CN109908366A - 改性壳聚糖载体与药物的包合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种改性壳聚糖载体与药物的包合物及其制备方法，所述改性壳聚糖载体与药物的包合物为改性壳聚糖与淫羊藿苷、紫杉醇、索拉非尼中的一种的包合物；所述改性壳聚糖为乳糖改性壳聚糖、半乳糖改性壳聚糖、乳糖胆酸改性壳聚糖、半乳糖胆酸改性壳聚糖中的一种；制备改性壳聚糖载体与药物的包合物的方法包括取5～20份淫羊藿苷、紫杉醇、索拉非尼中的一种加入到1～5份甲醇中，制成药物溶液备用；取所述改性壳聚糖20～40份加入到10～20份水中，制成主体溶液备用；将所述药物溶液逐滴加入所述主体溶液中，滴加完后超声处理5～10分钟，再用透析膜透析12～18小时，将透析后的溶液离心处理，将离心后得到的上清液取出、冻干，制得改性壳聚糖与药物的包合物。
Description
技术领域
本发明涉及高分子合成领域，尤其涉及改性壳聚糖载体与药物的包合物及其制备方法。
背景技术
乳糖、胆酸、半乳糖都具有很好的肝靶向性，它们与高分子化合物进行链接反应后，比如与壳聚糖，可作为药物载体。现有技术中，将乳糖氧化开环制成半乳糖，半乳糖具有一定的肝靶向性，利用半乳糖酸上的官能团，将其链接到其他高分子上。现有技术中，没有含有乳糖或半乳糖及胆酸的药物载体。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种改性壳聚糖载体与药物的包合物，其结构中含有乳糖或半乳糖及胆酸；提供上述改性壳聚糖载体与药物的包合物的制备方法。
本发明解决其技术问题的方案是：
一种改性壳聚糖载体与药物的包合物，包括改性壳聚糖与淫羊藿苷、紫杉醇、索拉非尼中的一种的包合物；所述改性壳聚糖包括乳糖改性壳聚糖、半乳糖改性壳聚糖、乳糖胆酸改性壳聚糖、半乳糖胆酸改性壳聚糖中的一种；
所述改性壳聚糖的分子如下：
其中，R1基团、R2基团的结构为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ或氢原子基团；
式Ⅰ：
式Ⅱ：
式Ⅲ：
其中，m和n均为大于等于零的整数。
本发明还提供了制备上述的改性壳聚糖载体与药物的包合物的方法，包括以下步骤，以下步骤中的原料以重量份计：
S1、取5～20份淫羊藿苷、紫杉醇、索拉非尼中的一种加入到1～5 份甲醇中，制成药物溶液备用；取所述改性壳聚糖20～40份加入到 10～20份水中，制成主体溶液备用；
S2、将所述药物溶液逐滴加入所述主体溶液中，滴加完后超声处理5～10分钟，再用透析膜透析12～18小时，将透析后的溶液离心处理，将离心后得到的上清液取出、冻干，制得改性壳聚糖与药物的包合物。
进一步地，步骤S1中的主体溶液在30～50℃温度下进行制备。
可选地，步骤S2中离心处理具体是以10000～12000转/分钟的速率离心10～20分钟。
本发明的有益效果是：
1、改性壳聚糖载体与药物的包合物，含有乳糖、半乳糖及胆酸的结构，这是其他壳聚糖载体与药物的包合物所不具备的。
2、含有乳糖、胆酸的结构的改性壳聚糖具有良好的水溶性和肝靶向性，良好的水溶性能够减小所述改性壳聚糖载体与药物的包合物的毒性，并且所述的改性壳聚糖载体与药物的包合物具有一定的稳定性，使得药物在到达癌细胞之前不会被分解，肝靶向性使得所述药物能够定向传送到肝脏。
3、乳糖胆酸改性壳聚糖、半乳糖胆酸改性壳聚糖具有双靶向性，这种双靶向性壳聚糖可对淫羊藿苷、紫杉醇、索拉非尼进行包合，所得壳聚糖药物包合物具有一定的水溶性和稳定性。改性壳聚糖载体与药物的包合物具有良好的应用前景，其毒性小，到达癌细胞之前不会分解，具有双靶向性。
附图说明
为了更清楚地说明本实用型技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单说明。所描述的附图只是一部分实施例，不是全部实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下，可以根据这些附图获得其他设计方案和附图。本发明的紫外光谱图的横坐标代表波长，波长的单位为纳米，本发明的紫外光谱图的纵坐标代表吸光度。
图1是本发明的乳糖改性壳聚糖的核磁图谱；
图2是本发明的半乳糖改性壳聚糖的核磁图谱；
图3是本发明的乳糖胆酸改性壳聚糖的核磁图谱；
图4是本发明的半乳糖胆酸改性壳聚糖的核磁图谱；
图5是紫杉醇的紫外光谱图；
图6是本发明的改性壳聚糖载体与紫杉醇的包合物的紫外光谱图；
图7是索拉非尼的紫外光谱图；
图8是本发明的改性壳聚糖载体与索拉非尼包合物的紫外光谱图；
图9是淫羊藿苷的紫外光谱图；
图10是本发明的改性壳聚糖载体与淫羊藿苷包合物的紫外光谱图。
具体实施方式
实施例中的原料均以重量份计。
步骤1：制备改性壳聚糖
常温下，将1份乳糖与10份的乙酰肝在吡啶中反应24小时；加入1份的巯丙酸、10份的三氟化硼乙醚在有二氯甲烷中反应8小时；加入甲醇，PH值调至9，反应3小时后制得乳糖基巯基丙酸。将1 份乳糖基巯丙酸和1.2份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时后，加入预先将PH值调到4的壳聚糖溶液，搅拌24小时，在13000的透析袋中使用超纯水透析3天，冷冻干燥得到乳糖改性壳聚糖备用；
常温下，将1份半乳糖与14份的乙酰肝在吡啶中反应72小时；加入4份的巯丙酸、1份的三氟化硼乙醚在有二氯甲烷中反应16小时；加入甲醇，PH值调至11，反应4小时后制得半乳糖基巯基丙酸。将4份半乳糖基巯丙酸和4份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时后，预先将PH值调到6的壳聚糖溶液，搅拌24小时，在13000的透析袋中使用超纯水透析3天，冷冻干燥得到半乳糖改性壳聚糖备用；
常温下，将3份乳糖基巯丙酸和3.5份的1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、3.5份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时得混合物1备用，将2份胆酸和3份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、3份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时得混合物2备用，同时将混合物1、混合物2加入预先将PH值调至5的壳聚糖溶液，搅拌16小时，在13000的透析袋中使用超纯水透析3天，冷冻干燥得到乳糖胆酸改性壳聚糖备用；
常温下，将3份半乳糖基巯丙酸和3.5份的1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、3.5份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时得混合物3备用，将2份胆酸和3份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、3份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时得混合物4备用，同时将混合物3、混合物4加入预先将PH值调至5的壳聚糖溶液，搅拌16小时，在13000的透析袋中使用超纯水透析3天，冷冻干燥得到半乳糖胆酸改性壳聚糖备用。
步骤2：检测改性壳聚糖
附图1～4分别是对步骤1所制备的改性壳聚糖进行核磁共振检测所得的图谱。由核磁图谱可知，四种被检测的改性壳聚糖都有壳聚糖特征峰bcd，图1的产物中有乳糖特征峰f，说明其为乳糖改性壳聚糖，图2制备的产物中有半乳糖特征峰e，说明其为半乳糖改性壳聚糖，图3制备的产物中有胆酸特征峰a和乳糖特征峰f，说明其为乳糖胆酸改性壳聚糖，图4制备的产物中有胆酸特征峰a和半乳糖特征峰e，说明其为半乳糖胆酸改性壳聚糖；乳糖的环状结构与半乳糖的环状结构成功保留在了改性壳聚糖上。
步骤3：制备改性壳聚糖载体与药物的包合物
分别称量5～20毫克淫羊藿苷、紫杉醇、索拉非尼分别溶解于1～5 毫升甲醇中制成三种药物溶液备用；分别称取胆酸改性壳聚糖、乳糖改性壳聚糖、半乳糖改性壳聚糖，乳糖胆酸改性壳聚糖、半乳糖胆酸改性壳聚糖20～40毫克，分别置于10～20毫升水中，加热至30～50℃搅拌溶解制成主体溶液备用；将药物溶液分别逐滴加入主体溶液中，超声5～10分钟，用透析膜透析12～18小时，将透析后的溶液置于离心管中以10000～12000转/分钟的速率离心10～20分钟，将上清液取出，冻干，制得改性壳聚糖包合物。
步骤4：检测改性壳聚糖载体与药物的包合物
分别测量步骤3中制得的改性壳聚糖包合物在特定波长下的吸光度，得到图6、图8和图10中的结果，图5与图6对比可知，本发明的改性壳聚糖载体与紫杉醇成功进行了包合，同样地，对比图7 与图8、图9与图10，可知，本发明的改性壳聚糖载体与索拉非尼和淫羊藿苷均成功进行了包合。
制备一系列已知浓度的索拉非尼、淫羊藿苷、紫杉醇的水溶液，分别测量其吸光度，得到一系列对应的浓度-吸光度的数值，然后用在坐标系上求出这些分散的数值附近的回归线，以该回归线的公式作为索拉非尼、淫羊藿苷、紫杉醇的浓度-吸光度公式，其中x代表浓度，x的单位是毫克每毫升，y代表吸光度。紫杉醇的浓度-吸光度公式为：y＝1.6682x+0.0451。索拉非尼的浓度-吸光度公式为：y＝ 12.313x+0.0688。淫羊藿苷的浓度-吸光度公式为：y＝15.446x+0.037。
将过量的改性壳聚糖包合物溶于水中，以10000-12000转/分钟的速率离心10～20分钟，得到改性壳聚糖包合物的过饱和溶液，用紫外分光光度计测量其吸光度，分别代入对应的索拉非尼、淫羊藿苷、紫杉醇的浓度-吸光度公式中，得到改性壳聚糖包合物的最大溶解度，结果如表1所示。
表1
称取适量的改性壳聚糖包合物溶于水中，记录称取的改性壳聚糖包合物的质量，制成不饱和溶液，分别代入上述的索拉非尼、淫羊藿苷、紫杉醇的浓度-吸光度公式中，得到改性壳聚糖包合物的浓度，并算出载药率，载药率(％)＝包合物中的药物的质量/改性壳聚糖包合物的质量×100％，结果如表2所示。
表2
由上述结果可知，乳糖与半乳糖保留在壳聚糖上，这是其他壳聚载体包合物所不具备的；乳糖、胆酸、乳糖胆酸共同改性的壳聚糖同时具有良好的水溶性、稳定性和肝靶向性.良好的水溶性能够减小所述改性壳聚糖载体与药物包合物的毒性，改性壳聚糖载体与药物包合物，在到达癌细胞之前不会被分解，肝靶向性使壳聚糖载体与药物包合物能够定向移到肝脏；乳糖胆酸，半乳糖胆酸改性的壳聚糖具有双靶向性，这种双靶向性的改性壳聚糖对淫羊藿苷、紫杉醇、索拉非尼都能进行包合，所述的改性壳聚糖载体与药物的包合物具有一定的水溶性和稳定性，上述的改性壳聚糖载体具有良好的应用前景.
以上对本发明的实施方式进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可作出种种的等同变型或替换，这些等同的变型或替换均包括在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (4)
1.一种改性壳聚糖载体与药物的包合物，其特征在于：包括改性壳聚糖与淫羊藿苷、紫杉醇、索拉非尼中的一种的包合物；所述改性壳聚糖包括乳糖改性壳聚糖、半乳糖改性壳聚糖、乳糖胆酸改性壳聚糖、半乳糖胆酸改性壳聚糖中的一种；
所述改性壳聚糖的分子上包括如下的链段：
其中，R1基团、R2基团的结构为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ或氢原子基团；
式Ⅰ：
式Ⅱ：
式Ⅲ：
其中，m和n均为大于等于零的整数。
2.制备如权利要求1所述的改性壳聚糖载体与药物的包合物的方法，其特征在于，包括以下步骤，以下步骤中的原料以重量份计：
S1、取5～20份淫羊藿苷、紫杉醇、索拉非尼中的一种加入到1～5份甲醇中，制成药物溶液备用；取所述改性壳聚糖20～40份加入到10～20份水中，制成主体溶液备用；
S2、将所述药物溶液逐滴加入所述主体溶液中，滴加完后超声处理5～10分钟，再用透析膜透析12～18小时，将透析后的溶液离心处理，将离心后得到的上清液取出、冻干，制得改性壳聚糖包合物。
3.根据权利要求2所述的制备改性壳聚糖载体与药物的包合物的方法，其特征在于：步骤S1中的主体溶液在30～50℃温度下进行制备。
4.根据权利要求2所述的制备改性壳聚糖载体与药物的包合物的方法，其特征在于：步骤S2中离心处理具体是以10000～12000转/分钟的速率离心10～20分钟。
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