CN109776630A - 乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根及其制备方法和用途 - Google Patents

乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根及其制备方法和用途 Download PDF

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丁毅力
李紫元
庞裕昌
郑向东
王丙云
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Guangdong Kangjia Biotechnology Co.,Ltd.
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Foshan University
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Abstract

本发明公开了乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根，其结构式为R‑S‑CH2‑CH2‑COO‑，其中R基团为乳糖基团或半乳糖基团，乳糖基巯基丙酸、半乳糖基巯基丙酸、乳糖基巯基丙酸盐、半乳糖基巯基丙酸盐都包含本申请所要保护的乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根，该类分子具有乳糖和半乳糖所不具有的羧酸官能团，增加了反应活性，并且保留了乳糖和半乳糖的环状结构。

Description

乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及高分子合成领域，尤其涉及乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根及其制备方法和用途。
背景技术
乳糖和半乳糖都具有很好的肝靶向性、亲水性，常作为制作药物载体的原料。由于乳糖和半乳糖上的官能团只有羟基，不方便与大多数高分子进行接枝反应，比如与壳聚糖，因此，常将乳糖或半乳糖氧化开环制成乳糖酸或半乳糖酸，再利用乳糖酸或半乳糖酸上的羧基的作用，将其接枝到其他高分子上。现有技术还没有方法不经过开环反应就在乳糖或半乳糖上引入羧基，从而没有方法将具有环状结构的乳糖或半乳糖接枝到壳聚糖等高分子上。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：在不对乳糖或半乳糖开环的情况下，在乳糖或半乳糖上引入巯基丙酸根。
本发明解决其技术问题的解决方案是：
乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根，结构式为 R-S-CH2-CH2-COO-，其中R基团的结构为式Ⅰ或式Ⅱ；
式Ⅰ：
式Ⅱ：
一种制备乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的方法，包括以下步骤，以下步骤中的原料以重量份计：
S1、将1份乳糖或1份半乳糖与10～14份的乙酰肝在有机碱溶剂中反应24～72小时，得到全乙酰化的乳糖或全乙酰化的半乳糖；
S2、将步骤S1中制得的全乙酰化的乳糖或全乙酰化的半乳糖与 1～4份的巯丙酸、1～10份的三氟化硼乙醚在第二有机溶剂中反应8-16 小时，得全乙酰化乳糖基巯丙酸或全乙酰化半乳糖基巯丙酸；
S3、向步骤S2制得的所述全乙酰化乳糖基巯丙酸或全乙酰化半乳糖基巯丙酸中加入甲醇，PH值调至9～11，反应3～4小时。
进一步地，步骤S1中所述的有机碱溶剂为吡啶或三乙胺。
可选地，步骤S2中所述的第二有机溶剂为二氯甲烷。
可选地，步骤S1、S2、S3均在常温下进行。
乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的用途，用于在催化剂的作用下与壳聚糖进行缩合反应，制备乳糖-壳聚糖或半乳糖-壳聚糖。
进一步地，所述催化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二甲基亚砜的混合物。
可选地，所述缩合反应在PH值为4～6的条件下进行。
乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的用途，用于在催化剂的作用下与胆酸和壳聚糖进行缩合反应，制备乳糖-胆酸-壳聚糖或半乳糖-胆酸-壳聚糖。
进一步地，所述催化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二甲基亚砜的混合物，所述缩合反应在 PH值为4～6的条件下进行。
本发明的有益效果是：乳糖基巯基丙酸、半乳糖基巯基丙酸、乳糖基巯基丙酸盐、半乳糖基巯基丙酸盐都包含本申请所要保护的乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根，该类分子具有乳糖和半乳糖所不具有的羧酸官能团，增加了反应活性，并且保留了乳糖和半乳糖的环状结构。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单说明。显然，所描述的附图只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他设计方案和附图。
图1是实施例三的核磁图谱；
图2是实施例四的核磁图谱；
图3是实施例五的核磁图谱；
图4是实施例六的核磁图谱。
具体实施方式
实施例中的原料均以重量份计。
实施例一：制备乳糖基巯基丙酸
常温下，将1份乳糖与10份的乙酰肝在吡啶中反应24小时；加入1份的巯丙酸、10份的三氟化硼乙醚在有二氯甲烷中反应8小时；加入甲醇，PH值调至9，反应3小时后制得乳糖基巯基丙酸。
实施例二：制备半乳糖基巯基丙酸
常温下，将1份半乳糖与14份的乙酰肝在吡啶中反应72小时；加入4份的巯丙酸、1份的三氟化硼乙醚在有二氯甲烷中反应16小时；加入甲醇，PH值调至11，反应4小时后制得半乳糖基巯基丙酸。
实施例三：制备乳糖-壳聚糖
将1份乳糖基巯丙酸和1.2份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时后，加入预先将PH值调到4的壳聚糖溶液，搅拌24小时，在13000的透析袋中使用超纯水透析3天，冷冻干燥得到乳糖-壳聚糖。其合成线路如下：
实施例四：制备半乳糖-壳聚糖：
将4份半乳糖基巯丙酸和4份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、4份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时后，预先将PH值调到6的壳聚糖溶液，搅拌24 小时，在13000的透析袋中使用超纯水透析3天，冷冻干燥得到半乳糖-壳聚糖。其合成线路如下：
实施例五：制备乳糖-胆酸-壳聚糖
将3份乳糖基巯丙酸和3.5份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、3.5份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时得混合物1备用，将2份胆酸和3份的1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、3份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时得混合物2备用，同时将混合物1、混合物2加入预先将PH值调至5的壳聚糖溶液，搅拌16小时，在13000的透析袋中使用超纯水透析3天，冷冻干燥得到乳糖-胆酸-壳聚糖。
实施例六：制备半乳糖-胆酸-壳聚糖
将3份半乳糖基巯丙酸和3.5份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、3.5份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时得混合物3备用，将2份胆酸和3份的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、3份的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，在二甲基亚砜中搅拌1小时得混合物4备用，同时将混合物3、混合物4加入预先将PH值调至5的壳聚糖溶液，搅拌16小时，在13000的透析袋中使用超纯水透析3天，冷冻干燥得到半乳糖-胆酸-壳聚糖。
附图1～4分别是对实施例三至六中所制备的产物进行核磁共振检测所得的图谱。由核磁图谱可知，所有的化合物都有壳聚糖特征峰 bcd，实施例三制备的产物中有乳糖特征峰f，实施例四制备的产物中有半乳糖特征峰e，实施例五制备的产物中有胆酸特征峰a和乳糖特征峰f，实施例六制备的产物中有胆酸特征峰a和半乳糖特征峰e，说明实施例三、四、五、六均成功进行了缩合反应。
以上对本发明的较佳实施方式进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可作出种种的等同变型或替换，这些等同的变型或替换均包括在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根，其特征在于：结构式为R-S-CH2-CH2-COO-，其中R基团的结构为式Ⅰ或式Ⅱ；
式Ⅰ：
式Ⅱ：
2.一种制备乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的方法，其特征在于，包括以下步骤，以下步骤中的原料以重量份计：
S1、将1份乳糖或1份半乳糖与10～14份的乙酰肝在有机碱溶剂中反应24～72小时，得到全乙酰化的乳糖或全乙酰化的半乳糖；
S2、将步骤S1中制得的全乙酰化的乳糖或全乙酰化的半乳糖与1～4份的巯丙酸、1～10份的三氟化硼乙醚在第二有机溶剂中反应8-16小时，得全乙酰化乳糖基巯丙酸或全乙酰化半乳糖基巯丙酸；
S3、向步骤S2制得的所述全乙酰化乳糖基巯丙酸或全乙酰化半乳糖基巯丙酸中加入甲醇，PH值调至9～11，反应3～4小时。
3.根据权利要求2所述的制备乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的方法，其特征在于：步骤S1中所述的有机碱溶剂为吡啶或三乙胺。
4.根据权利要求2所述的制备乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的方法，其特征在于：步骤S2中所述的第二有机溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的制备乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的方法，其特征在于：步骤S1、S2、S3均在常温下进行。
6.乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的用途，其特征在于：用于在催化剂的作用下与壳聚糖进行缩合反应，制备乳糖-壳聚糖或半乳糖-壳聚糖。
7.根据权利要求6所述的乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的用途，其特征在于：所述催化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二甲基亚砜的混合物。
8.根据权利要求7所述的乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的用途，其特征在于：所述缩合反应在PH值为4～6的条件下进行。
9.乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的用途，其特征在于：用于在催化剂的作用下与胆酸和壳聚糖进行缩合反应，制备乳糖-胆酸-壳聚糖或半乳糖-胆酸-壳聚糖。
10.根据权利要求9所述的乳糖基巯基丙酸根或半乳糖基巯基丙酸根的用途，其特征在于：所述催化剂包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二甲基亚砜的混合物，所述缩合反应在PH值为4～6的条件下进行。
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