JP2017517577A - 特定の投薬量の活性物質を皮膚又は粘膜に投与するための電気流体力学的に得られた繊維を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
i)第1の溶媒中で可溶性である繊維形成性親水性ポリマー、
ii)前記第1の溶媒中でわずかに可溶性である生体接着性物質、
iii)原薬
を含む電気流体力学的に得られた繊維を提供する。
i)第1の溶媒中で可溶性である繊維形成性親水性ポリマー、
ii)前記第1の溶媒中でわずかに可溶性である生体接着性物質
を含む電気流体力学的に得られた繊維に関し、すなわち繊維は、上述の繊維に類似しているが、原薬をまったく含有しない。繊維形成性親水性ポリマー、生体接着性物質、それらの濃度、生体接着性物質と繊維形成性親水性ポリマーとの比率及びこのような繊維を含む組成物に関する本明細書で述べられた全ての詳細は、必要な変更を加えて、原薬をまったく含有しない繊維又は組成物にも適用される。本発明者らは、このような繊維又はこのような繊維を含む組成物は、例えば口腔中における合併症のない創傷の処置等の特定の事例で使用するのに適している可能性があることを見出した。
i)平均分子量を増加させた繊維形成性親水性ポリマーの使用、
ii)通常、持続放出組成物又は腸溶性組成物での使用が意図される、繊維形成性親水性ポリマーの使用、
iii)繊維形成性親水性ポリマーの混合物の使用、ここでポリマーの少なくとも1種は水又は唾液中で不溶性である、使用、
iv)生体接着性物質の濃度を増加させて、例えば生体接着性物質が膨潤を引き起こす可能性がある口腔への適用時に、よりコンパクトな繊維を得ること、
v)繊維中のネットワーク構造のコンパクトさを増加させること(代替として電界紡糸繊維の架橋)、
iii)厚さを増加させること、
iv)繊維の直径を増加させること、
v)製造方法を変化させること(例えば単純なニードルノズルから同軸注入に)、
vi)繊維層への、例えば疎水性材料の更なる層の適用であって、ここで疎水性層は、口腔粘膜に最も近くに適用されることが意図されており、したがって繊維からの原薬の放出を遅くする、適用
によって調整され得る。
i)平均分子量を減少させた繊維形成性親水性ポリマーの使用、
ii)生体接着性物質の量を減少させて、繊維のコンパクトさを減少させること、
iii)溶解性改善物質の濃度を増加させること、
iv)繊維の多孔率を増加させること、
v)繊維の層の厚さを減少させること、
vi)繊維中のネットワーク構造のコンパクトさを減少させること、
vii)溶解性改善物質の濃度を増加させること、
viii)繊維の直径を減少させること、
ix)製造方法を変化させること(例えば同軸注入から単純なニードルノズルに)
によって調整され得る。
i)例えば組成物を放出制御組成物として設計することにより、治療作用を改善する可能性がある。この方式において、原薬は、長期にわたり組成物から放出され、適用された部位で原薬がピーク濃度になることが回避される。このようなピーク濃度は、刺激等の望ましくない作用に関与することが非常に多い。
本明細書で述べたように、本発明はまた、本明細書で説明される電界紡糸繊維を含む医薬組成物も提供する。
i)約75〜100%w/wの、薬物を含有する電界紡糸繊維、
ii)約0〜25%w/wの、1種又は複数の医薬的に許容される賦形剤(本明細書で説明した通り)
で構成される。
i)約50〜70%w/wの、薬物を含有する電界紡糸繊維、
ii)約0〜10%w/wの、1種又は複数の医薬的に許容される賦形剤(本明細書で説明した通り)、及び
iii)約30から50%w/wの、裏当て層
で構成される。
本発明はまた、電界紡糸繊維を調製するための方法も提供する。
i)第1の溶媒中に親水性ポリマーを溶解させる工程、
ii)工程i)から得られた溶液中に生体接着性物質を懸濁する工程、
iii)任意選択で、工程ii)から得られた分散体に原薬を添加する工程、
iv)工程ii)又はiii)から得られた混合物を電界紡糸する工程、
を含み、前記親水性ポリマーは、前記第1の溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記第1の溶媒中でわずかに可溶性であるか又はほとんど可溶性ではなく、
生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、溶解していない形態で存在する。
i)第1の溶媒中に親水性ポリマーを溶解させて、第1の溶液を得る工程、
ii)任意選択で、前記第1の溶液中に原薬を溶解させるか又は懸濁して、第1の混合物を得る工程、
iii)第1の溶媒中に生体接着性物質を懸濁して、第2の分散体を得る工程、
iiv)第1の溶液(又は原薬が包含される場合は第1の混合物)及び第2の分散体を二重に電界紡糸する工程
を含み、前記親水性ポリマーは、前記第1の溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記第1の溶媒中でわずかに可溶性であり、
生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、溶解していない形態で存在する。
皮膚疾患の例は、紫外線角化症、皮膚がん(基底細胞癌、ボーエン病、扁平上皮癌、及び悪性黒色腫)、性器疣贅、座瘡、皮膚炎、乾癬、酒さ、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、掻痒、手掌足底膿疱症(pustolis palmophantatis)、疼痛、感染、ヘルペス等のウイルス性疾患である。
本発明の電界紡糸繊維又は組成物で処置できる口腔の疾患としては、以下が挙げられる:
口腔扁平苔癬及び口腔内潰瘍等の炎症状態。このような状態は、通常、コルチコステロイドで処置される。コルチコステロイドは、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド(budenoside)、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルドロコルチゾン(flucortisone)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、ブレドニゾロン及びトリアムシノロン又はそれらの医薬的に許容されるエステル若しくはアセトニドからなる群より選択され得る。コルチコステロイドは、好ましくは、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン又はそれらの医薬的に許容されるエステルから選択され得る。コルチコステロイドエステルは、例えば、酢酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール(elobetasol propionate)、酢酸デキサメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン又はフランカルボン酸モメタゾンであり得る。アセトニドは、フルオシノロンアセトニド又はトリアムシノロンアセトニドから選択され得る。コルチコステロイドは、好ましくは、ジプロピオン酸ベタメタゾン又は吉草酸ベタメタゾンである。
(a)口腔内潰瘍形成
口腔粘膜は、咀嚼中に、並びに熱的、化学的及び物理的な傷害の結果として頻繁に傷付けられる。これは通常、口腔粘膜の潰瘍形成を引き起こす。潰瘍が生じた領域は痛く、接触、熱い食物及び飲み物、アルコール並びに強い又はスパイシーな矯味矯臭薬剤に非常に敏感になる。これは、非常に不快であり、食べたり、飲んだり、言葉を話すことを困難にする可能性がある。加えて、集団のおよそ25%が、その人生のうちいずれかの時期に口腔内潰瘍形成(アフタ性潰瘍形成として公知)の再発エピソードを経験する。彼らは、1つ又は数々の口腔内潰瘍を同時に経験するが、このような潰瘍は、自然発生し、数日から数週間続き、次いで自然治癒する。これらの潰瘍発生は頻繁に繰り返される。
口中の外科手術、特に抜歯は、他のいずれの外科手術の形態より一般的である。現在、単純な抜歯後、開口した歯槽は保護されないままであり、血餅を形成し、自然治癒する。幸いにも口中の治癒は非常に有効であるが、それでもなお抜歯後の出血は、しばしば血餅の脱落や歯槽の感染のために一般的であり、創傷治癒の遅延又は「ドライソケット」という非常に痛みを伴う状態を引き起こすことも一般的である。また患者も口中で開口した歯槽の感覚とそれに伴う血液の味を嫌う。例えば包帯の形態の接着性電界紡糸組成物で抜歯槽を被覆することは、その場での血餅形成の維持を助けることにより、抜歯後の出血を低減し、創傷治癒を改善すると予想される。これはまた、感染及び歯槽への食物のかすの侵入を低減することも予想され、再度創傷治癒を容易にし、創傷感染を低減する。開口した歯槽を物理的に被覆することに加えて、快適性及び新たな保証を患者に提供する。このような組成物は、優れた接着を必要とし、優れた強度、低い透過性を有し、理想的には血餅が安定化する最初の24時間その場に留まる必要があると予想される。
物理的な保護単独でも相当な利益を有すると予想されるが、いくつかの創傷包帯における薬物及び他の活性薬剤の取り込みが、特定の状況において特に価値があると予想される:
(i)消毒薬。二次感染は口腔創傷に伴う一般的な問題であるため、十分に許容される消毒剤、例えばグルコン酸クロルヘキシジン又は塩化セチルピリジニウム(消毒性口内洗浄剤で使用される)の取り込み及び遅延放出は、二次感染が特に問題である状況において価値がある可能性がある。
紫外線角化症(日光性角化症)は、口唇がんに発展する重大なリスクを有する唇のUV光誘導性の前がん病変である。このような病変は、外科的に切除するか又は寒冷療法で処置されることが多いが、近年、イミキモド(Aldara)、ジクロフェナク(Solaraze)及びフルオロウラシル(Efudix)クリーム剤の適用が、紫外線角化症のいくつかの事例の処置において有利であることが示された。しかしながら、クリーム剤を用いて達成するのではなく、活性薬剤を保持する、局在化する、及びゆっくり放出させるより優れた方法が求められている。したがって、処置の改善のために、紫外線角化症の領域を被覆して、活性薬剤を徐放することができる電界紡糸組成物にこれらの薬物を取り込むことが重要である。
集団の40%から70%(地理学的な地域及び社会経済的な群に応じて)が、単純ヘルペス1型ウイルスに潜在感染している。これらのなかでも20〜40%が、最も一般的には口辺ヘルペスとして存在するウイルスの再活性化の期間を経験する。多くの個体において、口辺ヘルペスは、一般的で繰り返し起こる問題である。ほとんどの場合それらは、唇の端及び周辺の皮膚に小胞群(小水泡)として存在する。次いでこれらは破裂して、流体を滲出させる小さい潰瘍を形成し、次いで痂皮で覆われ、その後、7から10日かけて自然治癒する。それらは相当な疼痛、不快感及び機能障害を引き起こす。病変発症の最も早い段階でアシクロビル(Zovirax)又はペンシクロビル(Vectavir)クリーム剤等の外用抗ウイルス剤で処置した場合、エピソードの持続時間及び重症度は低減される可能性がある。しかしながら、クリーム剤は、有効であるためには非常に頻繁に(それぞれ毎日2時間おきに5回)適用することを必要とし、二次感染を予防したり又は病変の外観を隠したりということまでには役立たない。アシクロビル又は類似の抗ウイルス剤を遅延放出で送達する小さい電界紡糸皮膚接着性組成物は、より効果的であると予想され、病変を隠したり二次感染を予防したりすることまでも提供すると予想される。
大規模な面積の口腔粘膜のびらん(菲薄化)及び潰瘍形成を引き起こす数々の一般的な免疫が介在する口腔粘膜疾患がある。口腔粘膜の菲薄化又は潰瘍形成がある場所はどこでも痛く、接触、熱い食物及び飲み物、アルコール並びに強い又はスパイシーな矯味矯臭薬剤に非常に敏感になる。これは、極めて不快であり、食べたり、飲んだり、言葉を話すことを困難にする可能性がある。これまでに論じたように、このような領域の簡単な被覆が、相当な緩和を提供する可能性がある。しかしながら、これらの状態は、再発性のアフタ性口内炎のように再発性であるか、又は慢性であるかのいずれかである。それゆえに、患者のために病変の改善を長期の改善と共に起こそうとするならば、基礎疾患プロセスの抑制が必須である。
(i)上述したような再発性のアフタ性口内炎。
局所麻酔剤が、例えば歯科学で広く使用される。抜歯のための十分な局部麻酔を送達するために、通常、神経ブロック注射又は局所浸潤注射によってそれを与えることが必要である。注射それ自身は痛みを伴うため、まず口腔粘膜の意図した注射部位に外用局所麻酔剤ゲルを適用することは珍しくない。これは、子供及び不安を持つ患者に頻繁に行われている。残念なことに、ゲルは粘膜との接触が不十分になることが多く、そのため局所麻酔剤の透過が不十分になり、更にゲルのほとんどが口中で消散するようになる。これが口周辺における不快なしびれを引き起こし、更に非常に苦く不快な味覚も与える。結果として、この手順は、限定的な作用しか有さないことが多い。一方向性の生体接着性電界紡糸組成物(例えば薬物送達パッチ)を介した局所麻酔剤の外用送達は、局所麻酔剤のより優れた局在化及び透過、したがってより優れた効能をもたらし、加えて広がったしびれ及び悪い味覚という有害作用も制限すると予想される。組成物は短い付着時間しか必要としないと予想され、又は滅菌の場合、その場に放置して、組成物を介して注射を打つこともできる。
がんのための放射線治療及び化学療法は、深刻な副作用を伴う。最も悪いものの1つは、口腔粘膜炎の発生である。これは、口腔粘膜の大規模な痂皮形成及び潰瘍形成を引き起こす。生じた疼痛及び不快感はしばしば食べること及び飲むことを不可能にし、麻薬性鎮痛薬の使用を必要とする。しばしばがん処置は、口腔粘膜炎によって引き起こされる過酷さと苦痛のために中止又は低減しなければならない。現在のところ有効な予防的又は治癒的な手段はない。しかしながら、上記で論じられたような本発明に係る生体接着性創傷包帯の使用はそれだけでも有用であると予想されるが、局所鎮痛薬、例えば塩酸ベンジダミンの包含は、疼痛の軽減においてより一層有効である可能性がある。塩酸ベンジダミン口内洗浄剤はまさに症状緩和をもたらすが、それらの作用は非常に短期間である。これは、例えば薬物送達パッチの形態で組成物から罹患した粘膜への一方向性の送達を提供する本発明の組成物によって延長及び強化することができる。
電界紡糸組成物(例えば膜又はパッチの形態)を、創傷包帯としてそれが付着されている口腔粘膜に薬物を一方向で送達するために使用する代わりに、口腔粘膜に接着するが口腔に薬物を送達する組成物を設計することも可能である。これらは、口中のより広範な問題、例えば口腔カンジダ症を処置するか、又は喉、食道及び上部消化管に薬物をゆっくり送達するために使用することができる。
本発明に係る電界紡糸繊維及び組成物は主として皮膚又は粘膜の局所処置が意図されているが、本発明に従って作製された、ただし体循環への送達が意図された原薬を含む電界紡糸繊維又は組成物が、口腔粘膜への適用、ただし口腔粘膜を介した全身投与に適している可能性があることが予期される。
a.三硝酸グリセリン-これは、通常、アンギナ(胸痛)のエピソードを処置するために舌下(舌の下)スプレー又は迅速に溶解する錠剤の形態で与えられる。しかしながら、送達速度は、脳血管に加えて心臓血管の過剰に迅速な拡張に起因する非常に重度の頭痛をしばしば引き起こし、数回繰り返す必要がある場合があるような送達速度になる。例えば膜又はパッチの形態の生体接着性組成物からのより制御された様式での三硝酸グリセリンの経粘膜送達は、よりスムーズでより長い持続時間の投薬をもたらし、このような問題を回避することができる。
以下の実施例で報告される実験において、以下の材料が使用される。
Klucel LFは、Hercules Incorporated社、USから得られ、
Eudragit Eは、Evonik Industires社から得られ、
Eudragit RSは、Evonik Industires社から得られ、
Dermacryl 79、は、AkzoNobel社から得られ、
クエン酸トリブチル、エタノール、酢酸ナトリウム、塩酸、並びにジプロピオン酸ベタメタゾン及びプロピオン酸クロベタゾールは、Sigma-Aldrich社から得られ、
デキストラン、分子量500,000、750,000、1,000,000は、Pharmacosmos社、デンマークから得られ、
ポリエチレンオキシド400,000、2,000,000、4,000,000は、Dow Chemical社から得られ、
中鎖グリセリドは、Henry Lamotte Oils GmbH社から得られ、
イミキモド及びプロピオン酸クロベタゾールは、APIChem Technology Co., Ltd.社から得られ、
Carbothaneは、Lubrizol社、USから得られる。
HPLCによるジプロピオン酸ベタメタゾン又はプロピオン酸クロベタゾールの分析:
カラム:Sunfire C18;3.5μm又は5μm;直径150×4.6mm又はそれに相当するもの
移動相:アセトニトリル/0.01M(NH4)2HP04 pH6.4、70:30(v/v)。
流速:0.8ml/分
検出波長:240nm。
カラム:Phenomenex C18カラム又はそれに相当するもの
移動相:40:60のアセトニトリル対1%トリフルオロ酢酸を含有する水
流速:1ml/分
検出波長:242nm。
すぐに電界紡糸できる状態であり生体接着性物質がデキストランであるアルコール性ゲルの調製
すぐに電界紡糸できる状態であり生体接着性物質がポリエチレンオキシドであるアルコール性ゲルの調製
原薬イミキモドを含有する、すぐに電界紡糸できる状態のアルコール性ゲルの調製
2種の異なる方法を使用した:
1.5gのイミキモドを攪拌することによって20gのエタノール中に懸濁し、ここに80gのエタノール中の10%PVP 90Kを添加し、2時間ゆっくり攪拌した。
デキストラン 500,000Da
デキストラン 750,000Da
デキストラン 2,000,000Da
ポリエチレンオキシド 400,000Da
ポリエチレンオキシド 2,000,000Da
ポリエチレンオキシド 4,000,000Da。
原薬イミキモドを含有する繊維の調製
2種の異なる方法を使用した:
1.5gのイミキモドを攪拌することによって20gのエタノール中に懸濁し、ここに80gのエタノール中の繊維形成性親水性ポリマーを添加し、2時間ゆっくり攪拌した。
エタノール中の15%溶液としてのEudragit(登録商標)E
エタノール中の15%溶液としてのEudragit(登録商標)RS
エタノール中の10%溶液としてのDermacryl 79。
デキストラン 500,000Da
デキストラン 750,000Da
デキストラン 2,000,000Da
ポリエチレンオキシド 400,000Da
ポリエチレンオキシド 2,000,000Da
ポリエチレンオキシド 4,000,000Da。
疎水性裏当て層上に層化されたイミキモドを含有する繊維を含む2層の組成物の調製
実施例3及び4で説明した繊維を調製し、ただしポリ(カプロラクトン)を含有する疎水性層上に紡糸して2層の組成物を得た。
原薬ジプロピオン酸ベタメタゾン又はプロピオン酸クロベタゾール及び生体接着性物質としてデキストランを含有する、すぐに電界紡糸できる状態のアルコール性ゲルの調製
原薬ジプロピオン酸ベタメタゾン又はプロピオン酸クロベタゾール及び生体接着性物質としてポリエチレンオキシドを含有する、すぐに電界紡糸できる状態のアルコール性ゲルの調製
原薬イミキモド及び生体接着性物質としてデキストランを含有する、すぐに電界紡糸できる状態のアルコール性ゲルの調製
先端からコレクターへの距離:25cm
先端における電場:-20kV
コレクターにおける電場:-+6kV
先端の形状:18ゲージ
流速:10ml/時間
温度:室温
湿度:60%。
薬物を含有する層及び裏当て層を含有する2層の組成物の調製
インビボにおける組成物の接着試験
舌の中央に1cm×1cmのシートを置くことによって、本明細書に記載の実施例で例示された電界紡糸繊維を生体接着性について試験した。繊維を試験した対象に生体接着を0から5のスケールで評価することを求めた。ここで5は強い生体接着であり、0は生体接着なしである。
電子顕微鏡分析
図1に、実施例3で示された2種の異なる組成物からの電子顕微鏡写真を示す。図から、薬物粒子のサイズは繊維中ではかなり小さいことがわかり、その場合、原薬は、酢酸緩衝液中に懸濁され、すなわち原薬の一部が紡糸前に酢酸緩衝液中に溶解されていることを確認する。
インビトロにおける電界紡糸繊維の接着試験
電界紡糸繊維の生体接着力を、図2に示した生体接着性測定デバイスを用いて決定した。頬粘膜をストリップ/断片に切り出し、チロイド溶液で洗浄した。試験時に、頬粘膜の切片(c)を上のガラスバイアル(B)上で粘膜側を外にしながら、ゴムバンド及びアルミニウムのふたを使用して固定した。露出した粘膜それぞれの直径は1cmであった。ヒツジの頬粘膜(C)を含むバイアルを37℃で10分間貯蔵した。次いで頬粘膜(C)の切片を含む1つのバイアル及び別のバイアルを、高さ調整可能なパン(E)に固定した。下のバイアルに、二重層粘着テープの下に面する接着面の助けを借りて電界紡糸繊維(D)を設置した。上のバイアル上のヒツジの頬粘膜に電界紡糸繊維が接着できるように、下のバイアルの高さを調整した。上のバイアルに一定の力を2分間適用し、その後、それを除去し、次いで上のバイアルを重りに連結した。次いで2つのバイアルがちょうど互いに分離するまで0.5gの増加量で右側のパンにゆっくり加重した。生体接着性強度の尺度として、2つのバイアルを取り外すのに必要な総質量(g)をとった。この生体接着性強度から、接着力を計算した。
インビトロにおける組成物の放出試験
研究の目的は、インビトロにおける本明細書で説明される組成物からのジプロピオン酸ベタメタゾン、BDP、又はプロピオン酸クロベタゾールの放出に対するポリマー及び生体接着性ポリマー、可塑剤並びに油性放出強化剤の作用を調査することである。
膜:
Dow Corning(登録商標)7-4107シリコーンエラストマー膜、75μm。
改変された透析セル
レセプター区画:3.75ml。各セルの実際の体積は、レセプター区画充填の前及び後に組み立てられたセルの重さを量ることによって記録される。直径:1.55cm、これは、1.89cm2の利用可能な拡散領域に相当する。
0.05M酢酸緩衝液pH4.0中の10%w/wメチル-13-シクロデキストリン。実験開始前及びサンプリングの24時間及び48時間前に、レセプター媒体を、超音波水浴中で最小限の20分間で脱気する。シンクコンディションが確実に研究期間中常に存在するようにし、すなわちレシピエント相中の医薬化合物の濃度を媒体中の原薬の溶解性の10%未満にした。
1500μl(実際の体積は、重さを量って記録される)のサンプルを、各セルから規則的な時間間隔で引き出す。各サンプリングの後、レセプター区画を予熱された新しいレセプター媒体で最充填する(引き出された体積と正確な同じ体積)。引き出されたサンプルを茶色のシールしたHPLCバイアル中に2〜8℃で貯蔵し、実験の最後におけるHPLC分析による定量化まで遮光する。サンプリングのタイムポイント:0、1、6、24、30、48、54、72時間。
各製剤を3つの複製(n=3)で試験する。
インビトロにおける皮膚透過研究
実施例3及び6による組成物からの皮膚透過性及びイミキモドの透過を調査するために、皮膚拡散実験を行った。ブタの耳からの全層皮膚を研究に使用した。使用前に、皮膚を清潔にし、-18℃で凍結状態を維持した。実験の前の日に、ゆっくり解凍するために皮膚を冷蔵庫(5±3℃)に入れた。
インビトロでの頬組織培養における透過
図3に使用された装置を示す。
インビトロでのヒト細胞培養物における皮膚刺激研究
2013年7月26日に承認されたOECDの試験ガイドライン「OECD Guidelines for the testing of chemicals-In Vitro Skin Irritation: Reconstructed Human Epidermis Test Method. 439」に従って、インビトロでのヒト細胞培養における皮膚刺激研究を試験した。
生体接着性物質の溶解性の決定
生体接着性物質の溶解性を、欧州薬局方5.0(5.11章、565頁)によって推奨された方法を使用して決定した。
溶解手順:チューブを振盪し(1分間)、25±0.5℃の温度で恒温デバイス中に15分置く。物質が完全に溶解しない場合、チューブを振盪し(1分間)恒温デバイス中に15分置くことを繰り返す。
1)ストッパー付きチューブ(内径16mm及び長さ160mm)中に100mgの微粉末化した物質を量り入れ、0.1mlの溶媒を添加し、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、非常に可溶性である。
物質;
1)DEX20:Mw2,000,000を有するデキストラン(Pharmacosmos社)
2)PEO20:Mw2,000,000を有するポリエチレンオキシド(Sigma Aldrich社)
溶媒;
1)エタノール中3vol%蒸留水。
・両方の生体接着性物質(すなわちデキストラン及びポリエチレンオキシド)は、10mlの溶媒に1mgの物質を添加する欧州薬局方によって推奨された方法の最後の工程後に、完全に溶解しなかった。
繊維形成の成功をもたらすエタノールに添加される水の最大量の決定
溶媒系に添加することができる水の最大量を、蒸留水及びエタノールのブレンド中のポリビニルピロリドン(PVP)及び/又はEudragit RS100の一連の溶液を調製し、次いで電界紡糸して繊維の形成を確認することによって決定した。
・PVP=10wt%
・Eudragit RS100=0wt%及び5wt%
・溶媒=様々な比率の蒸留水及びエタノールのブレンド
電界紡糸条件
・15ゲージのニードル
・電圧=16kV
・距離=19cm
・流速=5ml/時間。
・電界紡糸PVP及びEudragit RS100はまた、溶媒系中の含水量が増加するにつれて、水に晒されたときに増加した溶解性及び低下した材料完全性も示すようである。
・50vol%までの蒸留水をエタノールに添加して、PVP及び/又はEudragit RS100で作製された優れた電界紡糸繊維を生産することができる。
電界紡糸繊維はまた追加のポリマーと共に生産され得ることの実証
様々な親水性ポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリレート及びアクリル系コポリマーが、繊維の形成に好適な可能性がある。
1)ポリ(ビニルアルコール)、99+%加水分解、Mw146,000〜186,000
2)カルボキシメチルセルロースナトリウム、Mw約250,000
3)ヒドロキシプロピルセルロース、Mw約100,000
4)エチルセルロース、エトキシル含量48%、10cps。
・PVAは、透明な溶液が形成されるまで連続的に攪拌しながら、(70〜90)℃で蒸留水に溶解した。
・濃度=6wt%
・20kV及び1.25ml/時間を使用して、電界紡糸繊維を形成した。
・繊維の不規則な形成-繊維形成性親水性ポリマーとして本発明に係る組成物の製作に使用するにはその時点では不十分であった。
・ECは、エタノール及びテトラヒドロフランに十分溶解した。
・濃度=10〜15wt%
・多様な加工条件で電界紡糸することはできなかったが、プロセスパラメーターを適切に調整することにより繊維の加工を可能にする場合がある。
・しかしながら、PVPとブレンドすることによって(すなわち10wt%PVP及び5wt%EC)、電界紡糸繊維及びマット全体を生産することができた。
・得られた材料は、電界紡糸PVP及びRS100と類似した低下した水への溶解性を示した。
・HPCは、エタノール及びテトラヒドロフランに十分溶解した。
・濃度=10〜15wt%
・多様な加工条件で電界紡糸することはできなかったが、プロセスパラメーターを適切に調整することにより繊維の加工を可能にする場合がある。
・しかしながら、PVPをブレンドすることによって(すなわち10wt%PVP及び5wt%HPC)、電界紡糸繊維及びマット全体を生産することができた。
・HPCをPVPに添加しても、電界紡糸繊維の溶解性を低下させなかった。
・CMCは、蒸留水に十分溶解した。
・濃度=1〜3wt%
・多様な加工条件で電界紡糸することはできなかった。
・ポリエチレンオキシドをブレンドし(CMC:PEO 1:2)、25vol%エタノールを蒸留水に添加した後、結果が一部改善されたが、繊維の形成は観察されなかった。
・本発明に係る組成物の製作に関して現在の結果は不十分であるが、PVAは、電界紡糸することができる。
・EC及びHPCは、PVPとブレンドした場合に電界紡糸することができる。
・CMCは、現在のところ電界紡糸できない。
・EC、HPC及びCMCの結果は、文献で報告されているものとは異なる。
・プロセスパラメーターの更なる調整により可能になると予想される。
様々なEudragit組成物の紡糸性の実証
様々なEudragit組成物が特許で言及されており、どの組成物がうまく電界紡糸繊維を生産するのに使用することができるかを発見することが重要と考えた。
・アンモニオメタクリレートコポリマー、タイプB。
・エタノール中3vol%蒸留水に溶解した。
・電界紡糸される可能性がある。
・PVPとブレンドした場合に優れた繊維が形成される。
・メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー(1:1)タイプA。
・エタノール中で溶解した。
・電界紡糸されて優れた品質の材料を形成する可能性がある。
・繊維の形成に2種以上の繊維形成性親水性ポリマーのブレンドが使用される場合、使用されるポリマーは、使用される溶媒系中でブレンド可能であるべきであり、更にそれらは溶解されるべきである。
使用される生体接着性物質の分子量
この実施例の目的は、本発明の組成物での使用に関して示唆された生体接着性物質が述べられた分子量の範囲内で採用できることを実証することである。
・ポリマーの生体接着性強度は、分子量が増加するにつれて増加する傾向がある。
・これは、相互浸透層及び軟部組織表面との絡み合いを生じさせるのに必要とされる重要な分子の長さに関する。
・高度に直鎖状の構造を有するポリエチレンオキシドの事例において、接着強度は、4,000,000の分子量まで増加する。
・よりコイル状の構造を提供するデキストランの事例において、機能的なデキストラン基の「シールディング」のために低い及び高い分子量の両方で類似の生体接着強度を示すことが報告されている。
・両方の組成物間で有意差はなかったが、2,000,000のポリエチレンオキシドを含むパッチは、ばらつきがより小さく、平均接着時間がより長いという結果をもたらした。
・同様に、両方の組成物間で有意差はなかったが、2,000,000のデキストランを含むパッチは、平均接着時間がより長い結果をもたらした。
電界紡糸溶液に添加できる生体接着性物質の最大量の決定
増加する量の生体接着性物質を含むエタノール中のポリビニルピロリドン(PVP)の一連の溶液を調製し、次いで電界紡糸して繊維の形成を確認することによって、電界紡糸材料に添加できる生体接着性物質の最大量を決定した。
・PVP=10wt%
・生体接着性物質=ポリエチレンオキシド、Mw2,000,000(PEO20)及びデキストラン、Mw2,000,000(DEX20)
・溶媒=エタノール
電界紡糸条件
・15ゲージのニードル
・電圧=16kV
・距離=19cm
・流速=5ml/時間。
電界紡糸繊維は追加の生体接着性物質を使用しても生産が可能であることの実証
デキストラン及びポリエチレンオキシド以外の様々な生体接着性物質を用いた実験を行った。
1)褐藻からのアルギン酸ナトリウム塩、中程度の粘度
2)カルボキシメチルセルロースナトリウム、Mw約250,000
3)キトサン、中分子量
4)ポリ(ビニルアルコール)、99+%加水分解、Mw146,000〜186,000。
・エタノール中の20wt%Eudragit L100-55+10wt%生体接着性物質
・15ゲージのニードル
・電圧=16kV
・距離=19cm
・流速=2.5ml/時間
・結果から、他の生体接着性物質は、本状況で使用するのに好適であることが示された。
・ポリ(ビニルアルコール)及びキトサン粒子は、サンプルを乾燥させた後に目視できるが、他の物質ははっきりと見えなかった。これは、ポリ(ビニルアルコール)及びキトサンは、室温における水中での遅い溶解のために、最も小さい生体接着性能を有する物質であり得ることを示唆する。
溶媒としてエタノールを使用したPVP繊維の形成
エタノール中のPVPの繊維形成がPVPの濃度に依存するのかどうかを調査するために、実験を行った。以下の結果を得た:
1)2.5wt%PVP-繊維は形成されなかった。流速を2.5mL/時間及び1mL/時間に低下させた後でさえも電気噴霧(すなわち繊維というより粒子の形成)がその代わりに観察された。
- 電圧=15kV
- 流速=5mL/時間
- コレクターへの距離=19cm。
Claims (37)
- i)第1の溶媒中で可溶性である親水性ポリマー、
ii)前記第1の溶媒中でわずかに可溶性である生体接着性物質、
iii)任意選択で、原薬
を含む電界紡糸繊維。 - iii)原薬
を含む、請求項1に記載の電界紡糸繊維。 - 親水性ポリマーが、前記第1の溶媒中において、25℃で3g/100ml以上、又は25℃で10g/100ml以上の溶解性を有する、請求項1又は2に記載の電界紡糸繊維。
- 生体接着性物質が、前記第1の溶媒中において、25℃で0.5g/100ml以下、又は25℃で0.1g/100ml以下の溶解性を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 生体接着性物質が、前記第1の溶媒中で、最大でも非常にわずかに可溶性である、請求項1から4のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、溶解していない形態で存在する、請求項1から5のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 生体接着性物質の少なくとも95%w/w又は99%w/wが、溶解していない形態で存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 前記第1の溶媒が、エタノール又はエタノール-水混合物である、請求項1から7のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 前記エタノール-水混合物が、20%v/v以下の水又は10%v/v以下の水を含有する、請求項8に記載の電界紡糸繊維。
- 前記エタノール-水混合物が、5%v/v以下の水、例えば3%v/v以下の水を含有する、請求項8又は9に記載の電界紡糸繊維。
- 親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン(PVP)、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリレート及びアクリル系コポリマー(Eudragit(登録商標))、並びにそれらの混合物から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 親水性ポリマーが、PVP若しくはEudragit(登録商標)又はそれらの混合物である、請求項1から11のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 生体接着性物質が、デキストラン、ポリエチレンオキシド(PEO)、アルギネート、トラガカント、カラギーナン、ペクチン、ゼラチン、グアー、キサンタン、ジェラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルアルコール(PVA)、アクリル酸のポリマー(PAA誘導体)、キトサン、レクチン、チオール化ポリマー、polyoxo WSRA、PAA-co-PEG(PEGは、ポリエチレングリコールである)、及びそれらの混合物から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 生体接着性物質が、400,000Daから2,000,000Daの平均分子量を有するデキストランである、請求項1から13のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 生体接着性物質が、約2,000,000Daの平均分子量を有するデキストランである、請求項1から14のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 生体接着性物質が、100,000Daから4,000,000Daの平均分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項1から13のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 生体接着性物質が、2,000,000Daの平均分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項1から13のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 繊維中の生体接着性物質と繊維形成性ポリマーとの質量比が、0.1から10の範囲である、請求項1から17のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 原薬が、皮膚又は粘膜の疾患を処置するのに適応される原薬から選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 原薬が、口腔中の疾患を処置するのに適応される原薬から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 原薬が、口腔中の疾患を局所処置するのに適応される原薬から選択される、請求項20に記載の電界紡糸繊維。
- 含水量が、最大でも約5%w/wである、請求項1から21のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 医療で使用するための、請求項1から22のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 口腔の疾患の処置で使用するための、請求項1から23のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維を含む組成物。
- 組成物中の電界紡糸繊維の濃度が、70から100%w/wである、請求項25に記載の組成物。
- 層化された組成物の形態である、請求項25又は26に記載の組成物。
- 前記電界紡糸繊維又は組成物の外面にコーティングが提供されている、請求項1から24のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維又は請求項25から27のいずれか一項に記載の組成物。
- コーティングが、不透水性である、請求項28に記載の電界紡糸繊維又は組成物。
- コーティングが、carbothane、ポリカプロラクトン若しくはポリエチレン-co-酢酸ビニル、又はそれらの混合物を含む、請求項28又は29に記載の電界紡糸繊維又は組成物。
- 医療で使用するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維又は請求項25から30のいずれか一項に記載の組成物。
- 口腔の疾患の処置で使用するための、請求項25から31のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維又は組成物。
- i)請求項1から32のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維又は組成物、及び
ii)口腔中で組成物を適用するためのアプリケーター
を含むキット。 - 請求項1から24のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維を調製するための方法であって、電界紡糸繊維を得るために、
i)第1の溶媒中に親水性ポリマーを溶解させる工程、
ii)工程i)から得られた溶液中に生体接着性物質を懸濁する工程、
iii)工程ii)から得られた分散体に原薬を添加する工程、
iv)工程iii)から得られた混合物を電界紡糸する工程
を含み、前記親水性ポリマーは、前記第1の溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記第1の溶媒中でわずかに可溶性であるか又はほとんど可溶性ではなく、
生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、溶解していない形態で存在する、方法。 - 請求項1から24のいずれか一項に記載の電界紡糸繊維を調製するための方法であって、電界紡糸繊維を得るために、
i)第1の溶媒中に親水性ポリマーを溶解させて、第1の溶液を得る工程、
ii)前記第1の溶液中に原薬を溶解させるか又は懸濁して、第1の混合物を得る工程、
iii)第1の溶媒中に生体接着性物質を懸濁して、第2の分散体を得る工程、
iiv)第1の混合物及び第2の分散体を二重に電界紡糸する工程
を含み、前記親水性ポリマーは、前記第1の溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記第1の溶媒中でわずかに可溶性であり、
生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、溶解していない形態で存在する、方法。 - 繊維の外面を疎水性ポリマーでコーティングする工程を更に含む、請求項34又は35に記載の方法。
- コーティングされた繊維を加熱に供して、疎水性ポリマーを溶融又は軟化する、請求項36に記載の方法。
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