ES2565632T3 - Envase de preparaciones farmacéuticas sólidas que contienen la substancia activa trinitrato de glicerilo - Google Patents

Envase de preparaciones farmacéuticas sólidas que contienen la substancia activa trinitrato de glicerilo Download PDF

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Abstract

Una preparación farmacéutica sólida, que comprende trinitrato de glicerilo (GTN) en la forma de una dosis individual para la administración oral u oromucosal, que está envasada en una película de composite, en la que la película de composite contiene una capa que comprende poliacrilonitrilo (PAN) sobre el lado orientado hacia la preparación farmacéutica.

Description

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DESCRIPCION
Envase de preparaciones farmaceuticas solidas que contienen la substancia activa trinitrato de glicerilo
La presente invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas solidas que contienen las substancias activas volatiles en la forma de una o mas dosis individuals envasadas en espedficas pelfculas de composite o laminas bister con estabilidad de almacenamiento mejorada. En particular, la presente invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas solidas para la administracion oral u oromucosal que contienen la substancia activa trinitrato de glicerilo (nitroglicerina, denominada a continuacion en forma abreviada GTN) en forma de granulos pre-dosificados o en la forma de comprimidos, que se envasan individualmente en un envase tubular, una bolsa sellada por los cuatro lados o un blister, respectivamente.
El GTN es una substancia activa que se usa en el tratamiento de ataques de angina de pecho, entre otros usos, por lo que se usa especialmente en situaciones de emergencia, en las que la forma farmaceutica debe permitir un rapido inicio de accion. Dentro de esta estrategia la administracion sublingual ha demostrado ser muy eficaz con una rapida absorcion de la substancia activa y el alivio rapido de los smtomas. Ademas de los aerosoles sublinguales y las capsulas masticables, los comprimidos para la administracion oromucosal, es decir, sublingual o bucal con un rapido inicio de accion han mostrado ser formas farmaceuticas especialmente eficaces para el sector de pacientes ambulatorios.
Los aerosoles para la administracion sublingual, que se usan para pulverizar la dosis que contiene la substancia activa debajo de la lengua, proporcionan una directa y rapida aplicacion de la substancia activa disuelta en una gran area de la mucosa oral altamente reabsorbente. Sin embargo, se requiere que los pacientes afectados lleven una botella de aerosol relativamente voluminosa siempre con ellos en todo momento con el fin de garantizar el acceso inmediato al medicamento en casos de emergencia y permitir una administracion rapida del GTN. Alternativamente, las capsulas masticables que contienen la substancia activa en forma de una disolucion aceitosa se pueden llevar siempre en forma de dosis individuales en blfsteres. Sin embargo, una porcion del ingrediente activo, que se libera al desgarrar las capsulas con los dientes, nunca llega al area sublingual, su absorcion se retrasa o se pierde al tragar. Los comprimidos sublinguales y las pelfculas de disolucion rapida oral (tambien denominadas pelfculas comestibles) representan una alternativa adicional a las disoluciones pulverizables y capsulas masticables porque se pueden colocar directamente bajo la lengua para liberar rapidamente la substancia activa.
Con un valor de presion de vapor de 0,25 Pa a 20°C, el GTN es volatil en lfquido, asf como en formulacion solida. De este modo, se ha observado que los comprimidos pierden algo de la substancia activa meramente abriendo el envase para retirar algunos de ellos, dando como resultado una vida util limitada.
Hasta ahora los comprimidos de GNT comercialmente disponibles se han introducido en botellas de vidrio, que son relativamente inertes frente a interacciones con el producto envasado. Ademas, son transparentes y protegen el contenido de influencias externas. Sin embargo, debido a su baja resistencia a la rotura los envases de vidrio se deben manejar con un cierto nivel de precaucion cuando son llevados siempre por los pacientes. Ademas, debido al pequeno tamano de los comprimidos la retirada de un solo comprimido puede ser diffcil en una situacion de emergencia, cuando los pacientes pueden dejar caer facilmente el recipiente. Por otra parte, no es practico envasar dosis individuales en recipientes de vidrio y los pacientes necesitan llevar siempre consigo todo el envase original. Por esta razon, existe la necesidad no satisfecha sentida desde hace tiempo de formas farmaceuticas solidas y estables para el GTN, que sean faciles de llevar por los pacientes en forma de dosificacion individual, por ejemplo, en una cartera o bolsillo de la chaqueta, y que simultaneamente garanticen suficiente estabilidad, administracion sencilla y rapida aparicion de la accion.
Los llamados envases tubulares o bolsitas (bolsas selladas por los cuatro lados) representan una configuracion alternativa para las dosis individuales, que son cada vez mas comunes en la industria farmaceutica. Los envases tubulares se fabrican tfpicamente usando pelfculas de composite que consisten en varias capas, por lo que cada capa individual de pelfcula realiza una tarea espedfica (barrera, rigidez, resistencia al impacto, propiedades de sellado, etc.). Aqrn, la capa de barrera realiza la tarea de proteger el contenido del paquete de la perdida de substancia y de la contaminacion externa. Una capa de soporte estabiliza el envase, permitiendole resistir los esfuerzos mecanicos, mientras que la capa de sellado sirve principalmente para sellar el envase de pelfcula. Usualmente esta hecha de un polfmero termoplastico y esta localizada en el lado de la pelfcula compuesta orientada hacia el material de relleno. Los envases tubulares se pueden fabricar para contener la preparacion farmaceutica en forma de granulos o polvos capaces de fluir y permitir tanto el transporte comodo del producto medicinal asf como la dosificacion simple, facil y reproducible, que es especialmente significativa en situaciones de emergencia. Sin embargo, los granulos de GTN - con su substancialmente mayor superficie espedfica total, en comparacion con los comprimidos - plantean un reto aun mayor con respecto a la estabilizacion de la preparacion en cualquier tipo de configuracion de envase incluyendo los envases tubulares. En el caso del GTN, la mas alta estabilidad de almacenamiento posible es especialmente cntica para permitir al paciente llevar siempre una dosis individual tal como, pero no limitada a un envase tubular. Sin embargo, llevarlo siempre en el bolsillo de una camisa, por ejemplo, puede someterla a significativos incrementos de temperatura y las asociadas condiciones de estres, que pueden violar las condiciones de almacenamiento recomendadas para las preparaciones de GTN.
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Otro tipo de una preparacion farmaceutica que esta disponible en forma de una dosis individual aplicable a la mucosa oral es una pelfcula de disolucion rapida oral (OFDF). Este sistema de suministro consiste en una delgada tira oral, que se puede colocar facilmente en el tejido oromucosal. La saliva moja instantaneamente la OFDF, que rapidamente se hidrata y se adhiere al sitio de aplicacion, seguido de su rapida desintegracion y liberacion de la substancia farmacologica contenida.
Se sabe de la tecnica anterior que el GTN tiene una alta afinidad por materiales organicos. De este modo, segun Schou, S. A. (Pharmaceutica Acta Helvetiae, 34, 1959, 309-330), el uso de materiales organicos, tales como corcho, algodon, papel, y especialmente caucho y polietileno para almacenar comprimidos que contienen GTN se debe evitar. Banes (Journal of Pharmaceutical Sciences, 57, 1968, 893) informo de la perdida de GTN en comprimidos envasados individualmente en pelfculas de papel de aluminio que contienen una capa de sellado hecha de polietileno. Despues del almacenamiento, se encontro que los comprimidos teman menos del 10% de la substancia activa que conteman originalmente, mientras que la mayona del GTN se encontro en la capa de sellado del material de envasado. Este efecto se atribuyo a la volatilidad del GTN a temperatura ambiente, asf como a la alta permeabilidad del plastico para el GTN. El polipropileno y el poli(cloruro de vinilo) parecen comportarse de manera similar a un polietileno, que se descubrio que contema el 84% de la substancia activa contenida originalmente en los comprimidos. Edelman et al. (Journal of the American Pharmaceutical Society, NS11, 1971, 30-33) informaron de estudios en los que se puso a prueba la estabilidad de comprimidos de GTN en base al material del recipiente de almacenamiento. Aqrn, varios comprimidos se envasaron en recipientes hechos de vidrio o poliestireno y se almacenaron durante 60 dfas a 25°C y 50°C, respectivamente. Los resultados revelaron una disminucion significativa del contenido de GTN de los comprimidos envasados en recipientes de plastico, mientras que el contenido de los comprimidos almacenados en recipientes de vidrio se mantuvo esencialmente estable. Se encontro que los comprimidos envasados individualmente en blfsteres y almacenados en las condiciones descritas anteriormente teman un contenido de GTN incluso mas bajo que los comprimidos almacenados juntos en recipientes de plastico. La perdida de GTN ocurrio independientemente de si los comprimidos se envasaron en blfsteres de aluminio-plastico o en blfsteres de aluminio-aluminio.
Ademas, Pikal et al. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 1977, 1295) demuestran la diferente, predominantemente considerable afinidad de varios polfmeros (vinilos, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, ionomeros) por el GTN, que limita su uso en envase primario de composiciones de GNT. Chen et al. (Database Caplus [online], CAS, Columbus Ohio, US, 2004, numero de acceso a la base de datos 2004:826842) investigaron el efecto del contenido de acrilonitrilo-butadieno en formulaciones de inhibidor de caucho EPDM sobre el rendimiento del inhibidor para resistir la migracion de nitroglicerina usando el metodo de la capa intermedia. Se demostro que el contenido de acrilonitrilo-butadieno en el inhibidor de caucho EPDM tema impacto significativo en el rendimiento de los inhibidores.
Como resultado, el almacenamiento de los comprimidos de GTN en blfsteres no era recomendable y los comprimidos de GTN para la administracion sublingual todavfa no estan disponibles en el mercado en unidades de dosis individual envasados en blfsteres. Tomado en conjunto es de conocimiento general de los expertos farmaceuticas que las preparaciones solidas que contienen GTN como substancia activa no se pueden envasar en materiales plasticos.
Las directrices internacionales requieren que los productos medicinales deben permanecer estables durante seis meses a 40°C y a una humedad relativa del 75% y - dependiendo de la zona climatica - para toda la vida util a 30°C y a una humedad relativa del 65% o a 25°C y a una humedad relativa del 60%. Por razones de logfstica y comercializacion, los fabricantes usualmente aspiran a una vida util de por lo menos dos anos. Sin embargo, debido a la volatilidad de la substancia activa y a su afinidad por los plasticos, esta vida util rara vez se consigue en el caso de las preparaciones que contienen GTN. De este modo sigue existiendo una necesidad de preparaciones que contengan GTN estables que tengan una vida util suficiente, que sean capaces de ser proporcionadas en una dosis individual.
Un material de envase primario apropiado para la produccion de dosis individuales, por ejemplo, en forma de envases tubulares, debe ser flexible y suficientemente estable para evitar ser destruido durante el transporte. Ademas, el material de envase debe ser inerte e impermeable a la substancia activa, asf como a las impurezas, que pueden alcanzar la preparacion desde el exterior.
Una serie de materiales esta disponible en forma de pelfculas de composite para la produccion de envases tubulares, bolsitas y blfsteres. Entre estos, las pelfculas de composite de aluminio son especialmente apropiadas para el envasado de preparaciones farmaceuticas que deben ser protegidas de influencias externas. Presentan la siguiente estructura de capas:
Papel - Aluminio - medio de sellado
Poli(tereftalato de etileno) (PET) - Aluminio - medio de sellado
Tanto el papel, asf como el PET, sirven como capa de soporte e incrementan la estabilidad mecanica del envase, mientras que el aluminio sirve como capa de barrera.
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O la capa de PET esta situada en la superficie externa del envase y se puede imprimir para su identificacion. La superficie de la pelfcula de aluminio que entra en contacto con el material de relleno esta provista de un medio de sellado. Los materiales de sellado difieren en ciertas propiedades quimicoffsicas, por ejemplo, la temperatura de ablandamiento y una posible interaccion con los componentes de la preparacion farmaceutica. Los materiales disponibles incluyen pelfculas de composite con polietileno (PE), polipropileno (PP), polietileno de baja densidad (LDPE) o poliacrilonitrilo (PAN) como capa de sellado. Los objetivos de un procedimiento de sellado efectivo son el 100% de estanqueidad de los envases, el maximo rendimiento y proteccion de la preparacion farmaceutica del estres termico. El sellador influye fuertemente en estos parametros y de este modo en la aplicabilidad industrial del procedimiento.
En el sentido de esta invencion, el termino PAN comprende poliacrilonitrilo, asf como copolfmeros de unidades de acrilonitrilo y uno o mas monomeros diferentes (copolfmeros de AN) tales como copolfmero de acrilonitrilo-acrilato de metilo.
Ademas de blfsteres de aluminio-aluminio, los blfsteres que consisten en una lamina de aluminio de presion y una pelfcula termoplastica tambien estan disponibles para envasar comprimidos.
Las pelfculas termoplasticas apropiadas incluyen pelfculas de composite termoplastico, que tipicamente consisten en multiples capas de diferentes plasticos, tales como PE, PVC, PP, LDPE o PAN. Los materiales de envase mencionados son tambien apropiados para otros tipos de formas de dosificacion disponibles para dosis individuales, tales como polvos y pelfculas de rapida disolucion oralmente.
Los ejemplos de pelfculas de composite con PAN en el lado orientado hacia el producto estan disponibles de las solicitudes de patente internacional WO 01/068062 y WO 03/066472, que describen materiales en envase utiles para sistemas de suministro de farmaco transdermicos que contienen farmacos quirales tales como fenidato de metilo, y bolsitas resistentes a los ninos que tienen una suficiente resistencia al rasgado, respectivamente. Ademas, el documento WO 03/066472 menciona que las resinas de copolfmero de acrilonitrilo-acrilato de metilo (por ejemplo, resinas Barex®) son mas dificiles de unir por sellado por fusion que otros materiales, pero tienen ventajosas propiedades de barrera del sabor. Las ventajosas propiedades de barrera de gas de las resinas Barex® son tambien conocidas por la correspondiente informacion del producto (“Barex® Resins”, INEOS Barex, USA, 2006, conseguida de internet: URL:
http://ineosbarex.com/files/upload/Ineos%20Barex%20Brochure.pdfel )
De este modo, el objetivo de la presente invencion es proporcionar una preparacion farmaceutica solida que contiene GTN para la administracion oral y oromucosal (tal como sublingual o bucal) en la forma de dosis unicas envasadas individualmente que tienen buena estabilidad de almacenamiento.
Este objetivo se consigue mediante la provision de un medicamento estable que comprende una preparacion farmaceutica solida que contiene la substancia activa GTN para la administracion oral u oromucosal en forma de una o mas dosis individuales, en la que la una o mas dosis individuales se envasan en pelfculas de composite de aluminio o pelfculas de blister termoplastico, que contienen una capa que comprende PAN en el lado orientado hacia la preparacion. De este modo, la presente invencion explota el descubrimiento de que en contra de las expectativas de una persona experta en la tecnica se pudo encontrar materiales termoplasticos que exhiben interaccion minima con el GTN.
En el marco de las investigaciones en las que se basa la presente invencion, se encontro sorprendentemente que las preparaciones solidas que contienen GTN permanecen estables durante el penodo de tiempo requerido si se envasan en pelfculas de composite que contienen una capa que comprende PAN sobre la superficie orientada hacia el producto. Se prefieren las pelfculas de composite de aluminio que contienen una capa de sellado que comprende un copolfmero de acrilonitrilo-acrilato de metilo, mientras que las pelfculas de composite de aluminio que contienen una capa de sellado hecha de un copolfmero de acrilonitrilo-acrilato de metilo modificado por impacto son particularmente preferidas. Tales plasticos de barrera se comercializan, entre otros, con los nombres comerciales Barex® 210 o Barex® 218. Las preparaciones segun la invencion se envasan en forma de dosis individuales que permanecen estables durante un penodo de almacenamiento de por lo menos 6 meses a 40°C y 75% de humedad relativa.
La preparacion farmaceutica preferida es una preparacion que contiene GTN solida oromucosal, preferentemente polvo fluidizable o granulos fluidables que contienen GTN, respectivamente, para la administracion sublingual, que puede estar opcionalmente comprimida en forma de un comprimido sublingual.
La preparacion farmaceutica contiene de 0,05 a 2% en peso de GTN; son especialmente preferidas las concentraciones de GTN de 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,40, 0,50, 0,60, 0,70, 0,80, 1,0, 1,2, 1,4, 1,6 o 1,8% en peso. A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes en peso se basan en el peso total de la preparacion.
La preparacion farmaceutica segun la invencion puede contener uno o mas de otros excipientes farmaceuticos, que apoyan la liberacion sublingual de la substancia activa y que se seleccionan de mono-, di-, y poli-sacaridos solubles en agua, asf como sus alcoholes. Estos excipientes se seleccionan especialmente de fructosa, glucosa, isomalt, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sacarosa, sorbitol, trehalosa y xilitol, y sus mezclas. Estos excipientes estan
presentes preferentemente en un contenido total de 90 a 98% en peso. En el caso de mezclas, la concentracion de cada substancia individual es de 20 a 70% en peso, por lo que los contenidos preferidos incluyen 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 o 65% en peso.
La preparacion segun la invencion puede estar provista opcionalmente de un revestimiento. Ademas, la preparacion 5 segun la invencion puede contener otros excipientes, tales como agentes saborizantes. Los agentes saborizantes se usan especialmente en el caso de preparaciones para la administracion oral o sublingual con el fin de aumentar la aceptacion entre los pacientes. Segun la invencion, se usan preferentemente en concentraciones de 0,01 a 3,0% en peso, por lo que las concentraciones especialmente preferidas incluyen 0,5, 1, 1,5, 2 o 2,5% en peso.
Debido a sus propiedades explosivas, el GTN para fines farmaceuticos se flegmatiza por el fabricante, es decir, se 10 incrusta en una matriz, lo que reduce el riesgo generado por las propiedades peligrosas. La matriz puede estar en forma lfquida o en polvo. Por ejemplo, el GTN esta disponible en forma de una disolucion al 5% de trigliceridos de cadena media, tales como Miglyol® 812 o Miglyol® 840, o propilenglicol, en forma de un triturado de lactosa al 10% o una dilucion al 2,25% en glucosa. Si estos concentrados de GTN se usan para producir la preparacion farmaceutica segun la invencion, el agente usado para la flegmatizacion de GTN esta contenido regularmente en el 15 producto acabado. Si el GTN se flegmatiza en un disolvente volatil como etanol, el disolvente se puede perder durante el procedimiento de produccion.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran varias preparaciones segun la invencion y los metodos de su preparacion.
El GTN se uso en forma de un concentrado al 5% en Miglyol® 812. A menos que se indique lo contrario, los 20 excipientes opcionalmente pre-granulados se procesaron en forma de una mezcla homogenea con el concentrado de GTN.
Ejemplo 1
Ingredientes
Cantidad (g)
Isomalt
68,35
Xilitol
25,00
GTN
0,21
Trigliceridos de cadena media*
3,78
Agente saborizante
1,61
Gliceridos capnlicos/capricos**
1,01
Total
99,96
* Nombre comercial: Miglyol 812 25 ** Nombre comercial: Imwitor 742
Los granulos segun el Ejemplo 1 se envasaron en los materiales de envasado a los que nos referimos en los Ejemplos 2 a 5 y se almacenaron durante 12 semanas a 25°C y 60% de humedad relativa y a 40°C y 75% de humedad relativa. Como referencia, los granulos se almacenaron en platos abiertos y en recipientes de vidrio.
Ejemplo comparativo 2
30 PET - aluminio - 75 pm de LDPE (polietileno de baja densidad)
Ejemplo comparativo 3
PET - aluminio - 40 pm de LDPE
Ejemplo comparativo 4
PET - aluminio - 50 pm de PP (polipropileno)
35 Ejemplo (segun la invencion) 5
PET - aluminio - 50 pm de PAN (Barex® 210)
5
10
15
20
25
Despues de cuatro y 12 semanas de almacenamiento, se tomaron muestras y se cuantifico el contenido de GTN usando analisis de HPLC. Por ello se disolvio una cantidad de polvo o granulos que corresponde a una dosis individual en un disolvente apropiado. El GTN se detecto usando un detector de UV-VIS a una longitud de onda de 225 nm.
Los resultados se muestran en la tabla a continuacion:
Envase
Contenido de GTN en % de contenido inicial despues del almacenamiento a 25°C Contenido de GTN en % de contenido inicial despues del almacenamiento a 40°C
4 semanas 12 semanas 4 semanas 12 semanas
Almacenamiento abierto
n.m n.m 60% 17%
Ejemplo comparativo 2
72% 53% 51% n.m.
Ejemplo comparativo 3
76% 66% 66% n.m.
Ejemplo comparativo 4
94% 85% 78% n.m.
Ejemplo 5
97% 97% 97% 95%
Vidrio
103% 104% 102% 98%
n.m. = No medido (Los resultados despues de cuatro semanas eran tan pobres en el caso de algunos de los materiales de la pelfcula que se termino el ensayo)
Los resultados demuestran que la preparacion que contiene GTN, cuando se almacena en una pelfcula de composite que contiene una capa que comprende PAN en el lado orientado hacia la preparacion, especialmente en una pelfcula de composite que contiene un copolfmero de acrilonitrilo-acrilato de metilo modificado por impacto como la capa que entra en contacto con el producto farmaceutico, consigue la misma estabilidad que la preparacion farmaceutica cuando se almacena en un recipiente de vidrio. Por el contrario ocurrio una perdida significativa de substancia activa, cuando la preparacion que contiene GTN se envasa en pelfculas de composite que comprenden una capa de sellado diferente tal como LPDe o PP sobre el lado orientado hacia la preparacion.
La preparacion segun la presente invencion se puede suministrar en forma de dosis individual, por ejemplo, dentro de un envase tubular o bolsita, en el que la pelfcula de composite de aluminio contiene una capa que comprende PAN en el lado orientado hacia la preparacion. Ademas, es posible preparar comprimidos, mini-comprimidos o pelets para la administracion sublingual a partir de granulos, si es necesario, despues de la adicion de otros excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como cargas, disgregantes, deslizantes, aglomerantes y lubricantes, o introducir los granulos en capsulas de gelatina dura de dos piezas. Las dosis individuales de GTN en forma de comprimidos, pelets o capsulas similarmente se pueden introducir en envases tubulares y bolsitas o envasar en blfsteres, cuya superficie de pelfcula termoplastica contiene una capa que comprende pAn en el lado orientado hacia la preparacion. Lo mismo se aplica a dosis individuales de GTN disponibles en forma de pelfculas de disolucion rapida oral, que se pueden envasar en pelfculas de composite de aluminio o termoplastico que llevan una capa que comprende PAN en la superficie, que esta en contacto directo con la preparacion.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una preparacion farmaceutica solida, que comprende trinitrato de glicerilo (GTN) en la forma de una dosis individual para la administracion oral u oromucosal, que esta envasada en una pelfcula de composite, en la que la pelfcula de composite contiene una capa que comprende poliacrilonitrilo (PAN) sobre el lado orientado hacia la preparacion farmaceutica.
  2. 2. Una preparacion segun la reivindicacion 1, en la que la pelfcula de composite es una pelfcula de composite de aluminio.
  3. 3. Una preparacion segun la reivindicacion 1, en la que la pelfcula de composite es una pelfcula de composite termoplastico.
  4. 4. Una preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la capa de la pelfcula de composite sobre el lado orientado hacia la preparacion farmaceutica comprende copolfmero de acrilonitrilo-acrilato de metilo.
  5. 5. Una preparacion segun la reivindicacion 4, en la que la capa de la pelfcula de composite sobre el lado orientado hacia la preparacion farmaceutica comprende copolfmero de acrilonitrilo-acrilato de metilo modificado por impacto.
  6. 6. Una preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, en la que la capa de la pelfcula de composite sobre el lado orientado hacia la preparacion farmaceutica es copolfmero de acrilonitrilo-acrilato de metilo modificado por impacto.
  7. 7. Una preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por el hecho de que contiene entre 0,05 y 2% en peso de trinitrato de glicerilo.
  8. 8. Una preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que contiene por lo menos un excipiente mas, apropiado para la administracion sublingual seleccionado de fructosa, glucosa, isomalt, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sacarosa, sorbitol, trehalosa y xilitol, y sus mezclas.
  9. 9. Una preparacion segun la reivindicacion 8 que contiene por lo menos un excipiente mas, apropiado para la administracion sublingual, que es xilitol y/o isomalt en concentraciones de 20 a 95% en peso.
  10. 10. Una preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que contiene por lo menos un agente saborizante.
  11. 11. Una preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el GTN se formula en la forma de granulos.
  12. 12. Una preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se envasa en la forma de una dosis individual para la administracion oral u oromucosal.
  13. 13. Una preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que la forma de dosificacion individual esta contenida en un envase tubular.
  14. 14. Una preparacion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el GTN se formula en la forma de un comprimido.
  15. 15. Una preparacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el GTN se formula en la forma de una pelfcula de disolucion rapida oral.
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