JPH03255023A - 局所治療用エーロゾル組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は局所治療用圧縮エーロゾル組成物とその製造方
法、詳しくは、局所治療剤としてマフェニドまたは薬学
的に許容されるその酸付加塩、特にマフェニド酢酸を特
に火傷の治療として含む組成物に関する。

マフェニドとその塩酸塩、酢酸塩およびプロピオン酸塩
とはメルクインデックス（Ｍｅｒｋ　Ｉｎｄｅｘ）（第
１０版、１９８３年）のモノグラフ５４６６に述べられ
ている。

英国特許第１３７２，７２１号は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ並■■並印）に対する局所的に受容される
防腐活性剤（原文のまま）、圧縮剤および、水と混合し
た少なくとも１種類の界面活性剤とを含む、局所塗布に
よる火傷および熱傷の治療用防腐剤の容器であって、１
個所の出口と前記出口を通して容器の中味を、火傷また
ば熱傷の部位における緑膿菌の撲滅に有効なフオームと
して、前記出口から放出させるように操作可能なバルブ
手段とから成る容器を述べている。

特に述べられている、局所的に受容される防腐剤は［α
−アミノ−Ｐ−１−ルエンースルボンアミＦ’Ｊ（マフ
ェニト）であり、好ましくは酢酸塩、塩酸塩、乳酸塩ま
たは酒石酸塩のような水溶性塩である。局所的に受容さ
れる防腐剤がα−アミノ−ｐ−）ルエンースルホンアミ
ド酢１　（マフェニト酢酸）である１例（例１２）が述
べられ−（いる。

米国特許第４　、５３４　、９５８号は、水、推進剤、
揮発性溶媒およびポリオキシエチレンーポリオキシプＩ
コビレンコポリマー（この機能は述べられていない）を
含み、任意に火傷治療剤と１種類以上の助剤を含む「エ
ーロゾル容器内では液体であるが皮膚への塗布時にゲル
を形成する噴霧可能なエーロゾルフオーム治療剤」と、
「生活皮膚治療用」としてのその使用方法とを述べ、特
許を請求している。マフェニト酢酸は火傷治療剤として
特に挙げられているわけではない。５例の各組成物は「
溶媒と推進剤が蒸発した時に火傷を保護するフオーム状
ゲル」になると述べられている。

特に火傷治療の分野では、塗布部位で安定なフメームを
形成するスプレーとしてエーロプルデイスペンサーから
放出可能である局所治療用圧縮エーロゾル組成物が必要
とされている。本発明はこのａ・要件を満たず。英国特
許第１，３７２．７２１号と米国特許第４，５３４，９
５８号のいずれもこのような組成物を述べていない。下
記に述べるように製造し、う−ストした例１２の組成物
を含めた英国特許第１．３７２，７２１号の組成物はス
プレーとしてではなくフオームとして放出され、米国特
許第４，５３４．９５８号の組成物は塗布部位でゲルを
形成する。

本発明は本質的に次の成分： 局所薬剤または２種類以上の局所薬剤約０．１〜約１５
重量％、 液化推進剤（ｌｉｑｕｉｆｉｅｄ　ｐｒｏｐｅｌｌａｎ
ｔ）または２種類以１−の液化推進剤の混合物約３〜約
２０重量％、水性ビヒクル約２０〜約８０重量％、およ
び非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤または２種
類以上の非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤（各
々がオキシエチレン単位を分子量の少なくとも８０重量
％含む）の混合物約０．１〜約１０重量％から成り、塗
布部位で安定なフォーＪ、を形成するスプレーとしてエ
ーロプルデイスペンサーから放出可能である局所治療用
圧縮ニー＋１ゾル組成物である。上記で用いた「本質的
に用いるＪとは、組成物が本発明による成分の特許請求
した組合ゼによって生ずる好ましい物理的性質に実質的
に影響を与えるような他の成分を含まないことを意味す
るものとする。

上記組成物の製造では、その成分を液化推進剤（ｌｉｑ
ｕｉｆｉｅｄ　ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）なしに混合し、
次に生成した混合物を液化推進剤と共にエーロゾルディ
スペンサーに入れる。上記組成物を使用する場合には、
前記組成物をエーロゾルディスペンサーからスプレーと
して放出すると、スプレーは投与部位に安定なフオーム
を形成する。

局所治療剤は圧縮エーロゾル組成物の他の成分と混合し
た場合に安定であり、局所投与時に有効である治療用化
合物またはこのような２種頻以上の化合物の組合せであ
り、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症薬、麻酔薬、および
収れん剤であることが好ましい。

抗菌剤はマフェニドまたはその薬学的に受容される酸付
加塩、特にマフェニド酢酸、スルファジアジン銀、クロ
ルヘキシジンおよびその薬学的に受容される酸イ４加塩
、ポビドン−ヨウ素、塩化ヘンザルコニウム、塩化メチ
ルベンゼトニウム、塩化ヘンゼトニウム、塩化セチルピ
リジニウムである。好ましい抗ウィルス剤はアシク１７
ビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）である。好ましい抗炎症薬
はコルチコステロイド、特にヒドロコーチプンとそのエ
ステル、またはフルオシノロンアセト二ドである。

好ましい麻酔薬はヘンシカイン、リドカイン、テトラカ
イン、ブタムヘン、ジベロドン、ジブカイン、ジブカイ
ン塩酸塩、ヘンシルアルコール、ジメチゾキン塩酸塩、
フェノールまたはジクロニン塩酸塩である。好ましい収
れん剤はハマメリス（ウィッチハーゼル）である。

液化推進剤は単独でまたは混合物として約２０ｐ、ｓ、
ｉ、ｇ、から約１３０ｐ、ｓ、ｉ、ｇ、までの蒸気圧を
有し、好マシクはプロパン、ブタン、イソブタン、ジク
ロロジフルオロメタン、モノクロロジフルオロメタン、
ジクロロトリフルオロメタン、モノクロロテトラフルオ
ロメタン、テトラフルオロエタン、ジクロロモノフルオ
ロエタンまたはジフルオロエタンである。

水性ビヒクルは大部分（約８０重量％以上）は水である
が、約１重量％から約２０重量％までの保湿剤（ｈｕｍ
ｅｃｔａｎｔ）または２種類以上の保湿剤の混合物を含
むことができ、保湿剤は多価アルコールまたはポリビニ
ルビロドリンから選択される。多価アルコールはプロピ
レングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレング
リコール、グリセリルまたはソルビトールであることが
好ましい。

オキシエチレン単位を分子量の５０％以」二で含む非イ
オン性ポリオキシエチレン界面活性剤は炭素数１２〜２
２のポリエチレングリコールエーテルまたはアルカノー
ル、炭素数１４〜２４のアルキルフェノールまたはジア
ルキルフェノール、ラノリンアルコール、ステロールま
たはアルカノエートに炭素数１２〜１８を有するプロピ
レングリコール、グリセロールまたはソルビトールのア
ルカノニーＩ・エステル、炭素数８〜１８のアルカン酸
のポリエチレングリコールエステル、またはひまし油、
水素化ひまし油、ラノリンまたは水素化ラノリンである
。

これらの種類の非イオン性ポリオキシエチレン界面活性
剤はすべて公知であり、これらのすべての例は市販され
ており、ＣＴＦ八・コスメチソク・イングレジェント・
ディクショナリー（ＣＴＦＡ　ＣｏｓｍｅｔｉｃＩｎｇ
ｒｅｄｉｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）　Ｃ第３版、
１９８２；ザ・コスメチック・トイレトリー・アンド・
フレグランス・アソシエーション社（Ｔｈｅ　Ｃｏｓｍ
ｅｔｉｃ　Ｔｏｉｌｅｔｒｙａｎｄ　Ｆｒａｇｒａｎｃ
ｅ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　Ｉｎｃ、）ワシントン州
ヴアーモントアヘニュー１１．１０．　Ｎ、Ｗ、、２０
００５）とその付録によってリストされ、定義されてい
る。第１表は各種類の少なくとも１例とその定義を示す
。

第一」−一表。

（ＰＥＧ−４０Ｓｏｙａ Ｓｔｅｒｏｌ） 一ルのポリエチレングリコール誘 導体 セテスー４５ （ＣｅｔｅＬｈ−４５） ノノキシノ ール−４０ （Ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ ４０） ラネスー７５ （Ｌａｎｅｔｈ−７５） ＰＥＧ−４０ツヤ ステロール 式：　Ｃ１１３（ＣＨ２）　１ａｃｌｌ□（ＯＣＩＩ　
２ＣＨ２）。０Ｈ（ｎは平均値４５）に従・う。セチル アルコールのポリエチレングリコ ルエーテル。

一般に式：　Ｃ７１Ｌ　９Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨｚＣｔｌｚ
）　、０１１（ｎは平均値４０）に従う、エトキ シル化アルキルフェノール 平均エトキシル化値７５を有するラ ノリンアルコールのポリエチレン グリコールエーテル エチレンオキシド平均４０モルを有 する、大豆油中に存在するステロ ＰＥＧ−１２０グリ セリルステア レート （ＰＥＧ−１２０ Ｇｌｙｃｅｒｙｌ Ｓｔｅａｒａｔｅ） ＰＥＧ−４０ステア レート （ＰＥＧ−４０ Ｓｔｅａｒａｔｅ） ＰＥＧ−１００ステ アレート （ＰＥＧ−１００ Ｓｔｅａｒａｔｅ） 一般に式： ％式％（ ） （ｎは平均値１２０）に従う、グリ セリルステアレー１・のポリエチレ ングリコールエーテル 式：ＣＬ（ＣＩ玉Ｚ）　１６ＣＯ（ＯＣＨｚｃｌｌ　ｚ
）□０１ｌ（ｎは平均値４０）に従う、ステア リン酸のポリエチレングリコール エステル。

式：　ＣＨ３（Ｃｔｌ　２）　１６ＣＯ（ＯＣＩ（ｚＣ
Ｈｚ）　ｎＯ［＋（ｎは平均値１００）に従う、ステ アリン酸のポリエチレングリコ ルエステル。

Ｐ［１Ｇ−６０ ひまし油 （ＰＥＧ−Ｇ。

Ｃａｓ　Ｌｏｒｏ　ｉ　Ｉ　） エチレンオキシド平均６０モルを有 するひまし油のポリエチレングリ コール誘導体。

ＰＥＧ−７５エチレンオキシド平均７５モルを有ラノリ
ン　　　するラノリンのポリエチレングリ（ＰＥＧ−７
５コール誘導体。

Ｌａｎｏｌｉｎ） 本発明の組成物は本質的に水中油滴型エマルジョンであ
り、任意に１種類以上の親油性化合物または親油性界面
活性剤的１％〜約５％の添加によって改質することがで
きる。親油性化合物は脂肪アルコール、脂肪酸および油
を含む。脂肪アルコールには例えばラウリダアルコール
、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリ
ルアルコールおよびオレイルアルコールがある。脂肪酸
には例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸、イソステアリン酸およびオレイン酸があ
る。油には、例えば鉱油、ペトロラクタム、綿実油、や
し油、ごま油、落花生油、イソプロピルミリステートお
よびイソプロピルパルミテートがある。親油性界面活性
剤には、例えばグリセリルステアレート、グリセリルオ
レエー１へ、グリセリルミリステート、グリセリルラウ
レエーＩ・、ソルビタントリオレエート、ソルビタント
リステアレート、ソルビタントリオレエート、ソルビタ
ンモノステアレー１・、ソルビタンモノオレエート、ス
テアレース（ｓｔｅａｒｅｔｈ）　　　１、ステアレー
ス−２、カテース（ｃａｔｅｔｈ）　−１、カテースー
２、ラウレース（Ｉａｕｒｅｔｈ）　−１、ラウレース
２、オレース（ｏｌｅｔｈ）　−１およびオレース２で
ある。

本発明の組成物はヒトまたは動物用を意図したものであ
るので、細菌汚染に対する保存剤約０．１％〜約１％を
含むことが好ましく、、メチルパラベン、エチルバラヘ
ン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イミデ番リア
、クォーターニウム１５、ソルビン酸、２−ブロモ−２
−二トロプロパン１．３−ジオール、デヒドロ酢酸、安
息香酸、塩化ヘンザルコニウム、塩化ヘンゼトニウム、
フェノキシエタノール、ヘンシルアルコール、塩化セフ
＋ デルピリジニウムまたはクロロヂタノールを含むことが
好ましい。

ｐｌ＋を調節または維持するために薬学的に受容される
酸または塩基または緩衝液を含むこともできる。

組成物は一般に、液化推進剤以外の成分をθ〜１００’
Ｃの範囲内の温度および周囲圧力において混合し、生成
した混合物を次に液化推進剤と共にエーロゾルディスベ
ン→ノ゛−内に装入して、最終組成物を得るごとによっ
て製造する。混合ば２０〜８０℃の範囲内の温度で実施
することが好ましい。

エーロプルデイスペンサーは通常の連続スプレー工−ロ
ゾルハルフヲ含む通常のエーロヅルカンまたはボトルで
ありうる。特に火傷治療剤としてのディスベンザ−の好
ましい特徴は、水平底面ならびに水平上面および垂直面
にスプレーできるようにディスベンザ−を如何なる角度
に維持する場合にも噴霧を可能にするように万能位置バ
ルブ（ａｌｌ　ｐｏｓｔｔｉｏｎ　ｖａｌｖｅ）である
。バルブアクチュエータはノズルにおいてスプレーを生
じ、フオームを生じないよ・うなアクチュエータでなけ
ればならない。好ましいバルブアクチュエータは推進剤
の膨張または蒸発ではなく機械的圧力を用いてスプレー
を生ずる機械的放出アクチエエータ（ｍｅｃｈａｎｉｃ
ａｌ　ｂｒｅａｋｕｐ　ａｃｔｕａｔｏｒ）である。典
型的な機械的放出アクチュエータは円錐状または円筒状
スワールチャンバー（ｓｗｉｒｌ　ｃｈａｍｂｅｒ）を
その軸に対して垂直に配置された入口チャンネルと共に
有する。この構造は放出時にエーロゾル混合物にスワー
リング運動（ｓｗｉｒｌｉｎｇｍｏｒｔｉｏｎ）を与え
る。スワーリング運動はスワールチャンバーの軸を中心
として生じて、放出混合物の薄い円錐状フィルムを形成
し、このフィルムは破壊し、スワールチャンバーを出て
、その軸方向に進むときに小滴を形成する。結果は微細
で軟質の分散スプレーであり、投与部位に完全に接触す
る、−様な厚さの安定な非流動フオームを生ずる。本発
明の組成物の分配時には、ディスベンザ−を典型的に投
与部位から約６〜１２インチ（１５〜３０ｃｍ）離して
維持し、投与部位」−に約１７４インチ（６ｍｍ）厚さ
のフオームを生ずる。ノズルにおいてフＡ−ムを生ずる
エーロゾルディスペンサーは投与部位とフオームを接触
させることによってのみフオームをノズルから除去して
、投与部位に塗布して、厚い不均一な投与を生ずるので
、デイスペンサーを投与部位に非常に接近させて維持し
てければならない。

液化推進剤以外の成分を約７０℃までに加熱しなから混
合し、次に約２５℃に冷却してから、混合物を液化推進
剤と共に、如何なる角度での噴霧をも可能にする通常の
連続スプレーエーロゾルバルブと機械的放出アクチュエ
ータとを有する通常のエーロゾルカンに入れることによ
って、本発明の下記の組成物を製造した。

倒 「−」　　　　　　　　　　重１葛− マフェニト酢酸　　　　　　　　５．００グリセリン　
　　　　　　　　８．００ミリスヂルアルコール　　　
　　２．００ＰＥＧ−４０ステアレート　　　　　　　
４．００グリセリルステアレートと ＰＥＧ−１００ステアレー１−ａ２．００、メチルパラ
ベン　　　　　　　　０．３００精製水　　　　　　　
　　　　７１．７プロパンーイソブテン （１，６：８４）　ｂ　　　　　７．００１００．０ ａ）アーラセル（Ａｒｌａｃｅｌ）　１６５（ＩＣＩア
メリカ（ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ）　）ｂ）ハイドロ
カーボン（ｌｌｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）　４６蒸気圧４
６ｐ、ｓ、ｉ、ｇ（７０°Ｆ）この組成物はエーロゾル
ディスペンサーから微細な軟質分散スプレーとして放出
され、このスプレーは標的面上に、例えば実験室カバー
ガラス上に完全に接触する−様な厚さの安定な非流動状
フオームを生ずるように容易に調節することができる。

このフオームは少なくとも２４時間続くことが観察され
た。

この組成物による結果は、火傷被害者の創傷にフオーム
形成スプレー自体による以外は触れる必要のない方法に
よって、火傷治療剤（マフェニド酢酸）の塗布を可能に
するので、特に火傷治療用の圧縮エーロゾル組成物の分
野における有意な進歩であると見なされる。この方法は
火傷発生時と発生場所における緊急状態にならびｔこ救
急室または病室の緊急状態に同様に適用可能である。フ
オームは創傷の検査、フオームの再投与またはその他の
処置に備えて、水によって投与部位から容易に洗い流ず
ごとができる。

比較のために、上記英国特許箱１，３７２，７２１号の
例】２を調製し、上記例と同し種類のエーロゾルバルブ
と同し種類の機械的放出アクチュエータとを有する回し
種類のエーロゾルカンに入れた。この組成物はスプレー
として放出されず、その代りにノズルのところでフオー
ムを形成した。

ノズルからフオームを除去して、カバーグラス上に塗布
するためにフオームを実験室用カバーグラスに接触さセ
ると、前記例によって可能であるよりもはるかに大きい
厚さであり、不均一な厚さであって、カバーグラスの下
側から見るとカバーグラスとの接触が不良である被覆が
形成された。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、本質的に次の成分： 局所治療剤または２種類以上の局所治療剤の混合物約０
   ．１〜約１５重量％； 液化推進剤または２種類以上の液化推進剤の混合物約３
   〜約２０重量％； 水性ビヒクル約２０〜約８０重量％；および非イオン性
   ポリオキシエチレン界面活性剤または２種類以上の非イ
   オン性ポリオキシエチレン界面活性剤（各々が分子量の
   少なくとも８０％のオキシエチレン単位を含む）の混合
   物約０．１〜約１０重量％ から成り、投与部位上に安定なフォームを形成するスプ
   レーとしてエーロゾルディスペンサーから放出可能であ
   る局所治療用圧縮エーロゾル組成物。 ２、局所治療剤が抗菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症薬、麻
   酔剤または収れん剤である請求項１記載の組成物。 ３、局所治療剤が抗菌剤である請求項２記載の組成物。 ４、局所治療剤がマフェニドまたはその薬学的に受容さ
   れる酸付加塩である請求項３記載の組成物。 ５、局所治療剤がマフェニド酢酸である請求項４記載の
   組成物。 ６、液化推進剤が単独でまたは混合物として約２０ｐ．
   ｓ．ｉ．ｇ．から約１３０ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．までの蒸気
   圧を有する液化推進剤であり、プロパン、ブタン、イソ
   ブタン、ジフルオロメタン、モノクロロジフルオロメタ
   ン、ジクロロトリフルオロエタン、モノクロロテトラフ
   ルオロエタン、テトラフルオロエタン、ジクロロモノフ
   ルオロエタン、ジフルオロエタンまたはこれらの２種類
   以上の混合物である請求項５記載の組成物。 ７、液化推進剤がプロパン−イソブタン（約１６：８４
   ）混合物であり、７０°Ｆ（約２１℃）において約４６
   ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．の蒸気圧を有する請求項６記載の組成
   物。 ８、水性ビヒクルが、多価アルコールまたはポリビニル
   ピロリドンである保湿剤または２種類以上の保湿剤の混
   合物約１〜約２０％を含む 請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。 ９、保湿剤がグリセロールである請求項８記載の組成物
   。 １０、分子量の少なくとも８０％のオキシエチレン単位
   を有する非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤が炭
   素数１２−２２のアルカノールのポリエチレングリコー
   ルエーテル；炭素数１４〜２４のアルキルフェノールま
   たはジアルキルフェノール；ラノリンアルコール；ステ
   ロール；アルカノエートが炭素数１２〜１８である、プ
   ロピレングリコール、グリセロールまたはソルビトール
   のアルカノエートエステル；炭素数８〜１８のアルカン
   酸のポリエチレングリコールエステル；またはひまし油
   、水素化ひまし油、ラノリンもしくは水素化ラノリンの
   ポリエチレングリコール誘導体である請求項１〜９のい
   ずれかに記載の組成物。 １１、分子量の少なくとも８０％のポリオキシエチレン
   単位を有する非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤
   が炭素数８〜１８のアルカン酸のポリエチレングリコー
   ルエステルまたはその２種類以上の混合物である請求項
   １０記載の組成物。 １２、炭素数８〜１８のアルカン酸のポリエチレングリ
   コールエステルまたはその２種類以上の混合物がＰＥＧ
   −４０ステアレートおよびＰＥＧ−１００ステアレート
   の混合物である請求項１１記載の組成物。 １３、次の成分： マフェニド酢酸約１〜約１０重量％； グリセリン約１〜約１０重量％； ミリスチルアルコール約１〜約５重量％； ＰＥＧ−４０ステアレート約１〜約１０重量％；グリセ
   リルステアレートとＰＥＧ−１００ステアレートとの混
   合物約１〜約１０重量％； 保存剤約０．１〜約１重量％； 精製水約６０〜約８０重量％；および プロパン−イソブタン混合物約３〜約１０重量％から成
   る請求項１記載の組成物。 １４、次の成分： マフェニド酢酸約５重量％、 グリセリン約８重量％、 ミリスチルアルコール約２重量％、 ＰＥＧ−４０ステアレート約４重量％、 グリセリルステアレートとＰＥＧ−１００ステアレート
   との混合物約２重量％、 メチルパラベン約０．３重量％、 精製水約７１．７重量％、および プロパン−イソブタン（１６：８４）約７重量％から成
   る請求項１３記載の組成物。 １５、液化推進剤以外の請求項１〜１４記載のいずれか
   の組成物の成分を混合し、生成した組成物を液化推進剤
   と共にエーロゾルディスペンサーに装入することから成
   る、局所治療用組成物含有エーロゾルコンテナーの製造
   方法。 １６、０〜１００℃の温度において混合を実施する請求
   項１５記載の方法。 １７、２０〜８０℃の温度において混合を実施する請求
   項１６記載の方法。 １８、エーロゾルディスペンサーが機械的放出アクチュ
   エータを有する請求項１５〜１７のいずれかに記載の方
   法。