CN105254780B - 一种阳离子型壳聚糖仿生衍生物及其应用 - Google Patents
一种阳离子型壳聚糖仿生衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种阳离子型壳聚糖仿生衍生物及其应用，属于生物医用高分子材料技术领域。本发明提供的阳离子型壳聚糖仿生衍生物含有：①具有局域分枝双正电荷结构的磷酸二胆碱基团(PdC)，可兼顾改善水溶性、细胞毒性和血液相容性，且有利于保持蛋白质构象；②具有pH敏感性的乙酰组氨酸基团，可促进载体系统胞内溶酶体逃逸，协同PdC提高蛋白质药物的胞内传输效率。该衍生物可与蛋白质药物在温和条件下经简单工艺自组装形成纳米复合系统，表现出良好的生物相容性和入胞效率，且可维持蛋白质活性，用于蛋白质药物输送。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料技术领域，具体涉及一种阳离子型壳聚糖仿生衍生物及其应用。
背景技术
随着基因及蛋白质组学的发展，通过DNA重组技术，可以针对癌症、糖尿病、艾滋病、多发性硬化症、贫血、心力衰竭及一些罕见的疾病，开发多肽、蛋白质、疫苗和单克隆抗体等蛋白质药物，发挥预防和治疗作用。一方面，大分子蛋白质药物具有与体内正常生理物质接近，顺应性好，易被机体吸收，药理活性高、针对性强、毒性低、不蓄积中毒等突出特点，使得蛋白质药物成为治愈人类众多疾病中最不可或缺的一部分。另一方面，蛋白质药物也存在稳定性差、体内酶降解、血液半衰期短、难以穿透细胞膜等缺点，极大地限制了其临床应用。
为了提高蛋白质药物的治疗效果，研究人员开发了一系列蛋白质药物载体技术。特别是利用聚氨基酸、葡聚糖、壳聚糖，及它们的衍生物等水溶性可降解高分子作为蛋白质药物载体，通过静电作用、疏水作用等与蛋白质药物自组装形成纳米复合物，以改善蛋白质药物的稳定性，延长其血液半衰期，促进其通过生物屏障吸收，增强其生物利用度[S.Salmaso,P.Caliceti,Self assembling nanocomposites for protein delivery:Supramolecular interactions of soluble polymers with proteindrugs.Int.J.Pharmaceut.2013,440,111-123]。其中，阳离子型高分子载体有利于实现蛋白质药物的入胞输送，但仍然存在种种不足，如毒性较大、入胞效率不高、影响蛋白质活性等。因此，开发安全性更好，性能更佳的阳离子型高分子基蛋白质药物载体势在必行。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种阳离子型壳聚糖仿生衍生物。该衍生物可与蛋白质药物自组装形成纳米复合系统，表现出良好的生物相容性和入胞效率，且可维持蛋白质活性。
本发明的另一目的在于提供所述阳离子型壳聚糖仿生衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物为乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐，其分子结构如式I所示：
其中，x/n＝0～0.2，即壳聚糖的脱乙酰度为80％～100％；y/n＝0.3～0.75，即磷酸二胆碱基团的取代度优选为30％～75％；z/n＝0.05～0.3，即乙酰组氨酸的取代度优选为5％～30％；n为结构式中重复单元数。
所述的乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖改性得到的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖(CsTr)溶于反应介质；加入双取代胆碱膦酸酯，其中6-O-三苯基甲醚化壳聚糖(CsTr)中的氨基与膦酸酯的摩尔比为1：(2～10)，0～40℃搅拌反应4～24h；旋干溶剂，加入甲酸，室温搅拌0.5～6h；旋干甲酸，用生理盐水和去离子水透析，冷冻干燥，得到磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐；
(2)取乙酰基组氨酸溶于有机溶剂，旋蒸除去微量水，加入N,N-羰基二咪唑(CDI)，室温搅拌反应2～12h，旋蒸除去有机溶剂，再加入步骤(1)制备的磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的水溶液，室温搅拌反应2～12h后去离子水透析，冷冻干燥，得到乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐(HIS-PdC-Cs)。
步骤(1)中所述的壳聚糖改性得到的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖(CsTr)按照文献“S.J.Nishmura,O.Kohgo,K.Kurita,Macromolecules 24(1991)
4745-4748.”中的制备方法制备得到；
步骤(1)中所述的反应介质优选为二甲基乙酰胺、三乙胺和四氯化碳的混合溶液；其中每100mL二甲基乙酰胺中含有1～10g的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖，优选为含有1～2g；其中三乙胺、四氯化碳与6-O-三苯基甲醚化壳聚糖的氨基摩尔比例优选为6：4：1；
步骤(1)中所述的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖(CsTr)中的氨基与膦酸酯的摩尔比优选为1：(4～8)；
步骤(1)中所述的搅拌反应的条件优选为0～40℃搅拌反应10～12h；
步骤(1)中所述的室温搅拌的时间优选为2～6h；
步骤(1)中所述的双取代胆碱膦酸酯由氯化胆碱和对苯氧基膦酸酯按摩尔比2：1在二甲亚砜/吡啶混合溶剂中反应2小时制得；
步骤(2)中所述的乙酰基组氨酸与N,N-羰基二咪唑(CDI)的摩尔比优选为1：(1～10)；更优选为1：(2～8)；
步骤(2)中所述的有机溶剂优选为二甲基亚砜(DMSO)；
步骤(2)中所述的室温搅拌反应的时间优选为4～12h；
步骤(2)中所述的磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的水溶液的浓度优选为0.1～10mg/mL；更优选为1～10mg/mL；
步骤(2)中所述的室温搅拌反应后去离子水透析中室温搅拌反应的时间优选为4～12h。
所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物在作为蛋白质药物纳米载体中的应用；尤其是在构建蛋白质药物纳米系统，实现蛋白质药物高效化利用中的应用。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明提供的阳离子型壳聚糖仿生衍生物含有：①具有局域分枝双正电荷结构的磷酸二胆碱基团(PdC)，可兼顾改善水溶性、细胞毒性和血液相容性，且有利于保持蛋白质构象；②具有pH敏感性的乙酰组氨酸基团，可促进载体系统胞内溶酶体逃逸，协同PdC提高蛋白质药物的胞内传输效率。
(2)本发明提供的阳离子型壳聚糖仿生衍生物，可与蛋白质药物在温和条件下经简单工艺自组装形成纳米复合物系统，用于蛋白质药物输送。
附图说明
图1是实施例1制备的乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的1H NMR谱图。
图2是实施例6制备所得乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐/牛血清白蛋白纳米复合物粒子的透射电镜照片。
图3是实施例6制备所得乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐/牛血清白蛋白纳米复合物粒子的蛋白质释放行为曲线。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1 乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的合成
1、取200mg由壳聚糖(x/n＝0)改性得到的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖(CsTr)溶于10mL无水二甲基乙酰胺，同时加入0.42mL的三乙胺和0.19mL的四氯化碳；缓慢加入0.76g双取代胆碱膦酸酯，其中CsTr中的氨基与膦酸酯的摩尔比为1：4，搅拌反应10小时；旋干溶剂，加入甲酸，室温搅拌2小时；旋干甲酸，用生理盐水和去离子水透析，冷冻干燥，得到磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐。
2、取520mg(2.6mmol)乙酰基组氨酸溶于20mL无水DMSO，旋蒸除去微量水，加入1.62g(10mmol)N,N-羰基二咪唑(CDI)，室温搅拌反应4h，旋蒸除去DMSO，再加入溶于10mL去离子水的100mg步骤1制备的磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐，室温搅拌反应4h后去离子水透析，冷冻干燥得到乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐(HIS-PdC-Cs)，其中乙酰组氨酸的取代度为8％，磷酸二胆碱基团的取代度为30％，核磁氢谱如图1所示。
实施例2 乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的合成
1、取500mg由壳聚糖(x/n＝0.2)改性得到的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖(CsTr)溶于40mL无水二甲基乙酰胺，同时加入1.05mL的三乙胺和0.49mL的四氯化碳；缓慢加入2.3g双取代胆碱膦酸酯，其中CsTr中的氨基与膦酸酯的摩尔比为1：6，搅拌反应12小时；旋干溶剂，加入甲酸，室温搅拌3小时；旋干甲酸，用生理盐水和去离子水透析3天，冷冻干燥，得到磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐。
2、取260mg(1.3mmol)乙酰基组氨酸溶于15mL无水DMSO，旋蒸除去微量水，加入1.62g(10mmol)N,N-羰基二咪唑(CDI)，室温搅拌反应12h，旋蒸除去DMSO，再加入溶于100mL去离子水的100mg步骤1制备的磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐，室温搅拌反应12h后去离子水透析，冷冻干燥得到乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐(HIS-PdC-Cs)，其中乙酰组氨酸的取代度为15％，磷酸二胆碱基团的取代度为50％。
实施例3 乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的合成
1、取300mg由壳聚糖(x/n＝0.1)改性得到的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖(CsTr)溶于30mL无水二甲基乙酰胺，同时加入0.63mL的三乙胺和0.29mL的四氯化碳；缓慢加入1.84g双取代胆碱膦酸酯，其中CsTr中的氨基与膦酸酯的摩尔比为1：8，搅拌反应12小时；旋干溶剂，加入甲酸，室温搅拌6小时；旋干甲酸，用生理盐水和去离子水透析3天，冷冻干燥，得到磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐。
2、取520mg(2.6mmol)乙酰基组氨酸溶于20mL无水DMSO，旋蒸除去微量水，加入0.81g(5mmol)N,N-羰基二咪唑(CDI)，室温搅拌反应6h，旋蒸除去DMSO，再加入溶于10mL去离子水的100mg步骤1制备的磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐，室温搅拌反应4h后去离子水透析，冷冻干燥得到乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐(HIS-PdC-Cs)，其中乙酰组氨酸的取代度为5％，磷酸二胆碱基团的取代度为75％。
实施例4 乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的细胞相容性评价
以小鼠成纤维细胞L929(赛业(广州)生物科技有限公司)为细胞模型，与不同浓度的实施例1制备的乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐共孕育24小时，采用MTT法测定其增殖率。结果表明：浓度小于等于2000μg/mL的乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐共培养的L929增殖率都大于70％，表明其具有良好的细胞相容性。
实施例5 乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的溶血率评价
取新鲜兔红细胞(RBCs)(新西兰大白兔，由广东省医学动物实验中心提供)1mL，用9mL HEPES(10mM HEPES，150mM NaCl，pH 7)稀释，1000g离心5min后用移液枪弃上清液，重复2次，弃去上清液后再加入29mL HEPES配置成3.3％V/V的RBCs溶液。取1块96孔板，每孔移入90μL RBCs溶液，加入10μL系列浓度(最大浓度：2000μg/mL)的实施例1制备的乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐，HEPES溶液作为阴性对照组，1％v/v Triton X-100溶液作为阳性对照组，37℃100rpm下孵育1h。将96孔板置于孔板离心机中以1000rpm离心10min后每孔取出10μL上清液加入每孔含有90μL HEPES的新96孔板，酶标仪以405nm读数。溶血率计算公式如下：
式中A为实验组吸光度值，A0为阴性对照组吸光度值，A100为阳性对照组吸光度值。
结果表明：浓度小于等于2000μg/mL的乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的溶血率均小于2％，表明其具有良好的血液相容性。
实施例6 乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐负载牛血清白蛋白仿生纳米载体系统的制备及蛋白质释放
取10mg实施例1制备的乙酰组氨酸‐磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐溶解于2mL去离子水中，再加入6mL无水乙醇稀释；加入1mL浓度为2mg/mL的BSA水溶液，超声分散1min，40℃下溶液旋转蒸发成膜；然后加1mL去离子水，电磁搅拌10min，得到纳米粒子溶液，经20000rpm，30min，4℃离心，沉淀用去离子水洗涤三次，冷冻干燥后得到包载BSA的乙酰组氨酸‐磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐纳米颗粒。透射电镜(TECNAI 10型，荷兰Philips)观察粒子的尺寸和形态，如图2所示。采用BCA方法测得纳米系统中BSA的包封率和载药量分别为37％和6.5％。体外释放实验(如图3所示)表明纳米系统具有pH敏感性释放行为，在酸性pH5.5条件(溶酶体环境)下BSA释放加速，有利于蛋白质药物胞内输送。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阳离子型壳聚糖仿生衍生物，其特征在于：该仿生衍生物为乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐，其分子结构如式I所示：
其中，x/n＝0～0.2，即壳聚糖的脱乙酰度为80％～100％；y/n＝0.3～0.75，即磷酸二胆碱基团的取代度为30％～75％；z/n＝0.05～0.3，即乙酰组氨酸的取代度为5％～30％；n为结构式中重复单元数。
2.权利要求1所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物的制备方法，其特征在于：所述的乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖改性得到的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖溶于反应介质；加入双取代胆碱膦酸酯，搅拌反应；旋干溶剂，加入甲酸，室温搅拌；旋干甲酸，用生理盐水和去离子水透析，冷冻干燥，得到磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐；
(2)取乙酰基组氨酸溶于有机溶剂，旋蒸除去微量水，加入N,N-羰基二咪唑，室温搅拌反应，旋蒸除去有机溶剂，再加入步骤(1)制备的磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的水溶液，室温搅拌反应后去离子水透析，冷冻干燥，得到乙酰组氨酸-磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖中的氨基与双取代胆碱膦酸酯的摩尔比为1：(2～10)。
4.根据权利要求2所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的搅拌反应的条件为0～40℃搅拌反应4～24h。
5.根据权利要求2所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的室温搅拌的时间为0.5～6h。
6.根据权利要求2所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的反应介质为二甲基乙酰胺、三乙胺和四氯化碳的混合溶液；其中每100mL二甲基乙酰胺中含有1～10g的6-O-三苯基甲醚化壳聚糖，其中三乙胺、四氯化碳与6-O-三苯基甲醚化壳聚糖的氨基摩尔比例为6：4：1。
7.根据权利要求2所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的乙酰基组氨酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：(1～10)。
8.根据权利要求2所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的有机溶剂为二甲基亚砜；
步骤(2)中所述的室温搅拌反应的时间为2～12h；
步骤(2)中所述的室温搅拌反应后去离子水透析中室温搅拌反应的时间为2～12h。
9.根据权利要求2所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的磷酸二胆碱化壳聚糖盐酸盐的水溶液的浓度为0.1～10mg/mL。
10.权利要求1所述的阳离子型壳聚糖仿生衍生物在作为蛋白质药物纳米载体中的应用。
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