CN107419432A - 一种双敏感载药纳米纤维膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双敏感载药纳米纤维膜及其制备方法和应用，成分包括乙基纤维素，聚N‑乙烯基己内酰胺，聚丙烯酸树脂和药物。制备方法包括，将聚丙烯酸树脂溶解在溶剂中，另将乙基纤维素和聚N‑乙烯基己内酰胺混合溶解在溶剂中，将药物分别加入两种溶液中，搅拌至分散均匀，得到两种纺丝液，将两种纺丝液分别装入双喷头混合静电纺丝，得到纤维膜，再进行干燥，得到双敏感载药纳米纤维膜。本发明制备的双敏感载药纳米纤维膜可用于敏感响应型药物缓释体系。本发明的制备方法简单可行，得到的纳米纤维膜具有pH敏感性和温度敏感性，具有良好的生物相容性，能够作为生物医用材料使用。

Description

一种双敏感载药纳米纤维膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于静电纺丝纳米纤维膜领域，特别涉及一种双敏感载药纳米纤维膜及其制备方法和应用。
背景技术
静电纺丝技术是利用聚合物溶液或者溶体在高压静电场的作用下，液滴形成喷射流的过程，由于其简单方便，低成本，易操作等特点，已成为目前制备纳米纤维最重要的方法之一。静电纺丝纳米纤维的尺寸可以控制在十几纳米到几个微米之间，具有比表面积大，孔隙率高的特点，可以作为功能性材料应用于生物医学研究领域，尤其是药物运输与释放载体。
聚N-乙烯基己内酰胺(PNVCL)是一种温度敏感型智能高分子材料，具有良好的离子型水溶性以及有机溶剂溶解性，良好的生物相容性和超高的吸收能力。其相变温度为33℃，在人体生理温度范围内，可广泛应用于生物，医药材料等领域。乙基纤维素(EC)是一种不溶于水的纤维素衍生物，物理化学性质稳定，具有良好的生物相容性，被广泛应用于药物制剂中的片剂粘合材料，薄膜包衣材料，及骨架缓释材料等。乙基纤维素溶于无水乙醇后有较大的粘度，纺丝液性质稳定，成纤维性能好，在药物控释和组织工程方面具有许多潜在应用。将二者结合
药用丙烯酸树脂(Eudragit)是一种典型的pH依赖型高分子，是口服结肠定位给药系统中最常使用的包衣和骨架材料。目前的研究表明，肠溶性材料为载体时，药物在胃的酸性环境中几乎不溶，而在肠道中定位释放。因此，此类材料可用于制备胃中不稳定的药物的固体分散体，使其在肠道释放、吸收，提高其生物利用度。
酮洛芬(Ketoprofen，KET)是具有苯丙酸结构的非甾体类抗炎药物，具有良好的镇痛，解热，抗炎作用，在临床治疗上具有广泛的应用。但是，酮洛芬具有消化道副作用，长期服用对肠胃刺激较大，会引起溃疡、出血等不良反应。因此，将酮洛芬与静电纺丝的方法结合，利用药物的控释与缓释，减少副作用。
敏感响应型药物控释体系是以环境敏感型聚合物材料作为载体，使药物在特定的环境条件(例如温度，pH,磁性等)下以一定速度缓慢释放，达到对特定部位疾病更有效治疗的一种手段。利用药物控释缓释体系，可以控制药物在特定时间和特定部位缓慢释放，药物浓度维持在一个恒定值，尤其对于毒性大的药物来说，可以减缓药物的毒副作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种双敏感载药纳米纤维膜及其制备方法和应用。该纳米纤维膜以pH敏感聚合物和温度敏感聚合物为材料，酮洛芬为模型药物，采用双喷头静电纺丝方法制备，纺丝原液通过共混配制，制备具有环境敏感响应型药物控制释放功能的纳米材料，制备方法简单可行。
本发明的一种双敏感载药纳米纤维膜，所述纳米纤维膜的成分包括乙基纤维素，聚N-乙烯基己内酰胺，聚丙烯酸树脂和药物，其中药物与聚N-乙烯基己内酰胺的质量比为1:1.7-5，药物与乙基纤维素的质量比为1:3.3-6.7，药物与聚丙烯酸树脂的质量比为1:5-10。
所述药物为酮洛芬。
所述聚N-乙烯基己内酰胺是由N-乙烯基己内酰胺单体自由基聚合反应而成。
本发明的一种双敏感载药纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚丙烯酸树脂溶解在溶剂中，得到溶液；
(2)将N-乙烯基己内酰胺和偶氮二异丁腈溶于二甲基甲酰胺中，氮气环境下60-80℃油浴中反应7-9小时后用无水乙醚沉淀，得到聚N-乙烯基己内酰胺；
(3)将步骤(2)所得聚N-乙烯基己内酰胺和乙基纤维素混合溶解在溶剂中，得到溶液；
(4)将药物分别加入到步骤(1)和步骤(3)所得溶液中，搅拌至分散均匀，得到两种纺丝液；
(5)将步骤(4)中的两种纺丝液分别装入双喷头混合静电纺丝，得到纤维膜，再进行干燥，得到双敏感载药纳米纤维膜。
所述步骤(1)中聚丙烯酸树脂溶解在溶剂中浓度为20％-30％g/mL，溶剂为无水乙醇。
所述步骤(2)中N-乙烯基己内酰胺、偶氮二异丁腈与二甲基甲酰胺的质量体积比为1-1.1g：1mg：1mL。
所述步骤(3)中聚N-乙烯基己内酰胺和乙基纤维素混合溶解在溶剂中浓度为20％-40％g/mL，溶剂为无水乙醇。
所述无水乙醇的质量浓度为99.9％，含水量小于0.1％。
所述步骤(4)中搅拌时间为48h。
所述步骤(5)中双喷头静电纺丝的工艺参数相同：电压为12-16kV，流速为0.2-1.0mL/h，接收距离为15-25cm，所处环境温度为25℃-30℃，湿度在40-55％，纺丝时间为5-10h；干燥时间为24h。
本发明的一种双敏感载药纳米纤维膜的应用，用于敏感响应型药物缓释体系。
所述双敏感载药纳米纤维膜应用于药物释放体系包括：
(1)取50-100mg的载药纳米纤维膜浸入20mL的PBS缓冲液，置于恒温摇床中，参数设置为25℃或者37℃，速度为100次/min；
(2)取50-100mg的载药纳米纤维膜浸入20mL的醋酸缓冲液，置于恒温摇床中，参数设置为25℃或者37℃，速度为100次/min；
(3)每隔一定时间取出1ml释放介质，同时补入相同体积的PBS缓冲液或者醋酸缓冲液。
(4)采用紫外可见分光光度计测定释放介质在254nm时的吸光度并且计算药物累计释放量。
本发明制备的具有温度和pH敏感响应型的药物控制释放功能的纳米材料，用做药物控释模型载体，进一步的应用于多种药物在体内的靶向治疗，降低药物毒副作用且具有良好的生物相容性。
有益效果
(1)本发明采用双喷头静电纺丝的方法，制备得到的纳米纤维膜具有pH敏感性和温度敏感性，制备方法操作易行，实验条件温和。
(2)本发明制备的纳米纤维膜具有良好的生物相容性，能够作为生物医用材料使用。
(3)本发明制备的纳米纤维膜的应用领域广泛，可以用于各种疾病中的药物控制释放治疗。
附图说明
图1为实施例1制备的双敏感载药纳米纤维膜的扫描电镜图。
图2为实施例1制备的双敏感载药纳米纤维膜的直径分布图。
图3为实施例2制备的双敏感载药纳米纤维膜的红外光谱图。
图4为实施例3制备的双敏感载药纳米纤维膜和酮洛芬的XRD图。
图5为实施例4制备的双敏感载药纳米纤维膜的药物释放曲线。
图6为实施例5制备的双敏感载药纳米纤维膜、聚N-乙烯基己内酰胺/乙基纤维素/聚丙烯酸树脂纳米纤维以及空白对照MTT曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)用天平称取0.999g的聚丙烯酸树脂固体粉末，使其完全溶解在4mL无水乙醇中，得到溶液。
(2)将1.01g的N-乙烯基己内酰胺单体和1mg偶氮二异丁腈溶于1mL的二甲基甲酰胺中，氮气环境下70℃油浴中反应8小时后用无水乙醚沉淀，得到聚N-乙烯基己内酰胺。
(3)用天平称取0.499g的聚N-乙烯基己内酰胺和0.501g的EC固体粉末，使其完全溶解在4mL无水乙醇中，得到溶液。
(4)分别向上述两种溶液中加入0.05g酮洛芬并使其完全溶解，用磁力搅拌器搅拌48h，直至混合均匀。
(5)将配置好的两种纺丝液各4mL装入静电纺丝装置中，调节纺丝参数进行电纺，喷出流速为0.3mL/h，静电压为13kV，接收距离为15cm，所处环境温度为25℃，湿度为40-50％，纺丝时间为5h；收集到的纤维膜放入真空干燥箱中常温干燥24h，得到双敏感载药纳米纤维膜。
图1是本实施例制备的双敏感载药纳米纤维膜的扫描电镜SEM图，从图中可以观察到纤维呈网状分布，无明显粘连现象，说明该体系所用材料的可纺性好。
图2为本实施例制备的双敏感载药纳米纤维膜的直径分布图，通过扫描电镜照片，用Image J统计出纤维直径分布图，从图中可以观察到，该分布图呈现近似正态分布状态，说明所制备纤维的直径较为稳定，但两个体系的纤维直径略有差异，平均直径为578nm。
实施例2
(1)用天平称取0.997g的聚丙烯酸树脂固体粉末，使其完全溶解在4mL无水乙醇中，得到溶液。
(2)将1.01g的N-乙烯基己内酰胺单体和1mg偶氮二异丁腈溶于1mL的二甲基甲酰胺中，氮气环境下70℃油浴中反应8小时后用无水乙醚沉淀，得到聚N-乙烯基己内酰胺。
(3)用天平称取0.501g的聚N-乙烯基己内酰胺和0.5g的EC固体粉末，使其完全溶解在4mL无水乙醇中，得到溶液。
(4)分别向上述两种溶液中加入0.049g酮洛芬并使其完全溶解，用磁力搅拌器搅拌48h，直至混合均匀。
(5)将配置好的两种纺丝液各4mL装入静电纺丝装置中，调节纺丝参数进行电纺，喷出流速为0.4mL/h，静电压为14kV，接收距离为15cm，所处环境温度为27℃，湿度为40-45％，纺丝时间为5h；收集到的纤维膜放入真空干燥箱中常温干燥24h，得到双敏感载药纳米纤维膜。
图3为本实施例制备的双敏感载药纳米纤维膜的红外光谱图，剪取1×1cm的纤维膜，进行傅里叶变换红外光谱测试。从图中可以观察到乙基纤维素在3474cm-1出现羟基峰，1107cm-1处出现分子内醚键的伸缩振动峰。酮洛芬在1695cm-1和1655cm-1处出现碳氧双键的伸缩振动峰，聚N-乙烯基己内酰胺在2926cm-1出现脂肪族碳氢键的伸缩振动，丙烯酸树脂在1260cm-1和1128cm-1处存在酯键伸缩振动，在1728cm-1附近存在羰基伸缩振动。本实施例制备的双敏感载药缓释纳米纤维膜的红外图谱中可以看到这些特征峰的存在，表明双敏感载药缓释纳米纤维膜制备成功。
实施例3
(1)用天平称取1.248g的聚丙烯酸树脂固体粉末，使其完全溶解在5mL无水乙醇中，得到溶液。
(2)将1.01g的N-乙烯基己内酰胺单体和1mg偶氮二异丁腈溶于1mL的二甲基甲酰胺中，氮气环境下70℃油浴中反应8小时后用无水乙醚沉淀，得到聚N-乙烯基己内酰胺。
(3)用天平称取0.625g的聚N-乙烯基己内酰胺和0.626g的EC固体粉末，使其完全溶解在5mL无水乙醇中，得到溶液。
(4)分别向上述两种溶液中加入0.062g酮洛芬并使其完全溶解，用磁力搅拌器搅拌48h，直至混合均匀。
(5)将配置好的两种纺丝液各4mL装入静电纺丝装置中，调节纺丝参数进行电纺，喷出流速为0.3mL/h，静电压为13kV，接收距离为20cm，所处环境温度为25℃，湿度为40-50％，纺丝时间为5h；收集到的纤维膜放入真空干燥箱中常温干燥24h，得到双敏感载药纳米纤维膜。
图4为本实施例制备的双敏感载药纳米纤维膜和酮洛芬的XRD图，从图中可以观察到酮洛芬在载入纳米纤维前，在2θ为15°、18.3°、22.8°等处均有衍射峰值，而在载入纳米膜之后特征峰消失，说明酮洛芬在纳米纤维中是呈无定型状态。
实施例4
(1)用天平称取1.501g的聚丙烯酸树脂固体粉末，使其完全溶解在6mL无水乙醇中，得到溶液。
(2)将1.01g的N-乙烯基己内酰胺单体和1mg偶氮二异丁腈溶于1mL的二甲基甲酰胺中，氮气环境下70℃油浴中反应8小时后用无水乙醚沉淀，得到聚N-乙烯基己内酰胺。
(3)用天平称取0.752g的聚N-乙烯基己内酰胺和0.749g的EC固体粉末，使其完全溶解在4mL无水乙醇中，得到溶液。
(4)分别向上述两种溶液中加入0.088g酮洛芬并使其完全溶解，用磁力搅拌器搅拌48h，直至混合均匀。
(5)将配置好的两种纺丝液各4mL装入静电纺丝装置中，调节纺丝参数进行电纺，喷出流速为0.5mL/h，静电压为16kV，接收距离为18cm，所处环境温度为25℃，湿度为40-50％，纺丝时间为5h；收集到的纤维膜放入真空干燥箱中常温干燥24h，得到双敏感载药纳米纤维膜。
本实施例的双敏感载药纳米纤维膜应用于药物控释体系：
(1)取73.2mg载药纳米纤维膜浸入20mL的PBS缓冲液，置于SHZ-82气浴恒温摇床中，参数设置为25℃或者37℃，速度为100次/min.
(2)同样取72.8mg载药纳米纤维膜浸入20mL的醋酸缓冲液，置于SHZ-82气浴恒温摇床中，参数设置为25℃或者37℃，速度为100次/min.
(3)每隔一定时间取出1mL释放介质，同时补入相同体积的PBS缓冲液或者醋酸缓冲液。
(4)采用UV-1800紫外可见分光光度计测定释放介质在254nm时的吸光度并且计算药物累计释放量。
图5为本实施例制备的双敏感载药纳米纤维膜的药物释放曲线，从图中可以观察到酮洛芬的释放速率受到温度和缓冲液pH值的影响，温度较高，pH值较低时，药物释放相对较慢，温度较低，pH值较高时，药物释放相对较快。这是因为聚N-乙烯基己内酰胺的溶解性受温度影响，在温度低时溶解性大，而聚丙烯酸树脂的溶解性受pH值得影响，在酸性条件下不溶，所以两种材料的性能直接影响了药物释放的结果，起到了药物敏感响应释放的效果，可用于药物载体中的控制释放体系。
实施例5
(1)用天平称取0.997g的聚丙烯酸树脂固体粉末，使其完全溶解在4mL无水乙醇中，得到溶液。
(2)将1.01g的N-乙烯基己内酰胺单体和1mg偶氮二异丁腈溶于1mL的二甲基甲酰胺中，氮气环境下70℃油浴中反应8小时后用无水乙醚沉淀，得到聚N-乙烯基己内酰胺。
(3)用天平称取0.499g的聚N-乙烯基己内酰胺和0.503g的EC固体粉末，使其完全溶解在4mL无水乙醇中，得到溶液。
(4)分别向上述两种溶液中加入0.051g酮洛芬并使其完全溶解，用磁力搅拌器搅拌48h，直至混合均匀。
(5)将配置好的两种纺丝液各4mL装入静电纺丝装置中，调节纺丝参数进行电纺，喷出流速为0.3mL/h，静电压为14kV，接收距离为15cm，所处环境温度为26℃，湿度为45-50％，纺丝时间为5h；收集到的纤维膜放入真空干燥箱中常温干燥24h，得到双敏感载药纳米纤维膜。
(6)将有纳米纤维膜的玻片剪下，放入24孔板中，用干净的玻片做空白对照，紫外照射24小时杀菌消毒。
(7)将400μL的L929成纤维细胞以4000/孔的密度种植在24孔板上，在37℃，5％CO2的条件下分别1,3,5天后，去除培养基。
(8)接着加入360μL的DMEM和40μL的MTT培养4小时。
(9)去除培养基，加入400μL的DMSO，在37℃的恒温摇床上摇20min。
(10)然后将24孔板中的溶液转移到96孔板中，用酶标仪测量溶液在570nm时的吸光度。
图6为本实施例制备的双敏感载药纳米纤维膜、聚N-乙烯基己内酰胺/乙基纤维素/聚丙烯酸树脂纳米纤维膜以及空白对照MTT曲线。从图中可以看出双敏感载药纳米纤维膜与空白对照相比，细胞的生长状况良好，说明此纳米纤维生物相容性良好，适合应用于生物医用领域。

Claims (10)

1.一种双敏感载药纳米纤维膜，其特征在于：所述纳米纤维膜的成分包括乙基纤维素，聚N-乙烯基己内酰胺，聚丙烯酸树脂和药物，其中药物与聚N-乙烯基己内酰胺的质量比为1:1.7-5，药物与乙基纤维素的质量比为1:3.3-6.7，药物与聚丙烯酸树脂的质量比为1:5-10。
2.根据权利要求1所述的一种双敏感载药纳米纤维膜，其特征在于：所述药物为酮洛芬。
3.一种如权利要求1所述的双敏感载药纳米纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚丙烯酸树脂溶解在溶剂中，得到溶液；
(2)将N-乙烯基己内酰胺和偶氮二异丁腈溶于二甲基甲酰胺中，氮气环境下60-80℃油浴中反应7-9小时后用无水乙醚沉淀，得到聚N-乙烯基己内酰胺；
(3)将步骤(2)所得聚N-乙烯基己内酰胺和乙基纤维素混合溶解在溶剂中，得到溶液；
(4)将药物分别加入到步骤(1)和步骤(3)所得溶液中，搅拌至分散均匀，得到两种纺丝液；
(5)将步骤(4)中的两种纺丝液分别装入双喷头混合静电纺丝，得到纤维膜，再进行干燥，得到双敏感载药纳米纤维膜。
4.根据权利要求3所述的一种双敏感载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中聚丙烯酸树脂溶解在溶剂中浓度为20％-30％g/mL，溶剂为无水乙醇。
5.根据权利要求3所述的一种双敏感载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中N-乙烯基己内酰胺、偶氮二异丁腈与二甲基甲酰胺的质量体积比为1-1.1g：1mg：1mL。
6.根据权利要求3所述的一种双敏感载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中聚N-乙烯基己内酰胺和乙基纤维素混合溶解在溶剂中浓度为20％-40％g/mL，溶剂为无水乙醇。
7.根据权利要求4或6所述的一种双敏感载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述无水乙醇的质量浓度为99.9％，含水量小于0.1％。
8.根据权利要求3所述的一种双敏感载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中搅拌时间为48h。
9.根据权利要求3所述的一种双敏感载药纳米纤维膜的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中双喷头静电纺丝的工艺参数相同：电压为12-16kV，流速为0.2-1.0mL/h，接收距离为15-25cm，所处环境温度为25℃-30℃，湿度在40-55％，纺丝时间为5-10h；干燥时间为24h。
10.一种如权利要求1所述的双敏感载药纳米纤维膜的应用，其特征在于：用于敏感响应型药物缓释体系。
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