CN107903342A - 6A‑半乳糖基‑6D‑乳糖基‑β环糊精的合成方法 - Google Patents

6A‑半乳糖基‑6D‑乳糖基‑β环糊精的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了6A‑半乳糖基‑6D‑乳糖基‑β环糊精的合成方法，包括以下步骤：1)在DMF中，在NaH存在下，将6A,6D‑双脱氧‑6A,6D‑二碘β环糊精(1)与1‑硫代过‑O‑乙酰基‑D‑乳糖进行硫糖基化反应，接着进行脱乙酰化反应，再在DMF中，采用NaN3处理；最后在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，添加入1‑O‑2‑炔丙基‑β‑D‑半乳糖苷进行偶联反应，得到6A‑半乳糖基‑6D‑乳糖基‑β环糊精(Ⅲ)。本发明提供了半乳糖基和乳糖基缀合的6A，6D‑双功能化β‑环糊精衍生物的合成方法，该方法简单易操作，产率高，将该6A，6D‑双功能化β‑环糊精衍生物用作药物载体，可以提高肝癌药物的靶向能力、溶解度和稳定性。

Description

6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精的合成方法
技术领域
本发明涉及碳水化合物共轭6A，6D-双官能化β环糊精衍生物的合成方法，具体涉及6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精的合成方法。
背景技术
目前，在化疗过程中，存在肿瘤治疗中非特异性靶向肿瘤的问题，这是由于患者对化疗方案反应不良和严重的全身毒性反应所致。这一结果的主要原因是由于这些药物的治疗指数低，也由于药物在肿瘤细胞内的生物利用度低。因此，有必要找到增加抗癌药物的肿瘤靶向的能力，改善吸收运输方式和在体内的稳定性，在提高其有效性的同时减少全身性不良反应。通常这些目标是通过物理或化学方法将药物缀合到载体上来实现的。
设计和合成以癌细胞为靶点的药物载体的主要目的是提高药物的系统水溶性和稳定性，从而提高癌症药物的疗效和安全性。环糊精-环状的碳水化合物，具有亲水性外表面和亲脂性空腔，水溶性和生物相容性，大量的文献证实它们可以作为药物载体使用。它们通过非共价相互作用将药物分子结合到其疏水腔的内在能力，在靶向药物递送领域引起了极大的研究热潮。当一个药物作为客体分子部分或全部包含在宿主腔内时，通常形成一个包合物，这种特性有助于改善药物在水介质中的溶解度，并且在进入靶器官或组织之前减少药物暴露于降解机制中。
线性寡糖参与细胞膜表面上的许多显着的生理学和病理学识别现象，例如细胞-细胞相互作用，细胞-细菌或细胞-病毒粘附，细胞增殖或细胞分化。D-半乳糖对存在于肝细胞上的凝集素和半乳糖受体(去唾液酸糖蛋白受体)具有高的亲和力。预计如果半乳糖相关的寡糖部分与β-环糊精化学连接并且所得化合物用作靶向肝癌细胞的药物载体，那么这些连接的分子可以进一步增加药物的靶向效力，水溶性和稳定性。
单官能化的环糊精衍生物已经被广泛研究作为潜在的癌症治疗药物载体，各种的亲水性，疏水性和离子环糊精衍生物已被开发利用作为药物载体提高药物的疗效。但是，尚未有将采用改性的双缀合的β-环糊精合成和用作载体的相关报导。
发明内容
本发明的目的是提供了半乳糖基和乳糖基缀合的6A，6D-双功能化β-环糊精衍生物的合成方法，该方法简单易操作，产率高，将该6A，6D-双功能化β-环糊精衍生物用作药物载体，可以提高肝癌药物的靶向能力、溶解度和稳定性。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精的合成方法，包括以下步骤：
1)在DMF中，在NaH存在下，将6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精(6A,6D-dideoxy-6A,6D-diiodoβcyclodextrin)(1)与1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖(1-thio per-O-acetylβ-D lactose)进行硫糖基化反应，接着进行脱乙酰化反应，得到含有两种异构体I1和I2的不可分离的混合物I；
2)在DMF中，采用NaN3处理混合物I，得到化合物Ⅱ；
3)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，将环糊精衍生物Ⅱ与1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷(1-O-2-propargyl-β-D-galactopyranoside)进行偶联反应，得到6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)。
优选的，步骤1)中，硫糖基化反应过程，反应温度是25-32℃，反应时间是1.5-3h；NaH、6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精和1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖的质量比为1:0.8-1.2:0.8-1.5。更优选的，硫糖基化反应可以在室温下进行，例如28-30℃，反应时间是2h，NaH、6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精和1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖的质量比为1:1.2:1.2。
优选的，步骤1)中，脱乙酰化反应是在浓度为0.5mol/L的甲醇/甲醇钠体系中进行的。
优选的，步骤1)中，脱乙酰化反应的温度是25-32℃，反应时间是1.5-3h。
优选的，步骤1)中，混合物I的产率是62-70％。
优选的，步骤2)中，NaN3和混合物I的质量比为1:1-3，反应温度是75-85℃，反应时间是1-3h。更优选的，反应温度是80℃。
优选的，步骤2)中，化合物Ⅱ的产率是92-97％。
优选的，步骤3)中，偶联反应在氮气保护下进行，反应的温度是25-32℃，反应时间2-4h。
优选的，步骤3)中，化合物Ⅱ、1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷、CuI、，Et 3N和抗坏血酸的质量比是1:1-2:0.08-0.15:0.06-0.12:0.08-0.12。
优选的，步骤3)中，6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)的产率是83-88％。
本发明的有益效果是：本发明提供了半乳糖基和乳糖基缀合的6A，6D-双功能化β-环糊精衍生物的合成方法，该方法简单易操作，产率高，将该6A，6D-双功能化β-环糊精衍生物用作药物载体，可以提高肝癌药物的靶向能力、溶解度和稳定性。
具体实施方式
本发明的6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)的合成过程主要遵循以下方程式：
实施例1
6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精的合成方法，包括以下步骤：
1)在DMF中，在NaH存在下，在温度25℃下，将6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精(1)与1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖进行硫糖基化反应3h，接着，在浓度为0.5mol/L的甲醇/甲醇钠体系中进行脱乙酰化反应3h，得到含有两种异构体I1和I2的不可分离的混合物I；其中NaH、6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精和1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖的质量比为1:0.8:0.8，混合物I的产率是62％；
2)在DMF中，在温度75℃下，采用NaN3处理混合物I 3h，得到化合物Ⅱ，其中，NaN3和混合物I的质量比为1:1，化合物Ⅱ的产率是92％；
3)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，在氮气保护下，在温度25℃下，将环糊精衍生物Ⅱ与1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷进行偶联反应2h，得到6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)，其中化合物Ⅱ、1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷、CuI、，Et 3N和抗坏血酸的质量比是1:1:0.08:0.06:0.08。
结果，6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)的产率是84％。
实施例2
6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精的合成方法，包括以下步骤：
1)在DMF中，在NaH存在下，在温度27℃下，将6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精(1)与1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖进行硫糖基化反应1.8h，接着，在浓度为0.5mol/L的甲醇/甲醇钠体系中进行脱乙酰化反应2h，得到含有两种异构体I1和I2的不可分离的混合物I；其中NaH、6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精和1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖的质量比为1:0.8:1，混合物I的产率是64％；
2)在DMF中，在温度78℃下，采用NaN3处理混合物I 1.5h，得到化合物Ⅱ，其中，NaN3和混合物I的质量比为1:1.5，化合物Ⅱ的产率是93％；
3)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，在氮气保护下，在温度28℃下，将环糊精衍生物Ⅱ与1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷进行偶联反应2.5h，得到6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)，其中化合物Ⅱ、1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷、CuI、，Et 3N和抗坏血酸的质量比是1:1:0.1:0.08:0.08。
结果，6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)的产率是85％。
实施例3
6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精的合成方法，包括以下步骤：
1)在DMF中，在NaH存在下，在温度30℃下，将6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精(1)与1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖进行硫糖基化反应2h，接着，在浓度为0.5mol/L的甲醇/甲醇钠体系中进行脱乙酰化反应2h，得到含有两种异构体I1和I2的不可分离的混合物I；其中NaH、6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精和1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖的质量比为1:1:1，混合物I的产率是68％；
2)在DMF中，在温度80℃下，采用NaN3处理混合物I 2h，得到化合物Ⅱ，其中，NaN3和混合物I的质量比为1:2，化合物Ⅱ的产率是95％；
3)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，在氮气保护下，在温度30℃下，将环糊精衍生物Ⅱ与1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷进行偶联反应3h，得到6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)，其中化合物Ⅱ、1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷、CuI、，Et 3N和抗坏血酸的质量比是1:1:0.12:0.12:0.1。
结果，6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)的产率是88％。
实施例4
6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精的合成方法，包括以下步骤：
1)在DMF中，在NaH存在下，在温度32℃下，将6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精(1)与1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖进行硫糖基化反1.5h，接着，在浓度为0.5mol/L的甲醇/甲醇钠体系中进行脱乙酰化反应1.5h，得到含有两种异构体I1和I2的不可分离的混合物I；其中NaH、6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精和1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖的质量比为1:1.2:0.8，混合物I的产率是66％；
2)在DMF中，在温度85℃下，采用NaN3处理混合物I 1h，得到化合物Ⅱ，其中，NaN3和混合物I的质量比为1:3，化合物Ⅱ的产率是92％；
3)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，在氮气保护下，在温度32℃下，将环糊精衍生物Ⅱ与1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷进行偶联反应2h，得到6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)，其中化合物Ⅱ、1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷、CuI、，Et 3N和抗坏血酸的质量比是1:2:0.08:0.12:0.1。
结果，6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)的产率是86％。

Claims (10)

1.6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在DMF中，在NaH存在下，将6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精(1)与1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖进行硫糖基化反应，接着进行脱乙酰化反应，得到含有两种异构体I1和I2的不可分离的混合物I；
2)在DMF中，采用NaN3处理混合物I，得到化合物Ⅱ；
3)在DMF中，在Et3N、CuI和抗坏血酸存在下，将环糊精衍生物Ⅱ与1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷进行偶联反应，得到6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，硫糖基化反应过程，反应温度是25-32℃，反应时间是1.5-3h；NaH、6A,6D-双脱氧-6A,6D-二碘β环糊精和1-硫代过-O-乙酰基-D-乳糖的质量比为1:0.8-1.2:0.8-1.5。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，脱乙酰化反应是在浓度为0.5mol/L的甲醇/甲醇钠体系中进行的。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，脱乙酰化反应的温度是25-32℃，反应时间是1.5-3h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，混合物I的产率是62-70％。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，NaN3和混合物I的质量比为1:1-3，反应温度是75-85℃，反应时间是1-3h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，化合物Ⅱ的产率是92-97％。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，偶联反应在氮气保护下进行，反应的温度是25-32℃，反应时间2-4h。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，化合物Ⅱ、1-O-2-炔丙基-β-D-半乳糖苷、CuI、，Et 3N和抗坏血酸的质量比是1:1-2:0.08-0.15:0.06-0.12:0.08-0.12。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，6A-半乳糖基-6D-乳糖基-β环糊精(Ⅲ)的产率是83-88％。
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