JP2002536319A - 局所用スプレー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 局所用医薬スプレー組成物は、揮発性の賦形剤中に１以上の医薬と１以上のフィルム形成ポリマーを含む。該組成物は、局所部位に噴射されると、安定な通気性のフィルムを形成し、該フィルムから前記医薬が経皮的に与えられる。好ましくは、該組成物は、約０．１％〜３０％の１以上の医薬、約０．１％〜１５％のフィルム形成ポリマー、約０．１％〜１０％の可溶化物質、約０．１％〜８％の浸透増強物質、約１．０％〜１０％の流動化剤、１００％に達するまでの賦形剤を含む。本発明は、局所用組成物を含有するスプレーディスペンサーを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、局所用医薬スプレー組成物及びそれらの調製に関する。該組成物は
、様々な疾患を治療するために使用することができる。

【０００２】

【従来の技術】

現在、薬学的化合物を局所的に与えるための多くのデリバリーシステムを使用
することができ、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、経皮貼布、及びスプレー
が含まれる。通常、デリバリーシステムの選択は、薬物の所望の薬物動態学的プ
ロフィール、例えば、即時放出又は徐放が必要かどうかに応じてなされる。これ
らのシステムの多くには、閉塞という問題があり、肌の炎症を引き起こし得る。
例えば、ホルモン性の薬物を含む多くの化合物は、従来的には、経皮貼布を用い
て与えられている。これらの貼布は、しばしば、局所的な皮膚の炎症をもたらす
閉塞した裏打ち膜を有する。経皮貼布のさらなる欠点は、薬物の経皮的な浸透が
、しばしば不良であるということである。

【０００３】 局所用スプレー製剤は、経皮貼布に伴う皮膚の炎症という問題を緩和するのに
役立ち得る。例えば、英国特許明細書第１，３７２，７２１号は、局所的に許容
されるPseudomonas aeruginosaに対する消毒用の活性成分、加圧剤（ｐｒｅｓｓ
ｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、及び水と混合された少なくとも１つの界面活性剤を
含有する、火によるやけどや熱湯などによるやけどを局所的に治療するための消
毒剤の容器を開示している。該容器は、放出口と、該放出口から泡の形で、火又
は熱湯などによるやけどの部位において、Pseudomonas aeruginosaを抑制するの
に有効な前記容器の内容物を放出できるように操作可能なバルブ手段とを備える
。米国特許明細書第４，５３４，９５８号は、「エアロゾルの容器中では液体で
あるが、皮膚に付けるとゲルを形成する噴射可能なエアロゾルフォーム治療用組
成物」を記載し、特許を得ており、該組成物は、水、噴霧剤、揮発性溶媒、及び
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（その機能は記載されてい
ない）を含み、必要に応じて、火傷治療剤と１以上のアジュバントを含む。該組
成物は、「生きた皮膚を治療するために」使用される。

【０００４】 しかしながら、従来の局所用スプレー製剤には、適用部位に短時間しか留まら
ない（例えば、それらは、容易に拭い去られてしまう）傾向があるという問題が
ある。その結果、皮膚を通じて吸収されるべき医薬は、一過性に与えられるにす
ぎない。これに対して、経皮貼布中の医薬は、貼布がその部位に存在する限り、
与えられ得る。

【０００５】

【発明の実施の形態】

本発明者らは、新たに、それぞれが有する欠点を減少又は最小化しつつ、経皮
貼付と局所用スプレーによって与えられる利点を合わせる方法を見出した。本発
明者らは、皮膚に噴射して、通気性のフィルム（このフィルムは安定で、何日も
の間、その場に残存する）又はパッチを形成し得る局所用スプレー組成物を考案
した。このため、例えば、医薬は、長期間経皮的に供給され得る。前記フィルム
は、非閉塞性なので、経皮貼付を用いたときのような局所的な皮膚の炎症という
問題は、実質的に抑えられる。

【０００６】 その最も広い側面において、本発明は、揮発性の賦形剤中に１以上の医薬と前
記賦形剤中に１以上のフィルム形成ポリマーを含む局所用医薬スプレー組成物で
あって、該組成物は、局所部位に噴射され、該部位上に安定な通気性のフィルム
を形成することができ、該フィルムから前記医薬が経皮的に与えられる組成物を
提供する。

【０００７】 ＥＰ−Ａ−０６７９３９０号は、皮膚又は粘膜を治療するための噴射可能な組
成物であって、活性成分とゲルを形成するセルロース製ポリマーを有する組成物
を記載している。記載されている前記活性成分は、抗ウイルス剤、消毒剤、局所
麻酔薬であり、単純ヘルペスを治療するためのそれらの使用が詳細に例示されて
いる。これらの活性成分は、主として、表面で作用するのに対して、本発明の組
成物では、前記活性成分は、好ましくは皮膚を通過し、一般的には全身的に作用
するためのものである。

【０００８】 ＥＰ−Ａ−７６１０９５号は、ヨウ素を含有する抗微生物フィルム形成組成物
を記載している。一般に、本発明の組成物は、ヨウ素を含まず、通常、ヨウ素の
ような表面で作用する抗微生物剤を全く含まないであろう。さらに、ＥＰ−Ａ−
７６１０９５号の組成物は、少なくとも６５％のエタノールを含有するのに対し
て、一般に、本発明の組成物は、多くとも、約６０％のエタノールしか含有せず
、通常は、ずっと少ないエタノールしか含有しない。

【０００９】 好ましくは、本発明の組成物は、浸透増強物質も含有し、このような組成物は
、好ましくは、３０重量％までの前記医薬、８重量％までの前記浸透増強物質、
及び９０重量％までの前記賦形剤を含有する。フィルム形成ポリマーの量は、好
ましくは約１５重量％までである。

【００１０】 本発明の好ましい組成物は、約０．１％〜２５％の１以上の医薬、約０．１％
〜１０％のフィルム形成ポリマー、１００％に達するまでの前記賦形剤、さらに
約０．１％〜１０％の可溶化物質、約０．１％〜８％の浸透増強物質、約１％〜
１０％の流動化剤を含む。

【００１１】 本スプレー組成物によって与えられるフィルムでは、前記又は各医薬は、フィ
ルム形成ポリマーのマトリックス中に置かれ、溶液中に、又は懸濁液の形態で存
在し得る。選択したポリマーに応じて、前記医薬は、前記フィルムから長時間に
わたって（すなわち、徐放）又は即座に放出され得る。このように前記フィルム
によって供給された医薬は、局所の医学的な病気、及び前記フィルムの部位に対
して局所的な病気を治療するために使用され得るが、好ましくは、前記医薬の血
流中への経皮的な供給を要する全身的な医学的症状を治療するために使用される
。本局所用スプレー組成物は、ヒト及び動物の何れの治療にも使用することがで
きる。

【００１２】 好ましくは、前記組成物は、さらに、１％〜７％（ｗ／ｗ）の１以上の水溶性
添加物を含む。前記組成物は、前記組成物をスプレーとして供与する任意のディ
スペンサーから散布（ｄｉｓｐｅｎｓｅ）してもよい。

【００１３】 従って、本発明は、本発明のスプレー組成物を含有するディスペンサーであっ
て、前記組成物をスプレーとして散布するディスペンサーも提供する。

【００１４】 好ましくは、前記組成物は、ポンプディスペンサー又はエアロゾルディスペン
サーから散布される。後者の場合には、前記組成物は、エアロゾルディスペンサ
ーの中に適切な圧力を与えるために、さらに約１０％〜９０％の噴霧剤を含む。
一般的には、ポンプディスペンサーから散布される組成物には噴霧剤は必要では
ない。しかしながら、所望であれば、このような組成物も、室温で液体である噴
霧剤、例えば、トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）を約１０％〜９０％含
んでもよい。

【００１５】 別の側面では、本発明は、本発明の前記スプレー組成物を含有するポンプディ
スペンサーを作成する方法であって、液体噴霧剤を加え又は加えずに、前記組成
物の成分を混合した後、混合した成分をポンプディスペンサーに入れることを備
えた方法を提供する。

【００１６】 さらなる側面では、本発明は、本発明のスプレー組成物を含有するエアロゾル
ディスペンサーを作成する方法であって、噴霧剤を加えずに前記組成物の成分を
混合した後、前記混合物を噴霧剤とともにエアロゾルディスペンサーの中に充填
することを備えた方法を提供する。

【００１７】 前記組成物は、好ましくは、定量噴霧により、選択したディスペンサーから散
布される。

【００１８】 前記医薬は、前記組成物の他の成分と混合したときに安定で、局所投与したと
きに有効である、好ましくは塩又は塩基の形態の任意の医薬化合物、又はこのよ
うな化合物の何れかを２以上組み合わせたものであり得る。好ましくは、前記医
薬は、制吐薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、ステロイド、ステロイドホルモン、気管
支拡張薬、又は骨粗鬆症を治療するために使用される薬物である。別の好ましい
医薬には、失禁を治療するために用いられる薬物、抗うつ薬、抗不安薬、抗偏頭
痛薬、禁煙治療に使用される薬剤、下痢止め剤、抗潰瘍剤、抗コリン作用薬、抗
痙攣薬、気分障害／強迫性疾患用の薬物、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネル
ブロッカー、抗高血圧薬／利尿薬、抗肥満薬、ペプチドホルモン及び類縁体、良
性前立腺過形成／尿閉用の薬物、及び勃起不全、ドーパミンアゴニスト及びＭＡ
Ｏ阻害剤のような抗パーキンソン薬、睡眠障害のための薬物、及び抗糖尿病薬が
含まれる。

【００１９】 好ましい制吐剤の１つは、スコポラミンである。好ましい抗狭心症薬には、ニ
トログリセリン、クロニジン、イソソルビドジニトレート、塩酸プロプラノロー
ル、マレイン酸チモロール、クロナゼパム、又はベラパミルが含まれる。好まし
い抗炎症薬には、ジクロフェナクナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム（ａｌ
ｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、イン
ドメタシンピロキシカム、ケトロラック、トロメタミン、又はニメスリドが含ま
れる。好ましいステロイドには、ハイドロコルチゾン及びそのエステル、デキサ
メサゾン、フルオシノロンアセトニド、又はベタメサゾン及びそれらの塩が含ま
れる。好ましいステロイドホルモンには、エストラジオール若しくはノルエチス
テロン（ｎｏｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）若しくはそれらの組み合わせ、テストス
テロン、又はプロゲステロンが含まれる。好ましい気管支拡張薬には、サルブタ
モール塩基及びその塩、並びにバンブテロール、ジナホン酸サルメテロール（ｓ
ａｌｍｅｔｅｒｏｌ ｘｉｎａｆｏａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、モメ
タゾンフロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ）、ブデソニド、ジ
プロピオン酸ベクロメタゾン、クロモグリク酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒ
ｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）、又は硫酸イソプレナリンが含まれる。骨粗鬆症を治療
するための好ましい薬物には、アレンドロン酸、パミドロン酸（ｐａｍｉｄｒｏ
ｍｉｃ ａｃｉｄ）、エチドロン酸（ｅｔｉｄｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、及びこ
れらの薬学的に許容される塩が含まれる。失禁を治療するために用いられる好ま
しい薬物には、バゾプレッシン及びオキシブチニンが含まれる。好ましい抗うつ
薬／抗不安薬には、イミプラミン、ミルタザピン、及びデシプラミンが含まれる
。好ましい抗偏頭痛薬には、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、及びスマトリ
プタンが含まれる。好ましい下痢止め剤の１つは、ロペラミドである。好ましい
抗潰瘍薬の１つは、ミソプロストールである。好ましい抗コリン作動薬には、ヒ
ヨスチアミン、アトロピン、及びトリヘキシフェニジルが含まれる。好ましい抗
痙攣薬には、ロラゼパム、ジアゼパム、及びチアガビンが含まれる。好ましい抗
気分障害／強迫性疾患用の薬物には、フルオキセチン及びパロキセチンが含まれ
る。好ましいＡＣＥ阻害剤には、リシノプリル、トランドラプリル、及びカプト
プリルが含まれる。好ましいカルシウムチャンネルブロッカーには、アムロジピ
ン及びフェロジピンが含まれる。好ましい抗高血圧薬／利尿薬には、プラゾシン
及びアミロリドが含まれる。好ましい抗肥満薬には、メタンフェタミン及び塩酸
シブトラミンが含まれる。好ましいペプチドホルモン及び類縁体には、ナファレ
リンのようなＧｎＲＨ類縁体、酢酸ロイプロリド、インシュリン、及び成長ホル
モン、並びにそれらの類縁体が含まれる。良性前立腺過形成／尿閉のための好ま
しい薬物には、ドキサゾシン、タムスロシン、テラゾシン、及びフィナステリド
が含まれる。勃起不全用の好ましい薬物には、アルプロスタジル及びクエン酸シ
ルデナフィルが含まれる。好ましい抗パーキンソン薬には、ブロモクリプチン及
びカベルゴリンのようなドーパミンアゴニスト、及びセレギリンＨＣｌのような
ＭＡＯ阻害剤が含まれる。睡眠障害のための好ましい薬剤の１つは、メラトニン
である。好ましい抗糖尿病薬には、グリメピリド、ロシグリタゾン、グリブリド
、及びグリピジドのような第１及び第２世代のスルホニル尿素が含まれる。上記
全ての薬物の鏡像異性型も、本発明の局所用スプレー組成物に使用することがで
きる。

【００２０】 フィルム形成物質（ｆｉｌｍ−ｆｏｒｍｅｒ）には、好ましくは、任意のアク
リル系重合体又は共重合体が含まれる。好ましいフィルム形成物質には、メタク
リル酸メチルとメタクリル酸ブチルの非イオン性共重合体（Ｐｌａｓｔｏｉｄ
Ｂ（登録商標））、メタクリル酸ジメチルアミンエチルと中性メタクリル酸エス
テルの共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００（登録商標））、アンモニオメタ
クリル酸共重合体タイプＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ（登録商標）、ＵＳＰ／Ｎ
Ｆ）、アンモニオメタクリル酸共重合体タイプＡ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ（登
録商標）、ＵＳＰ／ＮＦ）、メタクリル酸共重合体タイプＡ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ１００（登録商標）、ＵＳＰ／ＮＦ）、メタクリル酸共重合体タイプＢ（Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００（登録商標）、ＵＳＰ／ＮＦ）、酢酸ポリビニル、酢
酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポビドン酢酸ビニル、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びメチルセル
ロースが含まれる。

【００２１】 前記フィルムの通気性は、一般的に親水性である前記フィルム形成ポリマーの
特性に加え、閉塞性の裏打ち膜が全く存在しないことによって達成される。これ
らのポリマーは、（肌又は空気からの）水分に曝されると、一部が溶解し、この
溶解によって、多孔性のフィルムを生成することできる。この多孔性は、以下に
詳述されているような水溶性添加物をさらに含有せしめることによって増加させ
得る。

【００２２】 好ましい可溶化物質には、メタクリル酸ジメチルアミンエチルと中性メタクリ
ル酸エステルの共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００（登録商標）、ＵＳＰ／
ＮＦ）；界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；多価アルコール、例え
ば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール；ビタミンＥ、ビタミン
Ｅ ＴＰＧＳ（トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート）、
及びラブラゾール；又は上記の何れかを２以上組み合わせたものが含まれる。好
ましくは、前記可溶化物質は、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチル（Ｐｌ
ａｓｔｏｉｄ Ｂ（登録商標））の非イオン性共重合体と組み合わせたジメチル
アミンメタクリル酸エチルと中性メタクリル酸エステルの共重合体（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ Ｅ１００（登録商標））である。可溶化物質は、選択した賦形剤中に前
記薬物を溶解又は懸濁させる役割を果たす。このように、本組成物を噴射するこ
とによって形成される局所フィルムにおいては、前記医薬は、部分的に、又は完
全に溶解した形で、又は懸濁液の形で存在し得る。多くの可溶化物質も、薬物の
経皮的な透過を増大させ、及び／又は湿潤剤として作用する。

【００２３】 好ましい流動化剤には、クエン酸トリエチル、ジメチルイソソルビド、クエン
酸アセチルトリブチル、ヒマシ油、プロピレングリコール、及びポリエチレング
リコール、又は上記の何れかを２以上組み合わせたものが含まれる。

【００２４】 浸透増強物質は、好ましくは、親液性溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、又はミリスチン酸イソプロピル；界面活性剤、例えば、
Ｔｗｅｅｎ ８０、ラウリル硫酸ナトリウム、又はメントール；２成分系、例え
ば、オレイン酸とオクチルジメチルパラアミノ安息香酸（Ｐａｄｉｍａｔｅ Ｏ
）；又は多価アルコール、例えば、プロピレングリコール又はジエチレングリコ
ールモノエチルエーテルＥＰ（トランスキュトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ））
、又は上記の何れかを２以上組み合わせたものである。

【００２５】 賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）は、水又は非水性溶媒であり得る。好ましい非水性
賦形剤には、アセトン、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、メチルエチル
ケトン、無水アルコール、酢酸エチル、及びトリクロロモノフルオロメタン（Ｐ
１１）；又は上記の何れかを２以上組み合わせたものが含まれる。

【００２６】 水性又は非水性の賦形剤は、さらに、１以上の湿潤剤を約１％〜２０％（重量
／賦形剤の重量）含んでもよい。好ましい湿潤剤には、多価アルコール及びポリ
ビニルピロリドンが含まれる。好ましい多価アルコールは、プロピレングリコー
ル、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、及びソルビ
トールである。

【００２７】 水溶性添加物は、好ましくは、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、１以上のポラキソマー（ｐｏｌａｘｏｍｅｒ）、ポリオキシル３５ヒマシ油
、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、セトマクロゴール（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏ
ｌ）、ポリエチレングリコール、又はトランスキュトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏ
ｌ）；又は上記の何れかを２以上組み合わせたものである。

【００２８】 前記組成物をエアロゾルとして散布するときには、前記賦形剤は、部分的に、
前記組成物の約１０％〜９０％（ｗ／ｗ）を与える量の噴霧剤を含む。

【００２９】 噴霧剤は、エアロゾルディスペンサーの内部に約２０ポンド／平方インチゲー
ジ（p.s.i.g.）〜約１３０ポンド／平方インチゲージ（p.s.i.g.）の圧力を与え
る薬学的に許容される任意の噴霧剤であり得る。好ましい噴霧剤には、炭化水素
、例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、又はジメチルエーテル；ハイドロフ
ルオロカーボン、及びハイドロクロロフルオロカーボン、例えば、ジクロロジフ
ルオロメタン（Ｐ１２）、トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）、ジクロロ
フルオロエタン、モノクロロジフルオロメタン（Ｐ２２）、ジクロロテトラフル
オロエタン（Ｐ１１４）、ジフルオロエタン（Ｐ１５２Ａ）、テトラフルオロエ
タン（Ｐ１３４）、ヘプタフルオロプロパン（Ｐ２２７Ｂ）；又は、圧縮ガス、
例えば、窒素又は二酸化炭素が含まれる。

【００３０】 本発明の局所用組成物は、経皮貼付と比べると、インビトロとインビボの両者
で薬物の皮膚への浸透を顕著に増大させる、速乾性の非閉塞性製剤である。本組
成物には、既存の経皮貼布に比べて、皮膚の炎症が少なく、使用が容易で、投薬
量を調節しやすく、製造方法がより単純であるという利点がある。

【００３１】 本組成物は、フィルム形成スプレー自体を除き、適用すべき部位に身体的な接
触を与えない方法によって、医薬を適用することが可能なので、従来の医薬エア
ロゾル組成物に比べて、著しく優れている。本組成物によって形成される局所フ
ィルムは、優れた安定性と剥離性を示し、水で洗浄することによって適用部位か
ら容易に剥がすことができる。

【００３２】 本組成物は、一般的には、０℃〜１００℃の温度且つ常圧で、液化した噴霧剤
を加えずに、前記成分を混合した後、得られた混合物を液化した噴霧剤とともに
エアロゾルディスペンサーの中に充填して、最終組成物を得ることによって調製
される。混合は、好ましくは、１０℃〜２５℃の温度で実施する。あるいは、ポ
ンプディスペンサー（加圧された雰囲気が必要とされないので、典型的には、液
化した噴霧剤なしに前記組成物を噴霧する）、例えば、定量噴霧ポンプの中に、
混合した組成物を入れる。室温で液体の噴霧剤は、しかしながら、非水性の賦形
剤の一部として、ポンプディスペンサー組成物の中に含有せしめてもよい。この
ように調製した組成物は、前記ディスペンサーから局所部位に噴霧され、当該部
位で、安定なプラスチックフィルム又はパッチを形成する。

【００３３】 エアロゾルディスペンサーは、好ましくは、従来の定量噴霧エアロゾルバルブ
を有し得る従来のエアロゾルである。ポンプディスペンサーは、好ましくは、従
来の定量噴霧ポンプを有する従来の缶又は瓶である。好ましくは、前記エアロゾ
ルディスペンサーは、ディスペンサーを任意の角度で保持したときに、噴霧を可
能とする側板（ｓｈｒｏｕｄ）を有する全姿勢バルブ（ａｌｌ ｐｏｓｉｔｉｏ
ｎ ｖａｌｖｅ）を有する。このため、水平な底部表面と水平な頂部表面及び垂
直な表面に噴霧することができる。バルブ駆動装置は、ノズル部分でスプレーを
作り、泡を作らない任意の駆動装置であり得る。好ましいバルブ駆動装置は、ス
プレーを得るために、噴霧剤の膨張及び蒸発ではなく、機械的な力を利用する機
械的分散駆動装置（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｂｒｅａｋｕｐ ａｃｔｕａｔｏｒ
）である。典型的な機械的分散駆動装置は、注入口チャンネルがその軸に対して
垂直に配置された円錐形又は円柱形の渦巻き型チャンバーを有する。この構造に
よって、排出時に、エアロゾルの混合物に渦巻き状の動きが与えられる。渦巻き
状の動きは、放出される混合物の薄い円錐状のフィルムを形成しながら（渦巻き
チャンバーから離れるにつれて、液滴に分解し、その軸の方向に移動する）、渦
巻き型チャンバーの軸の周りに起きる。その結果、完全に適用部位に接触してい
る均等な厚さの安定な薄いフィルムを作り出すように容易に調節することができ
る細かく、柔らかな分散されたスプレーが得られる。本発明の組成物を噴霧する
際には、典型的には、適用部位から約１〜２インチ（２．５〜５ｃｍ）のところ
に前記ディスペンサーを保持し、均質な厚さのフィルムを作らせる。本発明で用
いられるディスペンサーは、好ましくは小型のユニットである。それらは、広い
表面領域に医薬を素早く且つ容易に与えるために、便利に使用することができる
。典型的には、前記領域は、５０ｃｍ^２以下であり、より好ましくは１０ｃｍ^２ 〜２５ｃｍ^２である。

【００３４】 本発明をより完全に理解できるように、以下の例で、本発明の組成物の調製を
説明する。

【００３５】 一般的には、エアロゾルディスペンサー中での使用に適した本発明の組成物は
、以下のように調製することができる： １．攪拌しながら、選択した賦形剤の中にフィルム形成物質を溶解させて、清澄
な溶液を形成する。 ２．工程１で形成された溶液の中に、必要とされる全ての水溶性添加物とともに
、活性成分と可溶化物質のほか、浸透増強物質を溶解又は懸濁する。 ３．前記溶液に流動化剤を加え、一般的なエアロゾルの缶に混合物を充填する。
４．充填した缶に液化した噴霧剤を詰める。

【００３６】 エアロゾルディスペンサー中で使用するための本発明の組成物を調製するため
に、任意の適切な医薬とともに使用することができる、部分的に一般化された調
合法の例には、例１ 成分 パーセントｗ／ｗ 活性成分 ０．５−１０．０ Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ ２．２５ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００ ０．２５ プロピレングリコール ３．０ ラウリル硫酸ナトリウム ３．５ アセトン ２０ 噴霧剤 十分量 ビタミン Ｅ ０．１ トランスキュトール １．０例２ 成分 パーセントｗ／ｗ 活性成分 ３０ ＰＶＰ Ｋ−３０ ３ ポビドン ＶＡ−６４ ２ ビタミン Ｅ ０．５ ＰＥＧ ４００ １．０ プロピレングリコール １．５ エタノール １５ 噴霧剤 十分量 が含まれる。

【００３７】 エアロゾルディスペンサーに使用するためのさらに具体的な組成物の例には、
例３ 成分 パーセントｗ／ｗ 活性成分 １５ ポビドン ３ ポビドン ＶＡ−６４ ２ ビタミン Ｅ ０．５ ポリエチレングリコール ４００ １．０ プロピレングリコール １．５ エタノール １５ アセトン １５ 噴霧剤 十分量例４ 成分 パーセントｗ／ｗ エストラジオール １ ＰＶＰ Ｋ−３０ ６ ＰＶＰ ＶＡ ４ ビタミン Ｅ １ ポリエチレングリコール ６０００ ２ ポリエチレングリコール ３ ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２） ５８．１ トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１） ２４．９例５ 成分 パーセントｗ／ｗ エストラジオール ２ ＰＶＰ Ｋ−３０ ６ ＰＶＰ ＶＡ ４ ビタミン Ｅ １ ポリエチレングリコール ６０００ ２ ポリエチレングリコール ３ ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２） ２４．９ トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１） ５７．１例６ 成分 パーセントｗ／ｗ アレンドロン酸ナトリウム １ ＰＶＰ Ｋ−３０ ６ ＰＶＰ ＶＡ ４ ビタミン Ｅ ０．５ メントール ０．０５ ジメチルイソソルビド ３．０ アセトン １０ エタノール １０ テトラフルオロエタン（Ｐ１３４） ２５．４５ ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２） ４０ が含まれる。

【００３８】 ポンプディスペンサーで使用するのに適した本発明の組成物を調製するには、
加圧された雰囲気を与えるために、液化した噴霧剤でポンプディスペンサーを充
填する必要がないことを除けば、例１と同じ一般的な方法を使用することができ
る。混合物自体は、賦形剤の一部として、常温で液体の噴霧剤を含有し得る。

【００３９】 ポンプディスペンサー中で使用するための本発明の組成物を調製するために、
任意の適切な医薬とともに使用することができる、部分的に一般化された調合法
の例には、例７ 成分 パーセントｗ／ｗ 活性成分 ３０％まで Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ ５．６ Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００ ０．６ プロピレングリコール ４．０ ラウリル硫酸ナトリウム ３．０ アセトン ２０ イソプロピルアルコール 十分量 ビタミン Ｅ ０．２ トランスキュトール ２．０例８ 成分 パーセントｗ／ｗ 活性成分 ０．５−１０ ＰＶＰ ＶＡ １０ ビタミン Ｅ ０．５％ プロピレングリコール ３ アセトン １５ エタノール ２５ トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１） 十分量 が含まれる。

【００４０】 ポンプディスペンサーに使用するための組成物のさらに具体的な例には、例９ 成分 パーセントｗ／ｗ 活性成分 ２５ ポビドン ６ ポビドン ＶＡ−６４ ４ ビタミン Ｅ １．０ ポリエチレングリコール ３ エタノール ２７ アセトン 十分量 塩化メチレン ２７例１０ 成分 パーセントｗ／ｗ 活性成分 １５ ＰＶＰ Ｋ ３０ ６ ＰＶＰ ＶＡ ４ ビタミン Ｅ ＴＰＧＳ ０．５％ ジメチルイソソルビド ５ エタノール ２０ トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１） 十分量例１１ 成分 パーセントｗ／ｗ エストラジオール ２ ＰＶＰ Ｋ−３０ ６ ＰＶＰ ＶＡ ４ ビタミン Ｅ １ ポリエチレングリコール ６０００ ２ ポリエチレングリコール ３ アセトン ２７ 塩化メチレン ２７ エタノール ２８例１２ 成分 パーセントｗ／ｗ エストラジオール １ ＰＶＰ Ｋ−３０ ６ ＰＶＰ ＶＡ ４ ビタミン Ｅ １ ポリエチレングリコール ６０００ ２ ポリエチレングリコール ３ アセトン ２７ 塩化メチレン ２８ エタノール ２８ が含まれる。

【００４１】 上記例の具体的な化合物を参照しながら、以下の説明を行う。Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ Ｅ １００は、自己接着性の親水性マトリックス系である。これは、薬物で
あるエストラジオールの可溶化物質としても働く。

【００４２】 Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂは、フィルム形成物質である。ともに使用すると、Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ Ｅ １００とＰｌａｓｔｏｉｄ Ｂは、何れかを単独で使用した
ときと比べて、より良好な剥離性と水による洗浄性を与える。

【００４３】 アセトンは、揮発性の速乾性、非閉塞性賦形剤であり、スプレーの内容物を広
い表面領域に散布するのを助ける。

【００４４】 プロピレングリコールは、医薬を適用した後に、適用部位が過度に乾燥するの
を防ぐための湿潤剤として作用する。これは、適用後に形成されたフィルムの流
動化物質としても働く。プロピレングリコールは、さらに、薬物の可溶化物質及
び浸透増強物質として作用する。

【００４５】 噴霧剤は、容器内の圧力を適正にし、バルブを開けたときに、組成物を放出す
るために必要である。これは、バルブとともに、微細なスプレーとして産物を噴
霧するのにも必要である。好ましい噴霧剤は、極めて安定な化合物であり、相対
的に無毒性、不活性、且つ不燃性である。

【００４６】 ラウリル硫酸ナトリウムは、薬物の可溶化物質として作用する。

【００４７】 上記例の組成物は、微細な、柔らかい分散されたスプレーとしてディスペンサ
ーから発射され、これは、標的表面、例えば、実験用のカバーガラスの上に均等
な厚さの安定な薄いフィルムが得られるように容易に制御できる。前記フィルム
は、少なくとも２４時間維持されるのが観察された。前記組成物中のフィルム形
成物質の濃度は、１〜５日に及ぶ間、徐放的に薬物を供給し得るパッチを得るた
めに、必要に応じて、変化させることができる。前記フィルムは、フィルムを再
び貼付するために、又は他の治療に備えて、水で貼付部位から容易に剥がすこと
ができる。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年２月２７日（２００１．２．２７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/20 47/20 47/22 47/22 47/26 47/26 47/30 47/30 47/32 47/32 47/34 47/34 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 5/24 5/24 9/10 9/10 29/00 29/00 (31)優先権主張番号 ３８２／ＢＯＭ／９９ (32)優先日 平成11年５月20日(1999．5．20) (33)優先権主張国 インド（ＩＮ） (31)優先権主張番号 ５８２／ＢＯＭ／９９ (32)優先日 平成11年８月17日(1999．8．17) (33)優先権主張国 インド（ＩＮ） (31)優先権主張番号 ＧＢ９９０２９９８ (32)優先日 平成11年９月９日(1999．9．9) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ４３／ＢＯＭ／２０００ (32)優先日 平成12年１月13日(2000．1．13) (33)優先権主張国 インド（ＩＮ） (31)優先権主張番号 ４４／ＢＯＭ／２０００ (32)優先日 平成12年１月13日(2000．1．13) (33)優先権主張国 インド（ＩＮ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラウト、プレーティ インド国、400 057 ムンバイ、ビレ・パ ルレ（イースト）、テジパル・シェーメ・ ロード ５、アナント・アパートメンツ、 ビー７ Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA25 AA95 BB31 CC01 CC03 CC04 CC13 CC18 CC29 CC30 DD08 DD09 DD34 DD35 DD37 DD38 DD39 DD44 DD45 DD46 DD47 DD51 DD52 DD57 DD59 EE06 EE12 EE16 EE23 EE31 EE32 EE33 FF12 FF15 FF16 FF17 FF31 FF34 FF43 FF54 FF57 FF68 4C086 AA01 DA09 MA02 MA03 MA05 MA13 MA63 NA10 NA11 ZA02 ZA36 ZA40 ZA71 ZA89 ZB11 ZC03 ZC11 ZC75

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 揮発性の賦形剤中に１以上の医薬と前記賦形剤中に１以上の
   フィルム形成ポリマーを含む局所用医薬スプレー組成物であって、該組成物は、
   局所部位に噴射され、該部位上に安定な通気性のフィルムを形成することができ
   、該フィルムから前記医薬が経皮的に与えられる組成物。
2. 【請求項２】 浸透増強物質を更に含有する請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 ３０重量％までの前記医薬、８重量％までの前記浸透増強物
   質、及び９０重量％までの前記賦形剤を含有する請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 １５重量％までの前記フィルム形成ポリマーを含有する請求
   項１、２、又は３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 約０．１％〜２５％（ｗ／ｗ）の１以上の医薬、約０．１％
   〜１０％（ｗ／ｗ）のフィルム形成ポリマー、１００％（ｗ／ｗ）に達するまで
   の前記賦形剤、さらに約０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）の可溶化物質、約０．１％
   〜８％（ｗ／ｗ）の浸透増強物質、約１％〜１０％（ｗ／ｗ）の流動化剤を含む
   請求項１に記載の組成物。
6. 【請求項６】 前記医薬の量が、０．１％〜１０％である請求項１〜５の何
   れか１項に記載の組成物。
7. 【請求項７】 さらに１％〜７％（ｗ／ｗ）の１以上の水溶性添加物を含む
   請求項１〜６の何れか１項に記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記医薬が、制吐薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、ステロイド、
   又はステロイドホルモンである請求項１〜７の何れか１項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記医薬が、即座に、又は一定の期間にわたって前記フィル
   ムから放出される先行する請求項の何れか１項に記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記医薬が、スコポラミン、ニトログリセリン、クロニジ
    ン、イソソルビドジニトレート、塩酸プロプラノロール、マレイン酸チモロール
    、クロナゼパム、ベラパミル、ジクロフェナクナトリウム、ナプロキセンナトリ
    ウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、ケト
    ロラック、トロメタミン、ニメスリド、ハイドロコルチゾン又はそのエステル、
    デキサメサゾン、フルオシノロンアセトニド、ベタメサゾン、エストラジオール
    、ノルエチステロン、テストステロン、プロゲステロン、サルブタモール、バン
    ブテロール、ジナホン酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾ
    ンフロエート、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、クロモグリク酸ナ
    トリウム、硫酸イソプレナリン、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸
    、バゾプレッシン、オキシブチニン、イミプラミン、ミトラザピン、デシプラミ
    ン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、ニコチン、ロペラミ
    ド、ミソプロストール、ヒヨスチアミン、アトロピン、トリヘキシフェニジル、
    ロラゼパム、ジアゼパム、チアガビン、フルオキセチン、パロキセチン、リシノ
    プリル、トランドラプリル、カプトプリル、アムロジピン、フェロジピン、プラ
    ゾシン、アミロリド、メタンフェタミン、塩酸シブトラミン、ナファレリン、酢
    酸ロイプロリド、インシュリン、成長ホルモン及びその類縁体、ドキサゾシン、
    タムスロシン、テラゾシン、フィナステリド、アルプロスタジル、シルデナフィ
    ル、ブロモクリプチン、カベルゴリン、セレジリン、メラトニン、グリメピリド
    、ロシグリタゾン、グリブリド、又はグリピジド；上記医薬の任意の鏡像異性型
    ；薬学的に許容される任意の上記医薬の塩；又は鏡像異性型を含む任意の上記医
    薬を２以上組み合わせたものである先行する請求項に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 前記フィルム形成ポリマーが、任意のアクリル系重合体又
    は共重合体、好ましくは、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルの非イオン
    性共重合体、メタクリル酸ジメチルアミンエチルと中性メタクリル酸エステルの
    共重合体、アンモニオメタクリル酸共重合体タイプＢ、アンモニオメタクリル酸
    共重合体タイプＡ、メタクリル酸共重合体タイプＡ、メタクリル酸共重合体タイ
    プＢであり、又は酢酸ポリビニル、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール、ポ
    ビドン、ポビドン酢酸ビニル、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、又はエチルセルロース
    である先行する請求項の何れか１項に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記可溶化物質が、メタクリル酸ジメチルアミンエチルと
    中性メタクリル酸エステルの共重合体；界面活性剤、好ましくはＴｗｅｅｎ、Ｓ
    ｐａｎ、若しくはラウリル硫酸ナトリウム；多価アルコール、好ましくは、プロ
    ピレングリコール、若しくはポリエチレングリコール；ビタミンＥ、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（トコフェリルポリエチレン１０００サクシネート）、又はラブラゾ
    ール；炭酸プロピレン；又は上記の何れかを２以上組み合わせたものである請求
    項５、及び請求項６〜１１の何れか１項に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 前記フィルム形成ポリマーが、メタクリル酸メチルとメタ
    クリル酸ブチルの非イオン性共重合体であり、前記可溶化物質が、メタクリル酸
    ジメチルアミンエチルと中性メタクリル酸エステルの共重合体である請求項５、
    及び請求項６〜１２の何れか１項に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記流動化剤が、クエン酸トリエチル、ジメチルイソソル
    ビド、クエン酸アセチルトリブチル、ヒマシ油、プロピレングリコール、若しく
    はポリエチレングリコール、又は上記の何れかを２以上組み合わせたものである
    請求項５、及び請求項６〜１３の何れか１項に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 前記浸透増強物質が、親油性溶媒、親液性溶媒、好ましく
    は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、又はミリスチン酸イソプロ
    ピル；界面活性剤、好ましくは、Ｔｗｅｅｎ ８０、メントール、又はラウリル
    硫酸ナトリウム；２成分系、好ましくは、オレイン酸とオクチルジメチルパラア
    ミノ安息香酸（Ｐａｄｉｍａｔｅ Ｏ）；メントール；カプリン酸とカプリル酸
    の混合エステル；又は多価アルコール、好ましくは、プロピレングリコール又は
    トランスキュトール、又はこれらのうち何れかを２以上組み合わせたものである
    請求項５、及び請求項６〜１４の何れか１項に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 前記親油性溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
    ムアミド、又はミリスチン酸イソプロピルであり、及び／又は前記多価アルコー
    ルが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はトランスキュトー
    ルである請求項１５に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 前記水溶性添加物が、プロピレングリコール、ラウリル硫
    酸ナトリウム、１以上のポラキソマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシ
    ル４０硬化ヒマシ油、セトマクロゴール、ポリエチレングリコール、又はジエチ
    レングリコールモノエチルエーテルＥＰ（トランスキュトール）；又は上記の何
    れかを２以上組み合わせたものである請求項７、及び請求項８〜１６の何れか１
    項に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 前記賦形剤が水又は非水性溶媒を含み、該溶媒が好ましく
    は、アセトン、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、メチルエチルケトン、
    無水アルコール、酢酸エチル、トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）；又は
    メチレンジメチルエーテルである先行する請求項の何れか１項に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 前記賦形剤が、１以上の湿潤剤、好ましくは１若しくは複
    数の多価アルコール又はポリビニルピロリドンを約１％〜約２０％（ｗ／ｗ）含
    む先行する請求項の何れか１項に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 前記又は各湿潤剤が、多価アルコール、好ましくは、プロ
    ピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロー
    ル、若しくはソルビトール；又はポリビニルピロリドンである請求項１９に記載
    の組成物。
21. 【請求項２１】 前記賦形剤が、部分的に、前記組成物の１０〜９０％を与
    える量の噴霧剤を含む先行する請求項の何れか１項に記載の組成物。
22. 【請求項２２】 前記噴霧剤が、炭化水素、好ましくは、プロパン、ブタン
    、イソブタン、又はジメチルエーテル；ハイドロフルオロカーボン又はハイドロ
    クロロフルオロカーボン、好ましくは、ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２）、
    トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）、ジクロロフルオロエタン、モノクロ
    ロジフルオロメタン（Ｐ２２）、ジクロロテトラフルオロエタン（Ｐ１１４）、
    ジフルオロエタン（Ｐ１５２Ａ）、テトラフルオロエタン（Ｐ１３４Ａ）、又は
    ヘプタフルオロプロパン（Ｐ２２７Ｂ）；又は圧縮ガス、好ましくは、窒素若し
    くは二酸化炭素である請求項２１に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 前記組成物をスプレーとして散布する、請求項１〜２２の
    何れか１項に記載の組成物を含有するディスペンサー。
24. 【請求項２４】 前記組成物が、定量噴霧として散布される請求項２３に記
    載のディスペンサー。
25. 【請求項２５】 請求項１〜１７の何れかに従属する、請求項２３又は２４
    に記載のポンプディスペンサー。
26. 【請求項２６】 請求項２１又は２２に従属する、請求項２３又は２４に記
    載のエアロゾルディスペンサー。
27. 【請求項２７】 前記噴霧剤が、前記ディスペンサーの内部に約２０ポンド
    ／平方インチゲージ〜約１３０ポンド／平方インチゲージの圧力を与える請求項
    ２６に記載のエアロゾルディスペンサー。
28. 【請求項２８】 前記ディスペンサーのバルブが、全姿勢バルブである請求
    項２６又は２７に記載のエアロゾルディスペンサー。
29. 【請求項２９】 前記ディスペンサーが、機械的分散駆動装置を有する請求
    項２６〜２８の何れか１項に記載のエアロゾルディスペンサー。
30. 【請求項３０】 請求項２６〜２９の何れか１項に記載のエアロゾルディス
    ペンサーを作成する方法であって、噴霧剤を加えずに前記組成物の成分を混合し
    た後、得られた混合物を噴霧剤とともにエアロゾルディスペンサーの中に充填す
    ることを備えた方法。
31. 【請求項３１】 請求項２５に記載のポンプディスペンサーを作成する方法
    であって、液体噴霧剤を加え又は加えずに、前記組成物の成分を混合した後、混
    合した成分をポンプディスペンサーに入れることを備えた方法。
32. 【請求項３２】 ヒト又は動物の医学的治療のための、請求項１〜２２の何
    れか１項に記載の組成物の使用。