CN100462079C - 一种磺胺米隆外用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种磺胺米隆外用无菌制剂，是由磺胺米隆盐和/或药学上可接受的辅料组成的固体制剂，制剂中含磺胺米隆盐84.75%～100%。制剂通过以下方法制备：(1)通过无菌冻干方法制备；或(2)通过散剂分装灭菌方法制备；或(3)通过无菌分装方法制备。本发明采用固体制剂，与液体制剂相比，储存和运输方便，同时避免了水溶液状态下引起的药物不稳定；与软膏剂相比，制剂配制后的溶液能穿透创面及焦痂组织，抗菌效果更彻底，同时可以保持创面的清洁，利于后继的医疗处理。另外，用于烧伤或严重创伤的制剂必须是无菌的，冻干制剂或散剂较易符合无菌要求。

Description

一种磺胺米隆外用制剂及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂，涉及抗微生物的外用制剂，尤其涉及一种磺胺米隆的外用无菌制剂及其制备方法。

背景技术

烧伤为平、战时常见外伤。平时烧伤发生率约为外科住院病人的3—5％。在现代战争条件下，随着燃烧武器的发展和广泛应用，烧伤的发生率越来越高。在常规武器的条件下，根据近几次战争的统计，烧伤的发生率一般在3～16％。如果发生核武器战争，烧伤的发生率不但大大增加，而且会在短时间内成批发生。根据第二次世界大战期间的统计，美国在日本广岛，长崎投下的两颗原子弹，每颗原子弹爆炸烧伤约5万人，烧伤发生率约60～80％。因此，做好平、战时烧伤的防治工作是很重要的。

磺胺米隆(sulfamylon，SML)又名甲磺灭脓，是对位氨甲基磺胺药物，因此其抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。

患者使用5％磺胺米隆溶液4小时后，80％的药物进入烧伤组织。使用醋酸磺胺米隆软膏和溶液，烧伤组织的最高药物浓度分别在给药后2小时和4小时，两者的最高浓度相似。醋酸磺胺米隆吸收后很快转化为没有活性的代谢产物，该代谢产物由肾脏清除。

单剂量口服醋酸磺胺米隆5％溶液2000mg/kg，没有引起老鼠的死亡和临床毒性症状，安全性好。

综上所述，磺胺米隆盐具有起效较快，消除快，且使用较安全的特点，临床用于烧伤和大面积创伤后感染，抗菌谱较广。为此开发这样一个外用无菌制剂，对烧伤、大面积创伤病人的治疗是很有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种磺胺米隆外用无菌制剂，是由磺胺米隆盐和/或药学上可接受的辅料组成的固体制剂，制剂中含有效成分84.75％～100％的磺胺米隆盐(重量百分比)。

所用的磺胺米隆盐为药学上可接受的酸根，如盐酸盐，醋酸盐，优选醋酸盐。所用的辅料为：氯化钠、甘露醇、葡萄糖或乳糖等，优选氯化钠。

本发明的另一个目的是提供磺胺米隆外用无菌制剂的制备方法，通过以下方案实现：

1.通过无菌冻干技术方案实现：

(1)容器中加注射用水至全量的60％，加磺胺米隆盐和辅料，加热至80℃，搅拌使溶；

(2)加0.1％活性炭，保温30分钟；

(3)砂芯棒脱炭，加注射用水至全量，中间体检测；

(4)0.22μm膜除菌过滤，灌装；

(5)按设定的冻干曲线进行冻干，压塞；

(6)轧盖，印字，入库。

2.通过散剂分装灭菌技术方案实现：

(1)磺胺米隆盐粉碎后过150目筛，称取处方量待用(以干品计)；

(2)辅料经粉碎，过150目筛，称取处方量待用；

(3)将以上两种粉末充分混和；

(4)包装；

(5)灭菌至无菌。

3.通过无菌分装技术方案实现：

(1)磺胺米隆盐按溶媒结晶为无菌原料；在100级洁净度下粉碎后过150目筛，称取处方量待用(以干品计)；

(2)在100级洁净度下辅料经粉碎后，过150目筛，称取处方量待用；

(3)在100级洁净度下将以上两种粉末充分混和；

(4)在100级洁净度下包装；

本发明的磺胺米隆外用无菌制剂，临用前用无菌水溶解后配制成5％的溶液再使用。可以用喷雾的方法均匀的喷在伤患处，亦可以在伤患处覆以适当大小的消毒双层脱脂纱布，用药液充分均匀浸湿纱布(以药液不溢出为准)，适当包扎即可。每6～8小时换一次纱布，重新浸湿。

本发明的有益之处是：本发明采用固体制剂，与液体制剂相比，储存和运输方便，同时避免了水溶液状态下引起的药物不稳定；与软膏剂相比，制剂配制后的溶液能穿透创面及焦痂组织，抗菌效果更彻底，同时可以保持创面的清洁，利于后继的医疗处理。另外，用于烧伤或严重创伤的制剂必须是无菌的，冻干制剂或散剂较易符合无菌要求。

附图说明

图1为实施例1的冷冻干燥曲线。

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。

实施例1

(1)、

(2)、制备方法：

①、容器中加注射用水至全量的60％，加醋酸磺胺米隆和氯化钠，加热至80℃，搅拌使溶；

②、加0.1％活性炭，保温30分钟；

③、砂芯棒脱炭，加注射用水至全量，中间体检测；

④、0.22μm膜除菌过滤，灌装；

⑤、按设定的冻干曲线进行冻干，压塞；

⑥、轧盖，印字，入库。

(3)、冻干工艺

设备：Lyo-4型冷冻干燥机(上海东富龙科技有限公司)

开启冻干箱，预冷至—40℃以下，放入样品，使样品迅速冻结至—40℃以下，并维持4hr左右。抽真空0.6小时，升温0.5小时至6℃维持约20hr。继续升温15分钟至30℃维持3hr。关闭冷冻干燥机，样品出箱，压盖，包装，全过程约为27小时。冻干曲线参见附图1。

(4)、工艺的稳定性研究

照上述处方及冻干工艺，试制样品一批，用于影响因素试验、水溶液稳定性、冻融试验等工艺稳定性研究。

①、影响因素试验

将样品进行高温(60℃)、高湿(RH 92.5％)、强光(4000Lux)10天影响因素试验，于第5天、10天取样检测。

考察指标：性状、水分、含量、有关物质、pH值、无菌。

结果参见表1。

表1 影响因素试验结果

影响因素结果显示：本品在高湿和光照条件下，各项指标无明显变化，高温10天本品变为淡黄色，但是各项指标良好，说明本品在胶塞铝盖棕色西林瓶的包装下稳定，初步定包装为胶塞铝盖棕色西林瓶装；贮藏为遮光，密闭保存。

②、水溶液稳定性

本品使用时需用无菌注射用水稀释至5％浓度，故存在稀释后溶液的稳定性问题。为此，我们对本品5％水溶液分别在室温放置72小时，于0、12、24、36、48、60、72、小时取样检测，考察的主要指标有pH值、有关物质、含量。结果参见表2。

表2 水溶液稳定性结果

 

时间(h)	pH值	有关物质(％)	含量(％)
				0	7.3	0.30	99.8
12	7.3	0.31	99.4
				24	7.2	0.30	99.6
36	7.3	0.32	99.5
				48	7.3	0.31	99.7
60	7.2	0.33	99.6
				72	7.3	0.32	99.7

结果显示：本品5％水溶液在72小时内各项指标良好。

③、冻融试验

模拟考察本品在运输和贮藏期间由于温度变化而可能导致的本品质量发生变化，我们对样品进行了冻融试验研究，冻融试验包括三次循环，每次循环在2～8℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天。对pH值、有关物质、含量、无菌等指标进行了检测，结果与试验前样品比较，参见表3。

表3 冻融试验结果

 

	pH值	有关物质(％)	含量(％)	无菌
					试验前	7.3	0.30	99.8	符合规定
试验后	7.5	0.31	99.5	符合规定

本品通过冻融试验研究，各项指标稳定，基本可以确定本品在运输和贮藏过程中由于温度变化而导致产品质量发生变化的可能性不大。

实施例2

(1)、      

(2)、制备方法：

①、醋酸磺胺米隆粉碎后过150目筛，称取处方量待用(以干品计)；

②、氯化钠经粉碎，过150目筛，称取处方为待用；

③、将以上两种粉末充分混和；

④、包装；

⑤、灭菌至无菌。

实施例3

(1)、组成 

(2)、制备方法：

①、醋酸磺胺米隆按溶媒结晶为无菌原料；在100级洁净度下粉碎后过150目筛，称取处方量待用(以干品计)；

②、在100级洁净度下氯化钠经粉碎后，过150目筛，称取处方为待用；

③、在100级洁净度下将以上两种粉末充分混和；

④、在100级洁净度下包装；

实施例4

(1)、

(2)、制备方法：

①、容器中加注射用水至全量的60％，加盐酸磺胺米隆和甘露醇，加热至80℃，搅拌使溶。

②、加0.1％活性炭，保温30分钟。

③、砂芯棒脱炭，加注射用水至全量，中间体检测。

④、0.22μm膜除菌过滤，灌装。

⑤、按设定的冻干曲线进行冻干，压塞。

⑥、轧盖，印字，入库。

实施例5

(1)、

①、容器中加注射用水至全量的60％，加醋酸磺胺米隆和乳糖，加热至80℃，搅拌使溶。

②、加0.1％活性炭，保温30分钟。

③、砂芯棒脱炭，加注射用水至全量，中间体检测。

④、0.22μm膜除菌过滤，灌装。

⑤、按设定的冻干曲线进行冻干，压塞。

⑥、轧盖，印字，入库。

实施例6

(1)、

①、容器中加注射用水至全量的60％，加醋酸磺胺米隆和葡萄糖，加热至80℃，搅拌使溶。

②、加0.1％活性炭，保温30分钟。

③、砂芯棒脱炭，加注射用水至全量，中间体检测。

④、0.22μm膜除菌过滤，灌装。

⑤、按设定的冻干曲线进行冻干，压塞。

⑥、轧盖，印字，入库。

实施例7  外用冻干磺胺米隆皮肤刺激试验

摘要

外用冻干磺胺米隆溶液(50mg/ml)对家兔完整皮肤和破损皮肤经7天给药无刺激性。

试验目的

观察外用冻干磺胺米隆对家兔完整皮肤和破损皮肤的刺激反应。

试验材料

动物：家兔，新西兰种，雌雄兼用，体重1.6-2.1kg，购自浙江省实验动物中心，动物合格证号：SCXK(浙)2003-0002。

药物：外用冻干磺胺米隆，白色冻干粉，西林瓶封装，规格：0.5g/瓶，按实施例1制得，临用时每瓶用10ml灭菌注射用水溶解；灭菌注射用水，国营张家港市制药厂生产，批号051022。

试验方法

健康新西兰家兔6只，2雌4雄，体重1.8-2.2kg，背部脊柱两侧各脱毛约50cm²(5cm×10cm)，24小时后，随机分为2组，每组3只(2雌1雄)，其中1组将去毛部位皮肤消毒后用针头划破(呈“#”字形)，至渗血为度，作为破损皮肤组，另1组为完整皮肤组；完整皮肤组与破损皮肤组均在左侧脱毛区涂抹灭菌注射用水作为对照，右侧分别涂抹外用冻干磺胺米隆，给药体积均为1ml，给药次数为每日1次，连续7天；末次给药后24小时温水洗去药物，观察去除受试物后1、24、48和72小时涂抹部位红斑、水肿等刺激反应发生情况并观察其恢复过程，按“皮肤刺激反应评分标准”及“皮肤刺激强度评价标准”(表4、表5)进行刺激反应评分并评价受试药物对皮肤的刺激强度。

表4 皮肤刺激反应评分标准

表5 皮肤刺激强度评价标准

试验结果

外用冻干磺胺米隆在家兔完整和破损皮肤上连续涂抹用药7天，停药后各时段给药部位皮肤均未见水肿红斑等刺激反应现象，按上述标准评分均为0分，表明外用冻干磺胺米隆对家兔皮肤无刺激性，结果见表6。

表6 外用冻干磺胺米隆皮肤刺激试验评分结果(平均分值)

N＝3

结论

外用冻干磺胺米隆溶液(50mg/ml)对家兔完整皮肤和破损皮肤均无刺激性。

实施例8  外用冻干磺胺米隆皮肤过敏试验

摘要

外用冻干磺胺米隆溶液(50mg/ml)对豚鼠皮肤不产生过敏反应。

试验目的

观察外用冻干磺胺米隆对豚鼠皮肤的过敏反应。

试验材料

动物：DHA系豚鼠，雌雄各半，体重250-300g，购自无锡市惠山江南实验动物场，动物许可证号：SCXK(苏)2004—0003。

药物与试剂：外用冻干磺胺米隆，白色冻干粉，西林瓶封装，规格：0.5g/瓶，由杭州茵诺邦医药科技有限公司生产提供，临用时每瓶用10ml灭菌注射用水溶解；2.4-二硝基氯苯，上海试剂一厂生产，批号：960801，临用前以丙酮溶解并稀释成1％作为致敏浓度，0.1％作为激发浓度；灭菌注射用水，国营张家港市制药厂生产，批号051022。

试验方法

健康DHA系豚鼠24只，雌雄各半，体重250-300g，背部脊柱两侧各脱毛约3×3cm²，24小时后，随机分为3组，每组8只，雌雄各半，各组分别在左侧脱毛区涂抹外用冻干磺胺米隆、灭菌注射用水(空白对照组)以及1％的2.4-二硝基氯苯丙酮溶液(阳性对照组)，给药体积均为0.2ml/只，给药后6小时温水洗去受试物；第7天和第14天同样方法重复给药1次；末次给药后14天，各组分别在右侧脱毛区涂抹外用冻干磺胺米隆、灭菌注射用水(空白对照组)以及0.1％的2.4-二硝基氯苯丙酮溶液(阳性对照组)进行激发，给药体积均为0.2ml/只；激发6小时后用温水洗去受试物，立即观察，然后于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，按表7评分标准(1)进行过敏反应症状评分并计算平均值，按表8致敏率分类判断致敏强度。

表7 皮肤过敏反应评分标准

表8 致敏率分类

试验结果

阳性对照组在给予2.4-二硝基氯苯激发给药后6、24、48小时给药部位皮肤均出现程度不同的红斑或水肿，过敏反应发生率100％，过敏反应平均分值在激发后6小时最高，至72小时已基本恢复正常。外用冻干磺胺米隆在激发给药后6、24、48、72小时给药部位皮肤均未出现红斑或水肿，结果见表9、表10。

表9 外用冻干磺胺米隆皮肤过敏反应分值

注：N＝8

表10 外用冻干磺胺米隆皮肤过敏反应强度

结论

外用冻干磺胺米隆溶液(50mg/ml)对豚鼠皮肤不产生过敏反应。

Claims (2)

1.一种磺胺米隆外用无菌制剂，其特征是：该制剂为无菌的冻干制剂，是由磺胺米隆醋酸盐和氯化钠组成，其中含磺胺米隆醋酸盐的重量百分比84.75％～100％，但不包括100％。

2.根据权利要求1所述的磺胺米隆外用无菌制剂的制备方法，其特征是：通过无菌冻干技术方案实现：

(1)容器中加注射用水至全量的60％，加磺胺米隆醋酸盐和氯化钠，加热至80℃，搅拌使溶；

(2)加0.1％活性炭，保温30分钟；

(3)砂芯棒脱炭，加注射用水至全量，中间体检测；

(4)0.22μm膜除菌过滤，灌装；

(5)按设定的冻干曲线进行冻干，压塞；

(6)轧盖，印字，入库。

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