JP2013177469A - 安定な含水アルコール性経口噴霧調剤物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】活性な製薬上の薬剤の安定な調剤物で、口腔粘膜による吸収のための経口噴霧投与用に適するもの、および関連する活性な製薬上の薬剤調剤物の調製および投与の方法を提供する。本発明の好適例は、活性な製薬上の薬剤、溶媒、緩衝剤、および粘性修飾性薬剤を備える調剤物を提供し、そこでは約25から400までのmcLの単位用量の容量の経口噴霧組成物が噴霧されるとき、霧は約40から約100までのミクロン(μm)の平均粒度直径を持つ。
【選択図】なし
Description
ication)第60/792,942号に対する優先権を主張し、その開示は本明細書において参照する
ことによりその全体として組み込む。
スプレイ)の製薬上の調剤物、そのような調剤物を製造する方法、およびそれらの使用で
あり、ヒト(人間)および非人間(ヒトでない)の哺乳類において口腔(oral)粘膜を通して全
体的な循環(体循環)系への吸収を介する活性な原材料の迅速な血液レベルを得るためのも
のである。
くつか(5、6種くらい)の制限がある。消化管の過酷な環境は、薬学上活性な原材料を変え
、および利用可能な投薬量を減少させ得る。肝臓による代謝はまた、利用可能な投薬量を
制限し得る。さらに、胃腸の感受性を有する受動体(患者)は、配送の胃腸経路から生じる
望ましくない副作用を持ち得る。経口噴霧は、血液における薬学上活性な原材料のより一
層迅速な出現、改善された投薬量信頼性、改善された安全性プロファイル、および増加し
た生物学的利用能を含む薬物の投与の他のモード(様式)に比較して十分な利益を提供し得
る。
楕円率)および粒度の噴霧パターン(模様)を生成させなければならず、および最大限の吸
収を確実にし、および嚥下(のみこむこと)による消化管を通しての意図されない投与を避
けるために、適切な単位の用量において配送されなければならない。必要なことは、活性
な原材料の口腔粘膜を通しての体循環系への吸収を介する迅速な配送のために、噴霧粒子
を生産する適切な単位用量の容量における安定した経口噴霧調剤物である。
円形および平均(median、中央値)直径を持つ噴霧粒子または小滴(液滴)を生成する活性な
製薬上の薬剤の安定した噴霧調剤物を提供する。本発明の好適例は、活性な製薬上の薬剤
、溶媒、および粘性修飾性(viscosity modifying)の薬剤を備える経口噴霧組成物を提供
し、そこで、約25から400までのmcLの製薬上の組成物の単位用量の容量が噴霧されるとき
、噴霧は約40から約100までのミクロン(μm)までの平均粒度(particlesize)直径を持つ。
容可能な塩類を備える調剤物、およびメロキシカム調剤物の調製および管理の関連する方
法を提供する。本発明は、口腔粘膜を通しての体循環系への吸収を介する活性な原材料の
迅速な発現(onset)のための、単純な、エレガント(上品)なフォーマット(形式)において
、安定な、ヒドロアルコール性の経口噴霧調剤物を提供する。1種の具体例において、メ
ロキシカムを、ヒドロアルコール性の、経口の、推進剤フリー(非含有)の噴霧の調剤物に
おいて、約0.1から2までの%w/w、より一層好ましくは0.25から1までの%、および最も好ま
しくは約0.47%w/wの濃度で調剤する。特に好適なヒドロアルコール性のメロキシカム調剤
物の具体例は、メロキシカム、ホウ酸、塩化カリウム、ポリビニルアルコール、エチルア
ルコール、水酸化ナトリウム、および精製水(純水)を備える。
ポリビニルアルコール、および100-300mg/gのエチルアルコールを備える製薬上の組成物
を提供する。本発明の更なる具体例は、メロキシカム、アルコール、および緩衝剤を備え
るヒドロアルコール性の、経口噴霧組成物を提供する。
剤物の投与のために適合させる噴霧ポンプの作動を介して哺乳類の体循環系に配送する。
本発明の更なる具体例は、保存剤フリーのヒドロアルコール性のメロキシカムの調剤物お
よびそれらの調製のための方法を提供する。
物を投与することによって炎症を処置する方法を提供する。好適例は、約25-400mcL、好
ましくは約50-200mcL、およびより一層好ましくは約100mcLの噴霧容量を口腔粘膜に投与
する。別の具体例において、噴霧容量は約50mcLである。噴霧の容量は、好ましくはメロ
キシカムの用量を、約0.025mgから約2mgまで1kgにつき1日当り、好ましくは約0.05mgから
約1mgまで1kgにつき1日当り、およびより一層好ましくは約0.1から0.2までのmgを1kgにつ
き1日当りの範囲において含む。
らかになり、または本発明の実践によって学ばれ得る。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
含水アルコール性噴霧組成物であって、活性な製薬上の薬剤、溶媒、および粘性修飾性
薬剤を備え、約25から400までのmcLの単位用量の容量の組成物が噴霧されるとき、噴霧は
約20から約100までのミクロン(μm)の平均粒度直径を持つ、組成物。
(項目2)
活性な製薬上の薬剤は、メロキシカム、セレコキシブ、オンダンセトロン、スマトリプ
タン、ゾルピデム、チザニジン、ロピニロール、インシュリン、グルコース、およびニト
ログリセリンからなる群より選ばれる、項目1の組成物。
(項目3)
活性な製薬上の薬剤はメロキシカムであり、および組成物は更にアルコールを備える、
項目1の組成物。
(項目4)
前記組成物は推進剤フリーである、項目3の組成物。
(項目5)
前記組成物は更に推進剤を備える、項目3の組成物。
(項目6)
推進剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、およびエー
テルからなる群より選ばれる、項目5の組成物。
(項目7)
メロキシカムの濃度は約0.1から2までの%w/wである、項目3の組成物。
(項目8)
メロキシカムの濃度は約0.25から1までの%w/wである、項目7の組成物。
(項目9)
メロキシカムの濃度は約0.47%である、項目8の組成物。
(項目10)
前記組成物は基本的には保存剤フリーである、項目3の組成物。
(項目11)
エチルアルコールの濃度は約15%であり、および前記粘性修飾性薬剤は約0.5%のポリビ
ニルアルコールである、項目3の組成物。
(項目12)
前記組成物は更に緩衝剤を備える、項目3の組成物。
(項目13)
前記緩衝剤は、水酸化アンモニウム、炭酸、クエン酸、グリシン、マレイン酸、リン酸
およびそれらの塩類からなる群より選ばれる、項目12の組成物。
(項目14)
前記組成物は約7から12までのpHを持つ、項目3の組成物。
(項目15)
前記組成物は約7.5から9.5までのpHを持つ、項目14の組成物。
(項目16)
前記組成物は約8.5のpHを持つ、項目15の組成物。
(項目17)
前記組成物は貯蔵安定性である、項目3の組成物。
(項目18)
噴霧における直径で約10μm未満の粒子の割合は約10%である、項目3の組成物。
(項目19)
噴霧における直径で約10μm未満の粒子の割合は約5%である、項目18の組成物。
(項目20)
噴霧における粒子の平均直径は約20から約150までのミクロンある、項目3の組成物。
(項目21)
噴霧における粒子の平均直径は約40から約100までのミクロンである、項目20の組成
物。
(項目22)
噴霧における粒子の平均直径は約50ミクロンである、項目21の組成物。
(項目23)
前記組成物は更に、鎮痛薬、非ステロイド性の抗炎症性薬物、副腎皮質ステロイド、ヒ
アルロナン、およびオピオイド、それらの塩が含まれるものからなる群より選ばれる、付
加的な活性原材料を備える、項目3の組成物。
(項目24)
抗炎症性薬物は、アロセトロン、アナキンラ、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソ
ニド、セレコキシブ、クロベタゾール、クロモリン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾ
ン、エピナスチン、エタネルセプト、エトリコキシブ、フルニソリド、フルオシノニド、
フルチカゾン、ホルモテロール、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシクロロキン、イブジラス
ト、ケトチフェン、メサラミン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、モメタゾン
、モンテルカスト、ネドクロミル、オルサラジン、プレドニゾン、ラマトロバン、ロフェ
コキシブ、サルブタモール、サルメテロール、サルサラート、テルブタリン、トリアムシ
ノロン、バルデコキシブ、ザフィルルカスト、それらの塩類を含むものからなる群より選
ばれる、項目23の組成物。
(項目25)
約0.1から2までの%w/wのメロキシカム、約1から10までのmg/gのポリビニルアルコール
、および100-300mg/gのエチルアルコールを備える、項目3の組成物。
(項目26)
ヒトまたは非人間動物における状態を処置するための薬の製造における活性な製薬上の
薬剤の使用であって、活性な薬剤が、治療上有効な量の活性な薬剤を体循環系に対して提
供して前記状態を緩和するために、口腔粘膜を通して吸収されるように、薬の約25から40
0までのmclの単位用量の容量が動物の口腔粘膜上に噴霧されることによる投与のために、
薬は適合可能であり、そこで、噴霧は約40から約100までのミクロン(μm)の平均粒度直径
を持ち、薬は活性な製薬上の薬剤、溶媒、および粘性修飾性薬剤を備える、使用。
(項目27)
組成物は、メロキシカム、アルコール、および緩衝剤を備える、項目26の使用。
(項目28)
活性な製薬上の薬剤は、メロキシカム、セレコキシブ、オンダンセトロン、スマトリプ
タン、ゾルピデム、チザニジン、ロピニロール、インシュリン、グルコース、およびニト
ログリセリンからなる群より選ばれる、項目26の使用。
(項目29)
メロキシカムの量は約0.1から約2までの%w/wである、項目27の使用。
(項目30)
メロキシカムの量は約0.25から約1までの%w/wである、項目29の使用。
(項目31)
メロキシカムの量は約0.47%w/wである、項目30の使用。
(項目32)
噴霧容量は約50から400までのマイクロリットルである、項目26の使用。
(項目33)
噴霧容量は約50から200までのマイクロリットルである、項目32の使用。
(項目34)
噴霧容量は約100マイクロリットルである、項目33の使用。
(項目35)
噴霧容量は約50マイクロリットルである、項目33の使用。
(項目36)
噴霧容量は約200マイクロリットルである、項目32の使用。
(項目37)
メロキシカムは1日当り約0.025ミリグラムから約2ミリグラムまでの用量において1キ
ログラムにつき投与される、項目26の使用。
(項目38)
メロキシカムは1日当り約0.05ミリグラムから約1ミリグラムまでの用量において1キロ
グラムにつき投与される、項目37の使用。
(項目39)
メロキシカムは1日当り約0.1ミリグラムから約0.2ミリグラムまでの用量において1キ
ログラムにつき投与される、項目38の使用。
(項目40)
状態は、骨関節炎、関節リウマチ、炎症、痛風、および痛みからなる群より選ばれ、お
よび組成物は、約0.1から2までの%w/wのメロキシカム、約1から10までのmg/gのポリビニ
ルアルコール、および100-300mg/gのエチルアルコールを備える、項目27の使用。
と一緒に、本発明の原理を説明するのに働く。特定の問題または環境への本発明の教示の
適用が、本明細書において含まれる教示に照らし、この技術における通常の技量を持つ者
の能力の範囲内であることを理解すべきである。本発明の生成物の例示的具体例およびそ
れらの調製および使用のためのプロセス(処理)は、以下の例において現れる。
上の薬剤、溶媒、及び粘性修飾性薬剤を備え、そこで、経口噴霧組成物の約25から400ま
でのmclの単位用量の容量が噴霧されるとき、噴霧は約40から約100までのミクロンの平均
粒度直径を持つ。
れは、メロキシカムの治療上効果的な量を備えるヒドロアルコール性溶液である。好適な
組成物は、保存剤の使用に訴えず、しかしその代わりに、アルコール、好ましくは少なく
とも約10%のエタノールを調剤物において含むことによって微生物の増殖の抑制を達成す
る。
る。化学的に、メロキシカムは、4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-l,3-チアゾール-2
-イル)-2H-l,2-ベンゾチアジン-3-カルボキサミド、1,1-二酸化物として規定される。本
発明の好適例がメロキシカムに関連するが、追加のまたは他の活性な製薬上の薬剤が、噴
霧配送媒体(ビークル)および本発明の方法において用いることができる。
性な製薬上の薬剤を、メロキシカムの代わりに、例えば、鎮痛薬、非ステロイド性の抗炎
症性の薬物(NSAIDs)、副腎皮質ステロイド、ヒアルロナン、およびオピオイド、それらの
塩類を含むもののようなものを用い得る。抗炎症性の薬物で、アロセトロン、アナキンラ
、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、セレコキシブ、クロベタゾール、クロモ
リン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、エピナスチン、エタネルセプト、エトリコ
キシブ、フルニソリド、フルオシノニド、フルチカゾン、ホルモテロール、ヒドロコルチ
ゾン、ヒドロキシクロロキン、イブジラスト、ケトチフェン、メサラミン、メトトレキサ
ート、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、モンテルカスト、ネドクロミル、オルサラジ
ン、プレドニゾン、ラマトロバン、ロフェコキシブ、サルブタモール、サルメテロール、
サルサラート、テルブタリン、トリアムシノロン、バルデコキシブ、ザフィルルカスト、
それらの塩類および混合物を含むようなものは、本発明の調剤物において活性な製薬上の
薬剤として含むことができる。
COX-2インヒビター(抑制物質)である。セレコキシブは、炎症および痛みを減少すること
ができ、その一方、胃腸反応を最小にする。1種の具体例において、本発明の調剤物はセ
レコキシブを含み得る。別の具体例において、メロキシカムおよびセレコキシブを同時投
与する(co-administering)方法を、炎症および痛みを減少させるため、例えば、医学上、
または歯学上の手法の前、その間、またはその後に提供する。
めに適切であり、またはメロキシカムの代わりに本発明の調剤物において用いられる。例
示的な例には、アセトアミノフェンのような鎮痛薬、NSAIDSで、アスピリン、ジクロフェ
ナク、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、ナ
プロキセン、ピロキシカム、サルサラート、およびスリンダク、それらの塩類を含むもの
のようなもの、副腎皮質ステロイドで、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレド
ニゾロン、モメタゾン、およびトリアムシノロン、その塩類を含むもののようなもの、お
よびオピオイドで、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン
、およびトラマドール、その塩類を含むもののようなものが含まれる。
いが、オンダンセトロン、スマトリプタン、ゾルピデム(Zolpidem)、チザニジン、ロピニ
ロール、インシュリン、グルコース、およびニトログリセリンおよびU.S. Patent(米国特
許)第5,869,082号、第5,955,098号、第6,391,282号、第6,110,486号、第6,676,931号、第
6,969,508号、第6,977,070号、および第6,998,110号およびU.S.Patent出願第09/537,118
号において開示される活性な原材料が含まれ、それらの開示を本明細書において参照する
ことによりそれらの全体として組み込む。
性な薬剤の濃度の顕著な維持および不純物における減少を示す。例えば、40℃および75%
のRH(相対湿度)での4ヵ月後、メロキシカム濃度は、94%から101%まで増加した。何ら特定
の理論に拘束されることなく、メロキシカムの増加した濃度は、アルコールの蒸発による
と信じられる。40℃および75%のRHで保存されるとき、不純物Bのレベル(水準)は8週間を
通して0.1%未満、12週間での0.1%、および4ヵ月の0.4%であった。本発明の好適例に従う
調剤物の安定性は、先行技術および次に議論し、および例えば、表1-4に示すような他の
試験された調剤物よりも優れていると信じられる。
活性な原材料の濃度が貯蔵安定性試験の間十分に維持されるもので、およびそのような調
剤物の貯蔵安定性試験において典型的に観察される分解生成物および/または不純物が不
存在であるか、または貯蔵安定性試験の間、有意に減少するものであることを意味する。
1種の具体例において、貯蔵安定性は、約5℃から約80℃まで、およびより一層好ましくは
約15℃から約30℃までの温度範囲で定められる。別の具体例において、貯蔵安定性は、相
対湿度(“RH”)範囲で、約30%のRHから約90%のRHまでの、およびより一層好ましくは約65
%のRHから約75%のRHまでで定められる。貯蔵安定性を測定するための好ましい時間間隔は
、約1週間から2年間まで、より一層好ましくは約2週間から約4ヵ月間まで、および最も好
ましくは2週間、4週間、8週間、12週間、および4ヵ月間の間隔に及ぶ。
修飾性(または強化性)薬剤の約0.5%を含む。理論によって束縛されることを望まないが、
エタノールの包含が微生物の増殖を調剤物において抑制し、および調剤物の増加した安定
性を導くことが信じられる。ベンジルアルコールのような他のアルコール、クロロブタノ
ール、グリセロール、それらのパラベン(例えば、ブチルパラベン、メチルパラベン)、フ
ェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、およびプロピレングリコ
ールが、この目的のためにエタノールの代わりに用い得る。このように、本発明の1種の
具体例によれば、抗菌性の成分または薬剤を、病原性のカビ、酵母または細菌の繁殖を伴
わない安全な貯蔵を確実にするために含むことは必要でない。本発明の別の具体例におい
て、食物および他の摂取可能な物質において用いるために適切な種々の抗菌性物質が、こ
の技術において既知であり、および本発明において用いることができる。例には、パラベ
ン(ブチルパラベン、メチルパラベン、およびプロピルパラベン)、プロピル-p-ヒドロキ
シ安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびソルビン酸、およびそれらの塩類が含まれる。
好ましい抗菌性薬剤は、安息香酸ナトリウムである。
ために適切である。本発明に従う調剤物は、典型的に、約7.0から12.0までのpH、より一
層好ましくは約7.5から約9.5までのpH、最も好ましくは約8.5のpHを持つ。緩衝剤の例に
は、水酸化アンモニウム、炭酸、クエン酸、グリシン、マレイン酸、およびリン酸、それ
らの塩類を含むものが含まれる。
現のための頬側噴霧調剤物に指向する。したがって、本発明の好適な噴霧調剤物は、体循
環系への吸収を最大にし、および他の本体のシステム(body systems)(例は、肺、消化器
系)による吸収を最小にするか、または回避する。噴霧粒子のサイズは、粒子が口腔粘膜/
循環系(例は、肺)以外の本体のシステム中に吸収されるかどうかに寄与する。例えば、よ
り一層小さな大きさを設定された(sized)粒子は、より一層多く吸入されるであろう。“
頬側”によって本明細書において、本発明者らは、口および口腔キャビティのもの、また
はそれに関するもので、制限されないが、舌、頬、歯肉および/または舌下表面の口腔粘
膜表面を含むものが意味される。
、噴霧ポンプの作動後)は、約10%未満、より一層好ましくは約5%未満である。別の具体例
において、噴霧粒子の平均直径は、約20ミクロンから約150ミクロンまで、より一層好ま
しくは約40ミクロンから約100ミクロンまで、および最も好ましくは約50ミクロン(例は、
表4および5)である。
ンの卵形の形状がより対称形であるほど、粒子がより一層おそらく口腔粘膜を均一にカバ
ーする(覆う)と信じられる。本発明の好適例によれば、パターンの楕円形の比率は、約0.
5および約2.0の間、より一層好ましくは約0.75、約1.5の間である(例は、表5および6)。1
種の具体例において、調剤物の粘性を増やすと、噴霧パターンの楕円率を減少させる。別
の具体例において、増加した濃度のポリビニルアルコールまたは他の粘性修飾性薬剤は、
噴霧をより一層対称形にする噴霧パターンの楕円率を減少させる。
は、好ましくはヒドロアルコール性溶液中に組み込まれる。好ましくは、水、ホウ酸塩緩
衝剤、およびエタノールが、溶媒として本発明の調剤物において用いられる。しかし、他
の溶媒を用い得(例は、水酸化アンモニウム緩衝剤、炭酸、クエン酸、グリシン、マレイ
ン酸、およびリン酸、それらの塩類を含むもの)およびアルコール類(例えば、ベンジルア
ルコール、グリセリン、グリコフロール(glycofurol)、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、およびショ糖)で、それらは、調剤物のpHを維持し、および活性な薬剤
を安定化するのを助けることが認識される。同様に、粘性修飾性薬剤としてのポリビニル
アルコールの使用は、単に1種の可能な選択肢である。他の粘性修飾性薬剤には、アカシ
ア、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、カラゲナン
、セルロース、セラトニア、セチルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、エ
チルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マグネシウムア
ルミニウムケイ酸塩、マルチトール、マルトデキストリン、中鎖トリグリセリド、メチル
セルロース、ポリデキストロース、酸化ポリエチレン、ポビドン、プロピレングリコール
アルギン酸塩、アルギン酸ナトリウム、ステアリルアルコール、ショ糖、トラガント、ト
レハロース、ワックス、およびキサンタンガム、それらの塩類を含むもののようなものが
含まれる。これらの粘性修飾性薬剤の濃度は、生成物の望ましい流動特性を、種々の方法
で、<911>Viscosity,United States Pharmacopeia-National Formulary(粘性、米国薬局
方-国内処方集)(USP29 - NF 24)(2006年)において開示されるものを含むものによって提
供するために調節することができ、それによって、本明細書において参照することにより
その全体として組み込む。
剤フリー(含まない)で、およびメーターで測られた弁噴霧ポンプによって配送することが
できる。適切な推進剤には、制限されないが、炭化水素(ブタン、プロパン、等)/クロロ
フルオロカーボン(CFC-11、CFC-12、等)、ヒドロフルオロカーボン(HFA-134a、HFA-227ea
、等)、およびエーテル(ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、等)が含まれる。
トール、Splenda(R)(スプレンダ)(スクラロース)、ショ糖、またはSunett(R)(サネット)(
アセサルフェメートK)のようなものを、また必要に応じて添加し得る。
供らまたは動物への投与を目的とするとき、良い感じの味覚は特に重要である。調合薬、
食物、キャンディ、および飲料において一般的に用いられる数多くの香味はまた、本発明
における使用のためにも適切である。例には、ビーフ(牛肉)、バブル(風船)ガム、チキン
、魚、果物、カンゾウ、ペパーミント、および他の香味が含まれる。ネオテーム(R)、ソ
ルビトール、スプレンダ(R)(スクラロース)、ショ糖、またはサネット(R)のような甘味料
はまた、調剤物の香味を調節するのに用いることができる。
体例は、以下の通りである。好ましくは、メロキシカムを、貯蔵液での濃度での溶解を達
成するために、強アルカリ性の溶液において溶かす。1種の具体例において、ホウ酸塩緩
衝剤をエタノールに先立って添加する。理論によって束縛されることなく、ホウ酸塩緩衝
剤は、エタノールが添加されるとき、観察される見た目のpHにおける減少から保護すると
信じられる。ホウ酸塩緩衝剤なしでは、エタノールの添加が見た目のpHを減らし、および
メロキシカムが溶液の中から沈殿し得ると信じられる。
ラス、PET、またはHDPEのボトル(壜)におけるものである。長期の光安定性を確実にする
ために、アンバー(琥珀)ガラスを利用することができるが、必要でなくてもよい。その上
、PETまたはHDPEが選ばれるならば、ボトルは長期の光安定性を確実にするために不透明
であってよい。生成物は、好ましくは、25および400の間のmcLで配送することが可能なメ
ーターで測られたポンプ装置を用いて分配される。1種の具体例において、噴霧がボトル
に対して水平に分配されるように、ポンプおよびアクチュエーター(作動装置)が修飾され
る。これは、受動体の口に簡単に分配することを許容する。作動装置は、ヒト(人間)また
は動物の頬側区域への配送を許すために、伸長部(extension)を含み得る。
、関節リウマチ、炎症、痛風、および痛み)。方法には、処置が必要な対象物に本発明に
従う製薬上の組成物を投与することが含まれる。1種の具体例において、対象物はヒトで
あり、別の具体例において、対象物は非ヒト(人間以外)の哺乳類であり、好ましくはイヌ
、ネコ、ウマ、カトル(ウシ)、ヒツジ、およびスワイン(ブタ)の群から選ばれる。好適な
貯蔵安定性メロキシカム組成物は、受動体に対し、例えば1kgにつき1日当り0.025mgから
約2mgまで、好ましくは1kgにつき1日当り約0.05mgから約1mgまで、およびより一層好ま
しくは1kgにつき1日当り0.1から0.2までのmgの任意の適切な投薬量範囲において投与す
ることができる。
の技術における通常の技量を持つ者の能力の範囲内であることを理解すべきである。本発
明は、次の非限定的な例によってより一層十分に例示される。
ycofurol)を有する0.47%のメロキシカムであり(表1)、処方2は、0.5%のPVAおよび7.5%のE
tOHを有する0.47%のメロキシカムであり(表2)、処方3は、0.5%のPVAおよび15%のEtOHを有
する0.47%のメロキシカムであり(表3)、および処方4は、0.5%のPVAおよび15%のEtOHをホ
ウ酸塩緩衝剤において有する0.47%のメロキシカムである(表4)。処方を、25℃/60%RH、30
℃/65%RH、40℃/75%RH、5℃で保存した。調剤物を、25℃/60%RHおよび40℃/75%RHで保存
し、次の間隔で試験した。即ち2週間、4週間、8週間(2ヵ月間)、12週間、および4ヵ月間
である。
を、各々夜午後4時頃から翌朝午前8時まで、5℃に保った。調剤物を、就業日、およそ8時
間の期間の間、40℃/75%RHで保存した。調剤物は、週末または休みにはサイクルさせなか
った。調剤物の安定性は、サイクリング調査の開始の後、4ヵ月で試験した。
時間点で82.2%にまで落ちた。加えて、不純物Bは、分析的試験から特定された。不純物は
2週間で濃度0.1%で現れ、および4ヵ月で0.7%にまで増加した。
に96.4%まで増加した。40℃/75%RHでは、不純物Bの濃度は、8週間を通して0.1%未満であ
った。不純物Bの濃度は、12週間で0.2%、および4ヵ月で0.5%であった。不純物Bのレベル
は、処方2において、次いで処方1においてより一層低かった。
後に100.8%まで増加した。濃度における増加は、アルコールの蒸発による調剤物の濃縮に
原因することがあり得る。40℃/75%RHで、不純物Bは、8週間を通して0.1%未満であった。
不純物Bの濃度は、12週間で0.1%でり、および4ヵ月で0.4%であった。不純物Bの濃度は、
処方3でのものであり(is)、それは、処方1および2について観察されたものより低かった。
℃/75%RHでの2ヶ月後に不変のままであった。40℃/75%RHでは、不純物Aは2ヵ月間を通し
て0.05%未満であった。不純物Bの濃度は、処方4でのものであり、それは、処方1、2、お
よび3について観察されるものより低かった。処方4の全体的な劣化は、処方3に似ていた。
ために調製された。処方5は0.5%のPVAの濃度を持ち、および処方6は0.25%のPVAの濃度を
持つ。処方の以下の4種の特徴が観察された。即ち(1)l0μm未満の直径を持つ粒子の割合
、(2)累積的な分布Dv(50)、(3)累積的な分布(90)、および(4)楕円形である。10μm未満の
粒子の直径の割合は、粒子の割合が肺中に吸入される危険性を指示し得る。Dv値が高いほ
ど、吸入され得る粒子はより一層少ない。提出される調剤物のために、10μm未満の粒子
の量は、処方5のための1.6%および処方6のための2.4%である。
ある。このように、Dv(90)は累積的な分布の90%がそれよりも低くて起こるサイズを表す
。これから、Dv(50)の値が、平均直径に対応すると推測することができる。双方の処方の
ためのDv(50)およびDv(90)は、非常に似ている。
て、最も大きなコード(調和)として規定され、COMw(即ち、噴霧パターンの質量中心)を基
本単位において横切る噴霧パターンの範囲内で描くことができる。D最小は、mmにおいて
、最も小さなコードとして記載され、COMwを基本単位において横切る噴霧パターンの範囲
内で描くことができる。COMwは、検出された噴霧パターンの質量中心として規定され、そ
こで、各々のピクセル(画素)の強度が考慮される。処方5および6に関し、楕円形が1.0ま
でより一層近いほど、噴霧の形はより一層対称形である。調剤物5は1.26の楕円率を持ち
、および処方6は1.51の楕円率を持つ。0.5%のPVA調剤物は、より一層好適な楕円形を持つ。
成する好適例の例示に過ぎず、および本発明がそれらに制限されることを意図するもので
はない。本発明の何らかの修飾は、次のクレイムズの精神および範囲内に入るものであり
、本発明の一部分と考えられる。
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- 本願明細書に記載された発明。
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