞的原理是:顺铂进入细胞核内与DNA的碱基交联,形成稳定的DNA-铂络合物,从而影响DNA的功能,阻断了DNA的转录和复制,最终导致肿瘤细胞凋亡。
顺铂的抗癌作用显著,主要用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等癌症的治疗。但是,顺铂的选择性差,半衰期短,肝肾毒性大,有严重的神经毒性和胃肠道不良反应等,因此,急需研发新的铂类药物。
α-聚谷氨酸(PG)是由天然存在的L-谷氨酸通过酰胺键连接形成的聚合物,它通常是由γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐(BLG-NCA)在引发剂的作用下开环聚合,接着在常温常压下用 HBr/醋酸溶液脱去苄基,再溶解在饱和碳酸氢钠溶液中透析后冷冻干燥即得。α-聚谷氨酸与细胞、组织以及其它生物成分具有良好的生物相容性,同时具有易于生物降解、代谢和被机体吸收和排泄,不易在体内积蓄和产生毒副作用等优良特点。α-聚谷氨酸的每个谷氨酸单元中都有一个游离的羧基,在中性的条件下带负电荷,从而使得该聚合物水溶性良好。同时,这些游离羧基为药物的进一步修饰提供了功能位点。这些特点使得α-聚谷氨酸可以作为一种理想的药物载体,已被广泛用于缓释、控释以及靶向药物的载体和组织工程等方面。多种抗肿瘤药物已被连接至α-聚谷氨酸,形成高分子药物复合物,比如阿霉素、喜树碱、紫杉醇等,这些复合物显示出优良的体内外抗肿瘤活性,具有很大的应用前景。
发明内容
本发明目的之一是提供一种人工合成的水溶性聚合物载体α-聚谷氨酸与顺铂通过中心铂离子的配体交换反应形成α-聚谷氨酸-顺铂复合物,所形成的复合物在体外具有缓释特点,并且能够降低顺铂体内外的毒性。同时,能够利用肿瘤组织的EPR效应,具有一定的被动靶向效果,抑瘤效果良好。
本发明目的之二是提供一种成本低廉,简便易行的水溶性α-聚谷氨酸的合成方法;
本发明目的之三是提供一种操作简单,载药量高的α-聚谷氨酸-顺铂复合物的制备方法;
本发明目的之四是提供该α-聚谷氨酸-顺铂复合物在抗肿瘤领域的应用。
本发明通过以下技术手段实现上述目的:
α-聚谷氨酸是以γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐为单体,三乙胺(TEA)为引发剂,开环聚合形成聚谷氨酸苄酯(PBLG)后,再脱去苄基,然后溶解在饱和碳酸氢钠里,以去离子水为透析介质,透析后冷冻干燥获得。顺铂与α-聚谷氨酸在去离子水中通过配体交换反应(即α -聚谷氨酸的羧基基团与顺铂的氯离子)形成α-聚谷氨酸-顺铂复合物。
本发明中,开环聚合所用到的单体为γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐,引发剂可以是三乙胺、二乙胺,优选三乙胺;反应溶剂可以是四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺,优选1,4-二氧六环。单体和引发剂的摩尔比为30∶1~200∶1,优选30∶1~100∶1。聚谷氨酸苄酯脱苄基的反应溶剂可以选二氯乙酸或二氟乙酸,优选二氯乙酸;可以溶解在1M的氢氧化钠溶液、饱和碳酸氢钠中,优选溶解在饱和碳酸氢钠中。所述的α-聚谷氨酸结构通式如下:
其中,α-聚谷氨酸的分子量为3kD~70kD,优选4kD~40kD。
本发明中,顺铂与α-聚谷氨酸在去离子水中通过配体交换反应,再透析或超滤除去未反应的顺铂,过0.22μm水系滤膜后,冷冻干燥即得复合物。其中α-聚谷氨酸(以链节计)与顺铂的摩尔比是10∶1~1∶1,优选10∶3~10∶5;反应时间是12h~48h,优选24h;反应温度为室温-40℃,优选40℃,需避光。该反应顺铂利用率高,大于80%。
在α-聚谷氨酸-顺铂复合物中,α-聚谷氨酸与顺铂的结合方式有两种,结构通式如下:
该复合物水溶性良好,其水溶液在4℃避光的情况下,有良好的稳定性,六个月内仍保持澄清。
本发明具有以下有益效果:水溶性高分子载体α-聚谷氨酸和α-聚谷氨酸-顺铂复合物制备方法简单易行,所制备的复合物具有水溶性好,稳定性好,顺铂利用率高及载药量高等特色。体外释放实验表明该复合物在生理pH条件下具有缓释特点,体外细胞实验和正常小鼠在体毒性实验表明该复合物能明显降低顺铂毒性,同时药效实验证明α-聚谷氨酸-顺铂复合物也具有良好的抑瘤效果。
附图说明
图1为本发明实施例1中的聚谷氨酸苄酯的1H-NMR谱图。
图2为本发明实施例1中的α-聚谷氨酸的1H-NMR谱图。
图3为本发明实施例1中的α-聚谷氨酸-顺铂复合物的1H-NMR谱图。
图4为本发明实施例3中α-聚谷氨酸-顺铂复合物的体外释放曲线图。
图5为本发明实施例4中顺铂(CDDP)和α-聚谷氨酸-顺铂(PG-CDDP)复合物对人乳腺癌细胞MCF-7作用24小时的细胞毒性实验图。
图6为本发明实施例4中顺铂(CDDP)和α-聚谷氨酸-顺铂(PG-CDDP)复合物对人乳腺癌细胞MCF-7作用48小时的细胞毒性实验图。
图7为本发明实施例4中顺铂(CDDP)和α-聚谷氨酸-顺铂(PG-CDDP)复合物对人乳腺癌细胞MCF-7作用72小时的细胞毒性实验图。
图8为本发明实施例5中生理盐水(Control)和顺铂(CDDP)对正常小鼠的体内毒性实验图。
图9为本发明实施例5中α-聚谷氨酸-顺铂(PG-CDDP)复合物对正常小鼠的体内毒性实验图。
图10为本发明实施例6中荷瘤裸鼠经生理盐水(Control),顺铂(CDDP)和α-聚谷氨酸-顺铂(PG-CDDP)复合物给药后的相对肿瘤体积变化图。
图11为本发明实施例6中荷瘤裸鼠经生理盐水(Control),顺铂(CDDP)和α-聚谷氨酸-顺铂(PG-CDDP)复合物给药后的生存期变化图。
具体实施方式
下面结合实施例,进一步说明本发明,但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
α-聚谷氨酸-顺铂复合物制备方法及表征
制备方法:将γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐溶于二氧六环,滴加三乙胺,N2保护室温反应四天后,将反应液滴加进适量冰乙醇,将沉淀离心并用乙醇洗三次,最后将沉淀45℃真空干燥,得白色块状聚谷氨酸苄酯。将聚谷氨酸苄酯溶于二氯乙酸,加适量33%HBr/醋酸溶液室温反应4h。将反应液滴至冰乙醚中,将沉淀离心,并用乙醚洗三次。将沉淀真空干燥,再用适量饱和碳酸氢钠溶解,透析后冷冻干燥得α-聚谷氨酸。将100mg的α-聚谷氨酸与50mg的顺铂溶于10ml的去离子水中,在40℃水浴中,避光反应24h,透析后过0.22μm 水系滤膜,冷冻干燥得α-聚谷氨酸-顺铂复合物。合成聚谷氨酸苄酯和α-聚谷氨酸的反应式如下:
结构表征:将适量聚谷氨酸苄酯溶于d-DMSO;将适量α-聚谷氨酸和α-聚谷氨酸-顺铂复合物溶于D2O,进行核磁共振(1H-NMR)检测,结果见图1、图2和图3。
图1中7.29ppm为聚谷氨酸苄酯中苯环上的H,图2中此峰消失,说明苄基已被完全脱去,成功合成α-聚谷氨酸。图3显示顺铂接入α-聚谷氨酸后,在4.12ppm处会出现一个新的峰。
实施例2
α-聚谷氨酸-顺铂复合物中顺铂含量测定
采用石墨炉原子吸收仪测定复合物中顺铂含量。检测条件:波长265.9nm,灯电流6mA;狭缝宽0.2mm;进样量20μl;保护气体为高纯氩气(Ar,0.2L/min)。以浓度为106ng/ml 铂标准液为母液,将母液稀释成浓度为40,80,120,160,200μg/ml的标准液,以浓度为横坐标,吸收值为纵坐标,计算得标准曲线。复合物水溶液经硝酸消解稀释后测定其吸收值,其中顺铂含量可由标曲算得。经测定,实施例1中顺铂的利用率大于80%,载药量大于28%。利用率和载药量计算公式如下:
利用率(%)=(复合物中顺铂量/顺铂投料量)*100
载药量(%)=(复合物中的顺铂质量/复合物质量)*100
实施例3
α-聚谷氨酸-顺铂复合物体外释放研究
将5ml的α-聚谷氨酸-顺铂复合物溶液(0.2mg/ml)置于透析袋中(截留分子量为3.5kDa),加25ml的氯离子浓度为150mmol/L的PBS溶液(pH 7.4)混合,于37℃恒温振荡箱中放置。分别于不同时间段(1,2,4,6,8,12,24,36,48,72,96,120,144h)取1ml样品保存备用,同时再加入1ml新PBS溶液,用石墨炉原子吸收仪检测其中释放出来的游离顺铂的量,并计算其累计释放率,结果见图4。
图4结果表明α-聚谷氨酸-顺铂复合物在生理pH条件下,没有突释,能够缓慢释放,144h的累计释放率达到75%。
实施例4
α-聚谷氨酸-顺铂复合物体外细胞毒性实验
取对数生长的人乳腺癌细胞MCF-7悬液,接种于96孔细胞培养板上,每孔200μl。于37℃,95%湿度,5%CO2培养箱中孵育24h。待细胞贴壁生长后,分别加入游离顺铂、α -聚谷氨酸-顺铂复合物的新鲜培养基溶液,其中药物浓度分别设为0、3.125、6.25、12.5、 25、50、100μg/ml(以顺铂计),继续于细胞培养箱中培养24h、48h或72h。之后弃去含药培养基,每孔加入200μl浓度为0.5mg/ml的MTT溶液,继续培养4h。弃去培养液,加入200μl的DMSO,置于摇床中轻轻地混匀10min,于酶标仪波长490nm处读出每孔的 OD值。结果见图5、图6和图7。
图5、图6和图7结果表明,α-聚谷氨酸-顺铂复合物的体外细胞毒性小于顺铂,但是随着孵育时间从24h延长到72h,α-聚谷氨酸-顺铂复合物的细胞毒性与顺铂的差距变小。说明随着孵育时间的延长,顺铂逐渐从复合物中释放出来,发挥其细胞毒作用。
实施例5
α-聚谷氨酸-顺铂复合物在正常小鼠体内的毒性实验
将雌性ICR小鼠(18-22g)随机分组:生理盐水对照组、游离顺铂组(5个剂量)及α -聚谷氨酸-顺铂复合物组(7个剂量),每个剂量3只。静脉注射,单次给药,每只小鼠的给药体积为0.2ml,每天记录小鼠的体重变化情况。结果见图8和图9。
图8结果表明,生理盐水组的小鼠体重呈上升趋势,而游离顺铂组的小鼠当给药剂量达到10和12mg/kg时,其体重显著下降,超过20%;对于α-聚谷氨酸-顺铂复合物组的小鼠,当给药剂量在10~25mg/kg(按顺铂计)范围内,体重都在增加,即使在给药剂量达到40mg/kg(按顺铂计)时,体重下降幅度也不超过20%。结果表明,α-聚谷氨酸-顺铂复合物对小鼠的毒性较低。
实施例6
α-聚谷氨酸-顺铂复合物对荷瘤裸鼠模型的药效学研究
采用人乳腺癌细胞MCF-7用于构建裸鼠皮下肿瘤模型。将0.2ml的人乳腺癌细胞MCF-7注射于BALB/c雌性裸鼠(18-22g)的右侧腋窝皮下,待肿瘤块长到100mm3时开始给药。将荷瘤裸鼠随机分组:生理盐水阴性对照组,顺铂阳性对照组(4mg/kg),α-聚谷氨酸-顺铂复合物组(8,15,25mg/kg,按顺铂计),每个剂量7只。尾静脉注射给药0.2ml, 2天给一次药,共给药4次。从第一次给药起算作第0天,记录裸鼠的肿瘤体积和存活率。结果见图10和图11。
图10结果表明,相对于生理盐水组,α-聚谷氨酸-顺铂复合物组和顺铂组的裸鼠肿瘤体积都得到了一定程度的抑制。尤其是当α-聚谷氨酸-顺铂复合物的给药剂量达到25mg/kg时,其抑瘤效果能够与顺铂相当。图11结果表明,在保留顺铂抑瘤能力的同时,α- 聚谷氨酸-顺铂复合物具有较好的安全性。在三十一天的观察期内,顺铂组裸鼠死亡5只,存活率仅为28.5%,而α-聚谷氨酸-顺铂复合物(25mg/kg)组裸鼠的存活率为100%。因此,α-聚谷氨酸-顺铂复合物具有良好的抑瘤效果,并且能够提高荷瘤裸鼠的生存期。
Claims (7)
1.α-聚谷氨酸-顺铂复合物,其特征在于所述α-聚谷氨酸是通过γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐开环聚合后再脱去保护基后获得,然后与顺铂在去离子水中通过配体交换配位形成α-聚谷氨酸-顺铂复合物。
2.如权利要求1中所述的复合物,其特征是顺铂与α-聚谷氨酸有多种结合方式,如下图所示:
3.如权利要求1中所述的复合物,其特征在于α-聚谷氨酸的分子量为3kD~70kD,优选4kD~40kD。
4.如权利要求1中所述的复合物,其特征在于α-聚谷氨酸的制备方法包括以下步骤:
(1)以γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐为单体,三乙胺为引发剂,开环聚合形成聚谷氨酸苄酯;
(2)聚谷氨酸苄酯在常温常压下用HBr/醋酸溶液脱去保护基苄基;
(3)溶解在饱和碳酸氢钠里面,透析除去钠离子;
(4)冷冻干燥即得α-聚谷氨酸。
5.如权利要求4中所述的制备方法,其特征是步骤(1)中,引发剂可以是三乙胺、二乙胺,优选三乙胺;反应溶剂可以是四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺,优选1,4-二氧六环。单体和引发剂的摩尔比为30∶1~200∶1,优选30∶1~100∶1。步骤(2)中聚谷氨酸苄酯脱苄基的反应溶剂可以选二氯乙酸或二氟乙酸,优选二氯乙酸。步骤(3)中可以选择溶解在1M氢氧化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液中,优选饱和碳酸氢钠溶液。
6.如权利要求1中所述的复合物的制备方法,其特征在于顺铂与α-聚谷氨酸在去离子水中通过配位交换反应,再透析或超滤除去未反应的顺铂,过0.22μm的水系滤膜后,冷冻干燥即得高载药量的复合物。其中α-聚谷氨酸(以链节计)与顺铂的摩尔比是10∶1~1∶1,优选10∶3~10∶5;反应时间是12h~48h,优选24h;反应温度为室温-40℃,优选40℃,需避光。
7.如权利要求1中所述的复合物在抗肿瘤药物中的应用,包括在制备抗人前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、卵巢癌药物中的应用。
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