PT95630A

PT95630A - Processo para a preparacao de uma composicao aerossol pressurizada medicinal topica

Info

Publication number: PT95630A
Application number: PT95630A
Authority: PT
Inventors: William George Gorman; Fred Andrew Carroll
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1989-10-19
Filing date: 1990-10-19
Publication date: 1991-09-13
Also published as: NO904492L; CA2027952A1; AU6463490A; JPH03255023A; KR910007512A; FI905004A0; IL95952A0; EP0423695A3; NO904492D0; US5378451A; IE903734A1; EP0423695A2

Description

1 5 10 15

Mod. 71-10000 βχ. 89/07 20 25 30

62.761 Case: 1080-AA PBW •9.G"T 1990

0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de uma composição aerossol pressurizada medicinal tópica. 0 presente invento refere-se ainda a um recípier. te aerossol que contem a referida composição um medicinal tópica, especialmente quando a composição tópica é mafenida ou um seu sal por adição de ácido farmacologicamente aceitável, mais especificamente acetato de mafenida e é destinada em especial ao tratamento de queimaduras. A mafenida e os seus sais cloridrato, acetato e propionato, são descritos pela monografia 5466 da The Merck Index (Décima Edição, 1983). A Patente Britânica 1.372.721, descreve um reci-“ipiente para antisépticos para o tratamento de queimaduras ou escaldões por meio de aplicação tópica, contendo um agente antoséptico activo tc picamente aceitável ísic, conrtaj Pseudomonas aeruginosa, um agente pressurizante e pelo menos um agente tensio-activo misturado com água, compreendendo o referido ingrediente uma saída e meios de válvula accionáveis.para permitirem a descarga do conteúdo do recipiente através da rs ferida saída sob a forma de uma espuma que é eficaz no controlo do Pseudomonas aeruginosa no local de uma queimadura ou 'escaldão. Um antiséptico topicamente aceitável especificamente descrito é um sal de "a.-amino-p-tolueno-sulfonamida" (mafenida), preferivelmente "um sal solúvel na água tal como um acetato, cloridrato, lactato ou tartarato". E descrito um exemplo (Exemplo 12) onde o antiséptico topicamente aceitável 35 1 5 10 15

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Case 1080-AA PBW

é acetato de <v-amino-p-tolueno-sulfonamida (acetato de mafeni da). Patente U.S. 4.534.958 descreve e reivindica "uma composição de tratamento de espuma aerossol pulverizável que é um líquido contido no recipiente aerossol e forma uma geleia aquando da aplicação qobre a pele" constituída por água, propulsor, solvente volátil e um copolimero polioxietileno--polioxipropileno cuja função não é descrita e facultativamer te incluindo também um agente de tratamento de queimaduras e um ou mais auxiliares e processo para a respectiva utilização "para tratamento da pele viva". 0 acetato de mafenida não é especificamente nomeado como agente de tratamento para quei-amduras. Cada uma das composições dos cinco exemplos é descri ta como tornando-se "uma geleia espumosa quando o solvente e o propulsor evaporam, proporcionando ptotecção à queimadura'.'. Há necessidade, especialmente no campo do tratamentc das queimaduras, de uma composição aerossol pressurizada medicinal tópica que se possa descarregar de um aplicador de aerossol sob a froma de uma pulverização que forma uma espuma estável sobre o ponto de aplicação. 0 presente invento preenche essa neecssidade. Nem a Patente Britânica 1.372.721 nem a Patente U.S. 4.534.958 descrevem uma tal composição. As composições da Patente Britânica 1.372.721 que incluem a do Exemplo 12, que foi produzida e ensaiada conforme se descreve abaixo, são descarregadas não sob a forma de pulverização mas sim como espumas e as da Patente U.S. 4.534.958 foi mam geleias sobre o ponto de aplicação. 0 presente invento refere-se a uma composição aerossol pressurizada medicinal tópica, conhtituída, essencialmente, peso/peso, por entre cerac de 0,1% e cerca de 15% de um propulsor, entre cerca de 20% e cerca de 80% de um veículo aquoso e entre cerca de 0,1% e cerca de 10% de um agente ten-sio-activo ou uma mistura, de dois ou mais agentes tensio-acti vos não iónicos de polioxietileno, tendo cada um deles pelo menós 80% em peso molecular de unidades de bxietileno, sendo 2 35 1 5 10 15

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a referida composição descarregável de um aplicador aerossol sob a forma de uma pulverização que forma uma espuma estável sobre o ponto de aplicação. A utilização acima a frase "Constituída essencialmente po" quer significar que a composição não contém mais ingredientes que afectem materialmente as prc priedades físicas desejadas proporcionadas pelas combinações de componentes reivindicadas de acordo com o invento. Na preparação duma composição conforme descrito acima, misturam-se os ingredientes respectivos sem o pro-ulsor liquefeito e depois carrega-se a mistura resultante, juntamente com o propulsor líquido, no aplicador aerossol. Utiliza-se a composição acima referida por meio dadescarga da mesma do aplicador aerossol sob a forma de uma pulverização que forma uma espuma estável sobre o ponto de aplicação. 0 medicamento tópico pode ser qualquer cornpo^ to medicinal que seja estável em mistura com os outros ingredientes da composição aerossol pressurizada e eficazes na administração tópica ou uma combinação de quaisquer dois ou mais de tais compostos e é, de preferência um antimicrobiano. antiviral, antiinflamatório, anestésico ou adstringente. 0 antimicrobiano é, preferivelmente, mafenida ou um sal de adi-· ção de ácido farmacologicamente aceitável, especialmente ace tato de mafenida, sulfadiazina de prata, cloro-hexidina e os respectivos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, providona-iodo, cloreto de benzalcónio, cloreto de metilbenzetónio, cloreto de benzetónio, cloreto de cetilpiri-· dinio, 8-hidroxiquinolina, clorotimol, clorobutanol, triclo-sano, bacitracina, neomicina, polimixina, gentamicina, tetrji ciclina, mupirocina, tolnaftato e miconazola. A hidroxiqui-nolina, clorotimol, clorobutanol, triclosano, bacitracina,; neomicina, polimixina, gentamicina, tetraciclina, mupirocina. tolnaftato e miconazola. 0 antiviral preferido é o aciclovi-ro. 0 anto-inflamatório preferido é um corticosteróico, de preferência hidrocortisona e seus esteres ou acetònido de fluocinolona. 0 anestésico preferido é benzocaína, lidocaína. 3 35 1 5 10 15

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Case: 1080-AA PBW

Ό. OfJT 1900 I tetracaína, butambeno, diperodono, dibucaína, hidrocloreto de dibucaína, álcool de benzilo, cloridrato de dimetisoquina, fenol ou cloridrato de diclonina. 0 adstringente preferido é "hamamelis" (hamamélia). 0 propulsor liquefeito pode ser qualquer propulsor líquido farmacologicamente aceitável que possua uma pressão de vapor, só ou misturado, de entre cerca de 20 g.p.p.q. a cerac de 130 g.p.p.q. e é, de preferência, propji no, butano, isobutano, diclorifluorometano, monoclorodifluorc metano, diclorotrofluoroetano, monoclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, dicloromonofluoroetano ou difluoroetano. 0 veículo aquoso é principalmente (cerca de 80% ou mais em peso/peso) água, mas pode conter, em peso/pesc entre cerca de 1% e cerca de 20% de um humedecedor ou uma mif tura de dois ou mais humedecedores seleccionados que são-álcoois poli-hídricos ou polivinilpirrolidona. Os alcoóis poli--hídricos são, preferivelmente, propileno glicol, butileno glicol, polietileno glicóis, glicerol ou sorbitol. 0 agente tensio-activo não iónico de polioxie tileno com pelo menos 50% em epso molecular de unidades de oxietileno é um éter de polietileno glicol ou um alcanol com 12-22 átomos de carbono, um alquilfenol ou dialquilfenóis con 14-24 átomos de carbono, álcool de lanolina, um esterol ou um éster de alcanoato de propileno glicol, flicerol ou sorbitol com 12-18 átomos de carbono em alcanoato; um éster de polietileno glicol de um ácido alcanóico com 8-18 átomos de cai bono; ou um derivado de polietileno glicol de óleo de castor, óleo de castor hidrogenado, lanolina ou lanolina hidrogenada. Todas estas classes de agentes tensio-activos não iónicos dé polioxietileno são conhecidos e exemplos de,todos eles encontram-se disponíveis no mercado e encontram-'se listados e definidos pelos CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary (Terceira Edição, 1982; The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Associa-tion, Inc. 1110 Vermont Avenue, N.W., Washington, · 200005) e seus suplementos. 0 Quadro I Mostra pelo menos um exemplo de cada classe e a respectiva definição. - 4 - 35 10 15

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Nome Adotado CTFA

Cateth - 45

Nonoxinol - 40

Laneth - 75 12 OLT1990

QUADRO I Agentes Tensio-activos Não-iónicos de Poli-oxietileno Definição do Dicionário de Ingredientes Cosméticos da CTFA o éter de polietileno glicol de Álcool Cetílico que se conforma com a fórmula ch3(ch2)14ch2(och2ch2)n0H onde n tem um valor médio de 45 o alquil fenol etoxilado que se conforma de um modo geral com a fórmula C9HigC6H4(0CH2CH2)n0H onde n tem um valor médio de 40 o éter de polietileno glicol de Álcool de Lanolina com um valor de etoxilação médio de 75 PEG - 40 Esterol de um polietileno glicol derivado de este-so,;|a róis encontrados no Oleo de Feijão de Soja com uma média de 40 moles de óxido de etileno PEG-120 Estearato de Glicerilo o éter de polietileno glicol do Estearato de Glicerilo que se conforma geralmer te com a fórmula ch3(ch2)16cooch2ch(oh)ch2(och2ch2)n0H onde n tem um valor médio de 120 - 5 - 35

1 62.761 Case: 1080-AA PBW ,r} g1!]· içng'jili

PEG-40 Estearato o ester de polietileno glicol do acido esteárico que se conforma com a fórmula CH3(CH2)16C0(0CH2CH2)n0H onde n tem um valor médio de 40 5 o ester de polietileno glicol do acido esteárico que se conforma com a fórmula

ch3(ch2)16co(och2ch2)n0H 10 onde n tem um valor médio de 100 15 PEG-100 Estearato PEG-60 Oleo de Castor um derivado de polietileno glicol de Oleo de Castor com uma média de 60 moles de óxido de etileno PEGr75 Lanolina um derivado de polietileno glicol de L<a nolina com uma média de 75 moles de óxido de etileno

As composições de acordo com o invento são essencialmente emulsões do tipo óleo em água.que, se desejado, podem ser modificadas por adição de entre cerca de 1% e cerca de 5% de um ou mais compostos lipofílicos ou agentes tensio-activos lipofílicos. Os compostos lipofílicos incluem alcoóis gordos, ácido gordos e óleos . Os alcoóis gordos incluem, por exemplo, álcool laurilico , álcool miristílico, álcool cetílico, álcool estearílico e álcool oleilico. Os ácidos gordos incluem, por exemplo, ácido láurico-, ácido mi-ristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido isosteárico e ácido oleico. 0S óleos incluem, por exmeplo, óleo mineral, petrolato, óleo de semente de algodão, óleo de coco, óleo de semente de sésamo, óleo de amendoim, miristato de isoprópilo e palmitato de isopropilo. Os agentes tensio-activos lipofí- 6

1 62.761 Case: 1080-AA PBW v. OIT. 1990nXj,

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Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 licos incluem, por exemplo, estearato de glicerilo, oleato de glicerilo. miristato de glicerilo, laurato de glicerilo, tri-oleato de sorbitano, tri-estearato de sorbitano, trilau-rato de sorbitano, mono-estearato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, estearate-1, estearete-2, catete-1, catete-2, laurete-1, laurete-2, olete-1 e olete-2. Uma vez que as composições de acordo com o inven-· to se destinam a aplicação em seres humanos e animais, contén também desejavelmente entre cerca de 0,1% e cerca de 1% de um preservativo contra a contaminação microbiana, que é preferivelmente metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, bu-tilparabeno, imidureia, quatérnio 15, ácido sórbico, 2-bromo-· -2-nitropropano-l,3-diol, ácido desidroacético, ácido benzói^· co, cloreto de benzacónio, cloreto de benzetónio, fenoxieta-nol, álcool benzilico, cloreto de cetilpiridinio ou clorobu-tanol. Um ácido farmacologicamente aceitável ou base ou tampão para ajustamento ou manutenção do pH pode igualmente ser acrescentado. As composições são geralmente preparadas por meio da mistura dos ingredientes sem o propulsor liquefeito a uma temperatura da gama dos 0-100-C e à pressão ambiente e carr£ gando então a mistura resultante juntamente com o propulsor líquido num distribuidor aerossol para se conseguir a composição final. A mistura é preferivelmente levada a efeito a uma temperatura situada entre 20r802C 0 distribuidor de aerossol pode ser uma lata ou frasco de aerossol convencional com uma válvula aerossol de pulverização continua convencional. Uma característica desejável do distribuidor, especialmente para as composições para tratamento de queimaduras, é uma válvula de todas as posi ções, que permite a pulverização quando o distribuidor é man tido a qualquer ângulo de forma que as superfícies de fundo horizontais, bem como as superfícies horizontais de topo e as superfícies verticais possam ser pulverizadas. 0 actuador - 7 r 35 1 5 10 15

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Case: 1080-AA PBW

da válvula deve ser um que produza uma pulverização e não ume. espuma no bico. Um accionador de válvula preferido é um accio nador de corte mecânico, que emprega forças mecânicas, em ve:; de expansão e evaporação do propulsor para produzir a pulverização. Um accionador mecânico de corte, típico, tem uma ca-· mara de remoinho cónica ou cilíndrica com um canal de entrada orientado perpendicularmente ao respectivo eixo. Esta estrutura proporciona um movimento em turbilhão da mistura aerossol aquando da descarga. 0 movimento em turbilhão dá-se em torno do eixo da câmara de remoinho, formando uma película cónica delgada de mistura descarregada, a qual se separa em gotículas à medida que deixa a câmara de remoinho e viaja na direcção do respectivo eixo. 0 resultado é uma pulverização fina, macia, dispersa, que pode ser facilmente controlada para produzir uma espuma estável, e sem escorrência de es^ pessura uniforme, que contacta completamente com o ponto de aplicação. Ao aplicar uma composição de acordo com o invento o aplicador de aerossol pode, tipicamente, ser mantido a cerca de 15-30 cm (6 a 12 polegadas) dó ponto de aplicação e prc> duzir aí uma espuma com cerca de 6 mm (um quarto de polegada’ de espessura. Um aplicador aerossol que produz uma espuma no bico deve ser mantido muito mais perto do ponto de aplicação porque a espuma apenas pode ser removida do bico e aplicada sobre o ponto de aplicação por meio de contacto da espuma com este último e assim produz aplicações de espuma espessas e irregulares. A seguinte composição de acordo com o invento foi preparada por meio da mistura dos ingredientes, com ex-cepção do propulsor liquefeito, com aquecimento até cerca de 70SC e depois arrefecimento até cerca de 259C e depois carr£ gamento da mistuta juntamente com o propulsor liquefeito para o interior de uma lata convencional de aerossol que possuj uma válvula convencional de pulverização contínua de aerossóis, a qual permite a pulverização em qualquer ângulo e um accionador mecânico de corte. t

35 ?. Ο','Ι f09o ff $ /'

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 62.761

Case: 1080-AA PBW

1 EXEMPLO

Ingrediente Percentagem em Peso/Peso

Acetato de Mafenida 5.00 5

Glicerina 8,00 Álcool Miristílico 2,00 PEG-40 Estearato 4,00

Estearato de glicerilo e PEG-100 Estearato3 2,00 0

Metilparabeno 0,300 Água purificada 71,7

Propano - isobutano (16:84)^ 7,00 100.0 a) Arlacel 165 (ICI Américas)

b) Hidrocarbono 46, pressão de vapor 46 g.p.p.q. a 709F

Esta composição foi descarregada do distribuidor aerossol sob a forma de uma pulverização fina, macia, disper sa que poude ser facilmente controlada para produzir uma es-pma, sem escorrência, que contacta completamente e espessura uniforme numa superfície alvo, por exemplo, uma placa de vidro de laboratório. Observou-se que essa espuma se conservava pelo menos durante 24 horas. 0 resultado com esta composição é considerado c£ mo constituindo um avanço sugnificativo na técnica das comp£ sições aerossol pressurizada medicinal, especialmente para o tratamento de queimaduras, dado que permite a aplicação de um emdicamento para as queimaduras (acetato de mafenida) por um método através do qual o ferimento da vitima da queimadura não necessita de ser tocada senão pela própria pulverização formadora da espuma. 0 método é igualmente adaptável para condições de emergência no momento e no local de ocorrência da queimadura, bem como as condições de banco ou enfer- 9 35

Claims

5 10 62.761 Case: 1080-AA PBW ís ?. 0!.-T. 1990

marias hospitalares. A espuma é facilmente lavável do ponto de aplicação, por meio de água, em preparação para o exame da referida e reaplicação da espuma ou outro tratamento. Para fins de comparação, o Exemplo 12 da Patente Britânica 1.372.721 acima referida foi preparado e carregado no mesmo tipo de lata para aerossol com o mesmo de tipo de accionador de válvula mecânica de corte que o exemplo anterior. A composição não foi descarregável sob a forma de pulverização mas, em vez disso, formou uma espuma no bico. Ao pôr-se a espuma em contacto com uma placa de vidro de labora_ tório para se remover a espuma do bico e revestir o vidro, apenas se formou um revestimento muito mais espesso do que o possível com o exemplo anterior e de espessura irregular e contacto incompleto com o vidro, conforme se poude ver olhando pelo lado infreior. Mod. 71 -t0000ex. -89/07 20 25 -REIVINDICAÇÕES- 1-- . Processo para a preparação de uma composição medicinal tópica contida num recipiente de aerossol, ca-racterizado por compreender: a mistura de, entre cerca de 0,1% a cerca de 15%, de um medicamento tópico ou uma mistura de dois ou mais medicamentos tópicos, entre cerca de 3% e cei ca de 20% de um propulsor liquefeito ou uma mistura de dois ou mais propulsores liquefeitos, entre cerca de 20% e cerca de 80% de um veículo aquoso e entre cerca de 0,1% e cerca de 10% de um agente tensio-activo de poli-oxietileno não iónico ou uma mistura de dois ou mais agentes tensio-activos de po-lioxietileno não iónicos, tendo cada um deles pelo menos 80% em peso molecular de unidades de oxietileno, sem o propulsor liquefeito em seguida a adição do propulsor liquefeito e o carregamento da mistura resultante, juntamente com o propulsor liquefeito dentro do distribuidor de aerossol.. 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a mistura ser efectuada a uma m 35 1 62.761 Case: 1080-AA PBW temperatura situada na gama de 0-1009C. 3§. - Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado pelo afeto de a mistura ser levada a efeito a uma temperatura situada na gama de 20--8020. 5 4â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo facto de o distribuidor de aerossol ter um accionador com interrupção mecânica. 10

5-, - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o pro pulsor liquefeito ter uma pressão de vapor, só ou em mistura com entre cerca de 20 p.s.i.g. e cerca de 130 p.s.i.g. e ser propano, butano, isobutano, difluorometano, monoclorodifluo-rometano, diclorotrifluoroetano, monoclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, dicloromonofluoroetano, difluoroetano ou 15 Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 uma mistura de dois ou mais deles. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado pelo afeto de o propulsor liquefeito ser uma mistura de propano-isobutano (cerca de 16:84) e ter uma pre_s são de vapor de cerca de 46 p.s.i.g. a cerca de 332C (702F). 7-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o veí culo aquoso conter entre cerca de 1% e cerca de 20% de um humidificador ou uma mistura de dois ou mais humidificadores que são alcoóis polihidricos ou polivinilpirrolidona. 8â. - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pelo facto de o humidificador ser glicerol. 9ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o age£ te tensio-activo de polioxietileno não iónico que tem pelo menos 80% em peso molecular de unidades de oxietileno, ser um éter de polietileno glicol de um alcanol que tem 12-22 átomos de carbono e alquilfenol ou dialquilfenol com 14-24 átomos de carbono, álcool de lanolina, um esterol ou um estear de alcanoato de propileno glicol, flicerol ou sorbitol com 12-18 átomos de carbono em alcanoato; um éster de polietileno glicol de um ácido alcanóico com 8-18 átomos de carbono; / - 11 35 1 5 10 15 Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 25 30 Case: 1080-AA PBW 0!T'

ou um derivado de polietileno glicol de óleo de castor óleo de castor hidrogenado , lanolina ou lanolina hidrogenada. 10®. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o agente tensio-activo de polio-xietileno não iónico que tem pelo menos 80% em peso molecular de unidades de polioxietileno ser um éster de polietileno glá col de um ácido alcanóico com 8-18 átomos de carbono ou uma misura de dois ou mais deles. 11®. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo afeto de o éster de polietileno glicol de um ácido alcanóico com 8-18 átomos de carbono ou uma mistura de dois ou mais deles ser uma mistura de estearato PEG-40 estearato PEG-100. 12®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a composição ser essencialmente constituída em peso/peso por entre cerca de 1% e cerca de 103 de acetato de mafenida, entre cerca de 1% e cerca de 10% de glicerina, entre cerca de 1% e cerca de 5% de álcool de miris tilo, entre cerca de 1% e cerca de 10% de estearato PEG-40, entre cerca de 1% e cerca de 10% de uma mistura de estearato de glicerilo e estearato PEG-100, entre cerca de 0.1% e cerca de 1% de um conservante, entre cerca de 60% e cerca de 803 de água purificada e entre cerca de 3% e cerca de 10% de uma mistura de propano-isobutano. 13®. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de a composição ser essencialmente constituída em peso/peso por cerca de 5% de acetato de mafenida, cerca de 8% de glicerina, cerac de 2% de álcool de mi-ristilo, cerca de 4% de estearato PEG-40, cerca de 2% de uma mistura de estearato de glicerilo e estearato PEG-100, cerca de 0,3% de metilparabeno, cerca de 71,7% de água purificada e cerca de 7% de propano-isobutano.(16:84). 14®. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, craacterizado pelo facto de o medj_ camento tópico ser um anti-microbiano, anti-viral, anti-infls - 12 - 35 62.761 Case: 1080-AA PBW 1 matório, anestésico ou adstringente. 15- . - Processo'de acordo cora a reivindicação 14, caracterizado pelo afeto de o medicamento tópico ser ma- fenida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente g aceitável. 16- . - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o medicamento tópico ser ace tato de mafenida.
173. - Processo de acordo com as reivindica-Q ções anteriores, caracterizado pelo facto de a referida composição ser essencialmente cosntituída, peso/peso, por cerca de 3% a cerca de 20% de um propulsor liquefeito ou uma mistu ra de dois ou mais propulsores liquefeitos, entre cerca de 20% e cerca de 80% de um veículo aquoso e entre cerca de . 0,1% e cerca de 10% de um agente tensio-activo de poliexieti^ Mod. 71 -10000 βχ. · 89/07 leno não-iónico ou uma mistura de dois ou mais agentes tensij) -activos de poliexietileno não-iónico, cada um deles tendo pelo menos 80% em epso molecular de unidades oxietileno, sen do as referidas composições descarregáveis a partir de um distribuidor de aerossol sob a forma de tuna pulverização de 0 espuma estável sobre um ponto de aplicação. Lisboa > 1?. 0!11990 25 Por STERLING DRUG INC

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