PL196413B1 - Kompozycja lecznicza, dozownik zawierający kompozycję leczniczą, sposób przygotowania dozownika i zastosowanie kompozycji - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja lecznicza sprayu do stosowania miejscowego, znamienna tym, ze obejmuje jeden lub wiecej srodków leczniczych w lotnej zaróbce i jeden lub wiecej polimerów we wspomnianej zaróbce tworzacych film i od 1 do 10% (w/w) plastyfikatora, a wspomniany plastyfikator obejmuje di- metyloizosorbid, przy czym kompozycja moze byc rozpylana w miejscu podawania tworzac trwaly, oddychajacy film we wspomnianym miejscu, z którego to filmu sa dostepne transdermalnie srodki lecznicze. 23. Dozownik zawierajacy kompozycje lecznicza, znamienny tym, ze zawiera kompozycje, jak okreslona w dowolnym z zastrzezen 1 do 22, dozowana z dozownika w formie sprayu. 30. Sposób przygotowania dozownika aerozolu jak okreslony w dowolnym z zastrz. 26 do 29, znamienny tym, ze obejmuje wymieszanie skladników kompozycji bez propelenta i nastepnie zala- dowanie wytworzonej mieszaniny wraz z propelentem do dozownika aerozolu. 32. Zastosowanie kompozycji okreslonej wedlug dowolnego z zastrz. 1 do 22, do wytwarzania leku do leczenia ludzi lub zwierzat. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji leczniczych w postaci sprayu (medicinal spray compositions) i ich przygotowania, które to kompozycje można stosować w leczeniu różnych schorzeń.

Obecnie dostępnych jest wiele systemów podawania substancji farmaceutycznych w zastosowaniu miejscowym i obejmują one płyny kosmetyczne, kremy, żele, maści, plastry transdermalne i spraye. Wybór sposobu podawania zazwyczaj zależy od żądanego profilu farmakokinetycznego leku, np. czy pożądane jest natychmiastowe czy też powolne uwalnianie. Wiele z tych systemów ma wady w postaci problemów z okludowaniem i może wywołać podrażnienie skóry. Na przykład wiele związków, w tym leki hormonalne, są w typowym przypadku podawane za pomocą plastra transdermalnego. Takie plastry zawierają okluzyjną membranę podłożową, która często powoduje miejscowe podrażnienie skóry. Inną wadą plastrów transdermalnych jest to, że penetracja przez skórę leku jest często słaba.

Preparaty sprayu do stosowania miejscowego mogą zmniejszyć problem podrażnienia skóry związany z plastrami transdermalnymi. Np. brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 1,372,721 ujawnia pojemnik na środek bakteriobójczy do miejscowego leczenia oparzeń ogniem lub środkiem chemicznym oraz oparzeń gorącą wodą lub parą, zawierający dopuszczalną do miejscowego stosowania antyseptyczną substancję czynną działającą na Pseudomonas aeruginosa, czynnik wytwarzający ciśnienie w pojemniku oraz co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny dodany do wody. Pojemnik ma wylot oraz element zaworu umożliwiający wypływ zawartości pojemnika przez wylot w postaci pianki, która jest skuteczna w kontrolowaniu Pseudomonas aeruginosa w miejscu oparzenia ogniem lub środkiem chemicznym i oparzenia gorącą wodą lub parą. Zgłoszenie patentowe USA nr 4,534,958 opisuje i zastrzega kompozycję leczniczą w postaci zdolnej do rozpylenia pianki aerozolu, która jest cieczą w pojemniku aerozolu i tworzy żel po naniesieniu na skórę, przy czym kompozycja zawiera wodę, propelent, lotny rozpuszczalnik i kopolimer polioksyetylen-polioksypropylen, którego zastosowanie nie jest opisane i ewentualnie środek leczący oparzenia oraz jeden lub większą liczbę środków pomocniczych. Kompozycję stosuje się do leczenia żywej skóry.

Jednak problemem związanym z typowymi miejscowymi formulacjami w postaci sprayu jest to, że pozostają one na miejscu aplikacji tylko przez krótki okres czasu - np. łatwo ścierają się. W konsekwencji środek leczniczy który ma być absorbowany przez skórę jest dostępny tylko przejściowo. W przeciwieństwie do tego, środek leczniczy w plastrze transdermalnym jest potencjalnie dostępny tak długo, jak plaster pozostaje na miejscu.

Obecnie znaleźliśmy sposób połączenia korzyści oferowanych przez plastry transdermalne i spraye do miejscowego stosowania, z jednoczesnym zmniejszeniem lub minimalizacją wad związanym z każdym z tych sposobów podawania. Opracowaliśmy kompozycję sprayu do miejscowego stosowania, która może być rozpylana na skórę, tworząc oddychający film lub plaster, który to film jest stabilny i pozostaje na miejscu przez okres kilku dni. W ten sposób środek leczniczy może np. być podawany poprzez skórę przez pewien okres czasu. Ponieważ film nie ulega okluzji, problem miejscowego podrażnienia skóry związany z plastrami transdermalnymi jest w ten sposób znacząco zmniejszony.

W najszerszym aspekcie, wynalazek dostarcza kompozycję leczniczą w postaci sprayu do miejscowego stosowania zawierającą jeden lub większą liczbę środków leczniczych w lotnej zaróbce, jeden lub większą liczbę polimerów we wspomnianej zaróbce tworzących film, przy czym kompozycję można rozpylać miejscowo i tworzy ona w miejscu zastosowania stabilny, oddychający film, z którego środki lecznicze są dostarczane transdermalnie.

W publikacji WO 88/09185 ujawniono opatrunek farmaceutyczny zawierający polimer tworzący film i substancję aktywną; matryca polimerowa tworzy elastyczny film po utwardzeniu na skórze. Opisy patentowe EP-A-0055397 oraz EP-A-0055396 stanowią dalsze przykłady dokumentów ujawniających tego typu kompozycję i opisują kompozycje zawierające lek w lotnym nośniku razem z polimerem tworzącym film.

Publikacja EP-A-756870 ujawnia kompozycję farmaceutyczną w postaci sprayu, bazującą na ketoprofenie i zawierającą określone ilości substancji aktywnej, alkoholu, glikolu propylenowego, poloksameru, poliwinylopirolidonu, etanoloaminy i wody.

Publikacja US 4826677 ujawnia kompozycję do miejscowego i niedrażniącego leczenia psoriasis. Kompozycje te są kompozycjami bazującymi na wodzie i zawierającymi polimery tworzące film i środki przeciwłuszczycowe.

PL 196 413B1

WO 96/30000 ujawnia kompozycję przezskórną, zawierającą ewentualnie uwalnianą matrycę polimerową, wytworzoną z polimerów lub kopolimerów celulozowych i kopolimerów winylopirolidon/octan winylu; substancji aktywnej, promotora absorpcji i niewodnego rozpuszczalnika.

EP-A-521455 ujawnia kompozycję w aerozolu do leczenia miejscowego uszkodzonej skóry, zawierającą biodegradowalny polimer kwasu hydroksykarboksylowego jako składnik tworzący film. Po naniesieniu sprayu na skórę, pod wpływem naturalnych czynników, polimer ma zdolność do degradacji lub rozkładu.

W EP-A-0679390 opisano kompozycje do rozpylania dla leczenia skóry lub błony śluzowej, które zawierają substancję czynną i tworzący żel polimer celulozowy. Opisane składniki czynne to środki antywirusowe i miejscowe środki znieczulające i szczególnie podkreślono ich zastosowanie do leczenia opryszczki na wardze. Takie środki czynne przede wszystkim działają na powierzchni, podczas gdy substancje czynne w kompozycjach według niniejszego wynalazku przechodzą transdermalnie i działają ogólnoustrojowo.

EP-A-761095 opisuje kompozycje przeciwbakteryjne tworzące film, które to kompozycje zawierają jod. Zasadniczo, kompozycje według niniejszego wynalazku nie zawierają jodu i zazwyczaj nie zawierają działającego na powierzchnię środka przeciwbakteryjnego, takiego jak jod. Ponadto kompozycje wg EP-A-761095 zawierają co najmniej 65% etanolu, podczas gdy, zasadniczo, kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają co najwyżej 60% etanolu, a zazwyczaj znacznie mniej.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja lecznicza sprayu do stosowania miejscowego, charakteryzująca się tym, że obejmuje jeden lub więcej środków leczniczych w lotnej zaróbce i jeden lub więcej polimerów we wspomnianej zaróbce tworzących film i od 1 do 10% (w/w) plastyfikatora, a wspomniany plastyfikator obejmuje dimetyloizosorbid, przy czym kompozycja może być rozpylana w miejscu podawania tworząc trwały, oddychający film we wspomnianym miejscu, z którego to filmu są dostępne transdermalnie środki lecznicze.

Kompozycja korzystnie zawiera dodatkowo wzmacniacz przenikania, a zwłaszcza zawiera do 30% wag. wspomnianego środka(ów) leczniczego(czych), do 8% wag. wspomnianego wzmacniacza przenikania i do 90% wag. wspomnianej zaróbki.

Kompozycja korzystnie zawiera do 15% wag. wspomnianego polimeru tworzącego film.

Kompozycja korzystnie obejmuje (w/w) od 0,1% do 25% jednego lub więcej środków leczniczych, od 0,1% do 10% polimeru tworzącego film i wspomnianej zaróbki q.s. 100%, oraz ponadto obejmuje od 0,1% do 10% środka zwiększającego rozpuszczalność, od 0,1% do 8% wzmacniacza przenikania. W kompozycji korzystnie ilość środka leczniczego wynosi od 0,1% do 10%.

Kompozycja korzystnie dodatkowo zawiera od 1% do 7% (w/w) jednego lub więcej dodatków rozpuszczalnych w wodzie.

Korzystnie w kompozycji według środek leczniczy jest środkiem przeciwwymiotnym, przeciwdusznicowym, przeciwzapalnym, sterydem lub hormonem sterydowym.

Kompozycja korzystnie charakteryzuje się tym, że wspomniany środek leczniczy uwalnia się ze wspomnianego filmu albo natychmiast albo w okresie czasu.

W kompozycji korzystnie środek leczniczy stanowi skopolamina, nitrogliceryna, klonidyna, diazotan izosorbidu, chlorowodorek propranololu, maleinian timololu, klonazepam, werapamil, sól sodowa diklofenaku, sól sodowa naproksenu, ibuprofen, ketoprofen, indometacyna, piroksikam, ketorolak, trometamina, nimesulid, hydrokortizon lub jego estry, deksametazon, acetonid fluocinolonu, betametazon, estradiol, noretisteron, testosteron, progesteron, salbutamol, bambuterol, ksynafoan salmeterolu, propionian flutikazonu, furoinian mometazonu, budezonid, dipropionian beklometazonu, sól sodowa kromoglikanu, siarczan izoprenaliny, kwas alendronowy, kwas pamidronowy, kwas etidronowy, wazopresyna, oksybutynina, imipramina, mitrazapina, dezypramina, naratryptan, zolmitryptan, sumatryptan, nikotyna, loperamid, mizoprostol, hiocyjamina, atropina, triheksyfenidyl, lorazepam, diazepam, tiagabina, fluoksetyna, paroksetyna, lizynopryl, trandolapryl, kaptopryl, amlodypina, felodypina, prazosin, amiloryd, metamfetamina, chlorowodorek sibutraminy, nafarelina, octan leuprolidu, insulina, hormon wzrostu i jego analogi, doksazosin, tamsulosin, terazosin, finasteryd, alprostadil, sildenafil, bromokryptyna, kabergolina, selegilina, melatonina, glimepiryd, rozyglitazon, glyburid lub glypizyd; dowolna chiralna forma powyższych środków leczniczych ; farmaceutycznie dopuszczalne sole dowolnego zpowyższych środków, lub w połączeniu dwa lub więcej powyższych środków, w tym ich form chiralnych.

Korzystnie w kompozycji polimerem tworzącym film jest dowolny polimer akrylowy lub kopolimer, korzystnie niejonowy kopolimer metakrylanu metylu i metakrylanu butylu, kopolimer dimetyloaminometakrylanu etylu z obojętnym estrem kwasu metakrylowego, kopolimer amoniometakrylanu typu B,

PL 196 413B1 kopolimer amoniometakrylanu typu A, kopolimer kwasu metakrylowego typu A, kopolimer kwasu metakrylowego typu B, lub poli(octan winylu), octan celulozy, poli(alkohol winylowy), powidon, octan winylopowidonu, kopoliwidon, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza, lub etyloceluloza.

Korzystnie w kompozycji środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest kopolimer dimetyloaminometakrylanu etylu z obojętnym estrem kwasu metakrylowego; środek powierzchniowo czynny, korzystnie Tween, Span lub laurylosiarczan sodu; alkohol wielowodorotlenowy, korzystnie glikol propylenowy lub glikol polietylenowy; witamina E, witamina E TPGS (bursztynian tokoferylo-glikolu polietylenowego 1000), lub labrazol; węglan propylenu; lub kombinacje dwóch lub większej liczby powyższych środków.

W kompozycji korzystnie polimerem tworzącym film jest niejonowy kopolimer metakrylanu metylu i metakrylanu butylu i środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest kopolimer dimetyloaminometakrylanu etylu z obojętnym estrem kwasu metakrylowego.

W kompozycji korzystnie oprócz dimetyloizosorbidu, plastyfikator obejmuje także jeden lub więcej spośród: cytrynianu trietylu, cytrynianu acetylotributylu, oleju rycynowego, glikolu propylenowego lub glikolu polietylenowego.

Korzystnie w kompozycji wzmacniacz przenikania jest lipofilowym rozpuszczalnikiem, liofilowym rozpuszczalnikiem, korzystnie dimetylosulfotlenkiem, dimetyloformamidem lub mirystynianem izopropylu; środkiem powierzchniowo czynnym, korzystnie Tween 80, mentolem, lub laurylosiarczanem sodu; dwuskładnikowym systemem, korzystnie kwasem oleinowym i kwasem dimetyloparaaminobenzoesowym (Padimate O); mentolem; mieszanymi estrami kwasów kaprynowego i kaprylowego; lub alkoholem wielowodorotlenowym, korzystnie glikolem propylenowym lub transkutolem; lub dowolną mieszaniną dwóch lub więcej środków.

W kompozycji korzystnie lipofilowym rozpuszczalnikiem jest dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid lub mirystynian izopropylu; i/lub alkohol wielowodorotlenowy jest glikolem propylenowym, glikolem polietylenowym lub transkutolem.

W kompozycji korzystnie dodatkiem rozpuszczalnym w wodzie jest glikol propylenowy, laurylosiarczan sodu, jeden lub więcej polaksomerów, olej rycynowy polioksylu 35, uwodorniony olej rycynowy polioksylu 40, cetomakrogol, glikol polietylenowy lub eter monoetylowy glikolu dietylenowego EP (transkutol); lub kombinacjach dwóch lub większej liczby powyższych środków.

W kompozycji korzystnie zaróbka zawiera wodę lub niewodny rozpuszczalnik, przy czym wspomniany rozpuszczalnik jest korzystnie acetonem, alkoholem izopropylowym, chlorkiem metylenu, metyloetyloketonem, absolutnym alkoholem, octanem etylu, trichloromonofluorometanem (P11), lub eterem metylenodimetylowym.

W kompozycji korzystnie zaróbka zawiera od około 1% do około 20% (w/w) jednego lub większej liczby środków zwilżających, korzystnie alkohol(le) wielowodorotlenowy(e) lub poliwinylopirolidon.

W kompozycji korzystnie jeden lub każdy środek zwilżający jest alkoholem wielowodorotlenowym, korzystnie glikolem propylenowym, glikolem butylenowym, glikolem polietylenowym, gliceryną lub sorbitolem; lub jest poliwinylopirolidonem.

Kompozycja korzystnie jako zaróbkę w części zawiera propelent w ilości od 10 do 90% kompozycji.

Korzystnie w kompozycji propelent jest węglowodorem, korzystnie propanem, butanem, izobutanem, lub eterem dimetylowym; fluorowanym węglowodorem lub chlorofluorowęglowodorem, korzystnie dichlorodifluorometanem (P12), trichloromonofluorometanem (P11), dichlorofluoroetanem, monochlorodifluorometanem (P22), dichlorotetrafluoroetanem (P 114), difluoroetanem (P 152 A), tetrafluoroetanem (P 134 A) lub heptafluoropropanem (P227 B); lub sprężonym gazem, korzystnie azotem lub dwutlenkiem węgla.

Przedmiotem wynalazku jest także dozownik zawierający kompozycję leczniczą, która jest dozowana z dozownika w formie sprayu.

Dozownik korzystnie charakteryzuje się tym, że kompozycja jest dozowana jako odmierzana dawka.

Korzystnie dozownik jest dozownikiem z pompką i zawiera kompozycję jak określono wyżej.

Dozownik korzystnie jest dozownikiem aerozolu i zawiera kompozycję określoną wyżej.

Dozownik korzystnie charakteryzuje się tym, że propelent zapewnia ciśnienie od 137,9 kPa do 896,3 kPa wewnątrz dozownika.

Dozownik korzystnie ma zawór będący zaworem wielopozycyjnym.

Dozownik korzystnie ma mechaniczne urządzenie uruchamiające do rozpylania.

PL 196 413B1

Przedmiotem wynalazku jest także sposób przygotowania dozownika aerozolu obejmujący wymieszanie składników kompozycji bez propelenta i następnie załadowanie wytworzonej mieszaniny wraz z propelentem do dozownika aerozolu.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób przygotowania dozownika obejmujący wymieszanie składników kompozycji z ciekłym propelentem lub bez ciekłego propelenta i następnie umieszczenie wymieszanych składników w dozowniku z pompką.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji określonej wyżej do wytwarzania leku do leczenia ludzi lub zwierząt.

Korzystnie kompozycje według wynalazku zawierają także wzmacniacz przenikania i takie kompozycje korzystnie zawierają do 30% wag. wspomnianego(nych) środka(ów) leczniczego(ych), do 8% wag. wspomnianego wzmacniacza przenikania i do 90% wag. wspomnianej zaróbki. Ilość polimeru tworzącego film korzystnie wynosi do około 15% wag.

Korzystne kompozycje według wynalazku zawierają od około 0,1% do 25% jednego lub większej liczby środków leczniczych, od około 0,1% do 10% tworzącego film polimeru i wspomnianej zaróbki q.s. 100% i ponadto zawierają od około 0,1% do 10% środka zwiększającego rozpuszczalność, od około 0,1% do 8% wzmacniacza przenikania, od około 1% do 10% plastyfikatora.

W filmach dostarczonych przez niniejszą kompozycję sprayu, taki lub każdy środek leczniczy jest osadzony w matrycy polimeru(ów) tworzącego(cych) film i może być w roztworze lub w postaci zawiesiny. W zależności od wybranych polimerów, środek leczniczy może być uwalniany z filmu w czasie (tj. powolne uwalnianie) lub natychmiast. Tak podawany przez film środek leczniczy może być stosowany do leczenia miejscowych dolegliwości i dolegliwości umiejscowionych w obszarze filmu, lecz jest korzystnie stosowany do ogólnoustrojowych stanów medycznych, które wymagają transdermalnego podawania środka leczniczego do krwiobiegu. Niniejsza kompozycja sprayu do miejscowego stosowania może być wykorzystana do leczenia zarówno ludzi jak i zwierząt.

Korzystnie, kompozycja obejmuje ponadto od 1% do 7% (w/w) jednego lub większej liczby rozpuszczalnych w wodzie dodatków. Kompozycja może być dawkowana za pomocą każdego dozownika, który dostarcza kompozycję w formie sprayu.

W związku z tym, niniejszy wynalazek dostarcza także dozownik zawierający kompozycję sprayu według wynalazku, który to dozownik dawkuje kompozycję w postaci sprayu.

Korzystnie, kompozycja jest dawkowana za pomocą dozownika z pompką lub dozownika aerozolu. W tym ostatnim przypadku, kompozycja dodatkowo zawiera od około 10% do 90% propelenta w celu zapewnienia odpowiedniego ciśnienia w dozowniku aerozolu. Zasadniczo propelent nie jest wymagany w kompozycjach dawkowanych za pomocą dozownika z pompką. Jednak, jeżeli jest to pożądane, takie kompozycje mogą także zawierać od około 10% do 90% propelenta, który jest cieczą w temoperaturze otoczenia, np. trichloromonofluorometan (P11).

W innym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu przygotowania dozownika z pompką zawierającego kompozycję sprayu według wynalazku, który to sposób obejmuje wymieszanie składników kompozycji z ciekłym propelentem lub bez ciekłego propelenta, a następnie umieszczenie wymieszanych składników w dozowniku z pompką.

W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza sposobu przygotowania dozownika aerozolu zawierającego kompozycję sprayu według wynalazku, który to sposób obejmuje wymieszanie składników kompozycji z wyjątkiem propelenta a następnie załadowanie mieszaniny wraz z propelentem do dozownika aerozolu.

Kompozycję korzystnie dawkuje się za pomocą wybranego dozownika w postaci odmierzonej dawki.

Środkiem leczniczym może być każdy związek leczniczy, korzystnie w formie soli lub zasady, który jest stabilny podczas mieszania z innymi składnikami kompozycji i skuteczny przy podaniu miejscowym, lub kombinacją dwóch lub większej liczby takich związków. Korzystnie środkiem leczniczym jest lek przeciwwymiotny, przeciwdusznicowy, przeciwzapalny, steroid, hormon steroidowy, lek rozszerzający oskrzela lub lek stosowany do leczenia osteoporozy. Inne korzystne środki lecznicze obejmują leki stosowane do leczenia nietrzymania moczu, antydepresanty/anksjolityki, środki przeciwmigrenowe, środki używane w terapii zaprzestania palenia, przeciwbiegunkowe, przeciwwrzodowe, przeciwcholinergiczne, przeciwdrgawkowe, leki przeciw zaburzeniom nastroju/ natręctwom myślowym i czynnościom przymusowym, inhibitory ACE, blokery kanału wapniowego, przeciwnadciśnieniowe/diuretyki, leki przeciw otyłości, peptydy hormonalne i analogi, leki przeciw łagodnemu przerostowi

PL 196 413B1 stercza/zatrzymywaniu moczu i dysfunkcjom erekcji, środki przeciw chorobie Parkinsona takie jak antagoniści dopaminy i inhibitory MAO, leki przeciw zaburzeniom snu i środki przeciwcukrzycowe.

Jednym z korzystnych środków przeciwwymiotnych jest skopolamina. Korzystne środki przeciwdusznicowe obejmują nitroglicerynę, klonidynę, diazotan izosorbidu, chlorowodorek propranololu, maleinian timololu, klonazepam i werapamil. Korzystne leki przeciwzapalne obejmują sól sodową diklofenaku, alendronian sodu, ibuprofen, ketoprofen, indometacyny piroksikam, ketorolak, trometaminę i nimesulid. Korzystne sterydy obejmują hydrokortizon i jego estry, deksametazon, acetonid fluocinolonu lub betametazon i jego sole.

Korzystne hormony sterydowe obejmują estradiol lub noetisteron lub ich kombinację, testosteron lub progesteron. Korzystne bronchodilatory obejmują salbutamol zasadę i jej sole i bambuterol, ksynafoan salmeterolu, propionian flutikazonu, furoinian mometazonu, budezonid, dipropionian beklometazonu, kromoglikonian sodu i siarczan izoprenaliny. Korzystne leki do leczenia osteoporozy obejmują kwas alendronowy, kwas pamidronowy, kwas etydromowy i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystne środki lecznicze stosowane w leczeniu nietrzymania moczu obejmują wazopresynę i oksybutyninę. Korzystne antydepresanty/anksjolityki obejmują imipraminę, mirtazapinę i dezypraminę. Korzystne środki przeciwmigrenowe obejmują naratryptan, zolmitryptan i sumatryptan. Jednym korzystnym środkiem przeciwbiegunkowym jest loperamid. Jednym korzystnym środkiem przeciwwrzodowym jest mizoprostol. Korzystne środki przeciwcholinergiczne obejmują hioscyjaminę, atropinę i triheksyfenidyl.

Korzystne środki p.rzeciwdrgawkowe obejmują lorazepam, diazepam i tiagabinę. Korzystne leki przeciw zaburzeniom nastroju/ natręctwom myślowym i czynnościom przymusowym obejmują fluoksetynę i paroksetynę. Korzystne inhibitory ACE obejmują lizynopryl, trandolapryl i kaptopryl. Korzystne blokery kanału wapniowego obejmują amlodypinę i felodypinę. Korzystne środki przeciwnadciśnieniowe/diuretyki obejmują prazosin i amiloryd. Korzystne leki przeciw otyłości obejmują metamfetaminę i chlorowodorek sibutraminy.

Korzystne peptydy hormonalne i analogi obejmują analogi GnRH takie jak nafarelina; octan leuprolidu, insulina i hormon wzrostu i jego analogi. Korzystne leki przeciw łagodnemu przerostowi stercza/zatrzymywaniu moczu obejmują doksazosin, tamsulosin, terazosin i finasteryd. Korzystne leki przeciw zaburzeniom erekcji obejmują alprostadil i cytrynian sildenafilu. Korzystnym środki przeciw chorobie Parkinsona obejmują agonistów dopaminy takich jak bromokryptyna i kabergolina oraz inhibitory MAO takie jak selegilina HCl. Jednym korzystnym środkiem przeciw zaburzeniom snu jest melatonina. Korzystne środki przeciwcukrzycowe obejmują sulfonyloureazy 1-szej i 2-giej generacji takie jak glimepiryd, roziglitazon, gliburid i glipizyd. Formy chiralne wszystkich wymienionych powyżej leków mogą być także stosowane w kompozycjach sprayu do stosowania miejscowego według niniejszego wynalazku.

Środki tworzące film korzystnie obejmują polimery akrylowe lub kopolimery. Korzystne środki tworzące film obejmują niejonowe kopolimery metakrylanu metylu i metakrylanu butylu (Plastoid B®), kopolimer dimetyloaminometakrylan etylu z obojętnym estrem kwasu metakrylowego (Eudragit E100®), kopolimer typu B amoniometakrylanu (Eudragit RS®, USP/NF), kopolimer typu A amoniometakrylanu (Eudragit RL®, USP/NF), kopolimer kwasu metakrylowego typu A (Eudragit L100®, USP/NF), kopolimer kwasu metakrylowego typu B (Eudragit S 100®, USP/NF), poli(octan winylu), octan celulozy, poli(alkohol winylowy), powidon, octan winylopowidonu, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza i metyloceluloza.

Zdolność do oddychania filmu osiąga się w wyniku braku okludującej membrany podłożowej oraz zasadniczo dzięki właściwościom hydrofilowym polimeru(ów) tworzącego(cych) film. Te polimery mogą częściowo rozpuszczać się pod wpływem wilgoci (ze skóry lub powietrza), których rozpuszczanie powoduje powstanie porowatego filmu. Tę porowatość można zwiększyć przez wprowadzenie dalszych rozpuszczalnych w wodzie dodatków takich jak podane poniżej.

Korzystne środki zwiększające rozpuszczalność obejmują kopolimer dimetyloaminometakrylan etylu z obojętnym estrem kwasu metakrylowego (Eudragit E100®, USP/NF); środki powierzchniowo czynne, np., laurylosiarczan sodu, alkohole wielowodorotlenowe, np. glikol propylenowy lub glikole polietylenowe; witaminę E, witaminę E TPGS (bursztynian tokoferylo-glikolu polietylenowego 1000) i labrazol; lub dowolną kombinację dwóch lub większej liczby środków wymienionych powyżej. Korzystnie, środek zwiększający rozpuszczalność jest kopolimerem dimetyloaminometakrylanu etylu z obojętnym estrem kwasu metakrylowego (Eudragit E100®) w połączeniu z niejonowym kopolimerem metakrylanu metylu i metakrylanu butylu (Plastoid B®). Środki zwiększające rozpuszczalność służą do

PL 196 413B1 rozpuszczenia leku w wybranej zaróbce lub utworzenia jego zawiesiny w zaróbce. Zatem w filmie do stosowania miejscowego, utworzonym przez rozpylenie niniejszej kompozycji, środek leczniczy może być obecny w postaci częściowo lub całkowicie rozpuszczonej lub w formie zawiesiny. Liczne ze środków zwiększających rozpuszczalność wzmacniają także penetracje leku przez skórę i/lub działają jako środki zwilżające.

Korzystne plastyfikatory obejmują cytrynian trietylu, dimetyloizosorbid, cytrynian acetylotributylu, olej rycynowy, glikol propylenowy i glikol polietylenowy, lub kombinację dwóch lub większej liczby powyższych środków.

Wzmacniacz przenikania jest korzystnie liofilowym rozpuszczalnikiem, np., dimetylosulfotlenkiem, dimetyloformamidem lub mirystynianem izopropylu; środkiem powierzchniowo czynnym, np., Tween 80, laurylosiarczanem sodu lub mentolem; systemem dwuskładnikowym, np., kwas oleinowy i kwas dimetyloparaaminobenzoesowy (Padimate O); lub alkoholem wielowodorotlenowym, np., glikolem propylenowym lub eterem monoetylowym glikolu dietylenowego EP (transkutol); lub kombinacjach dwóch lub większej liczby powyższych środków.

Zaróbką może być woda lub niewodny rozpuszczalnik. Korzystne niewodne zaróbki obejmują aceton, alkohol izopropylowy, chlorek metylenu, metyloetyloketon, absolutny alkohol, octan etylu i trichloromonofluorometan (P11); lub kombinację dwóch lub większej liczby powyższych środków.

Wodna lub niewodna zaróbka może dodatkowo zawierać (ciężar/ciężar zaróbki) od około 1% do 20% jednego lub większej liczby środków zwilżających. Korzystne środki zwilżające obejmują alkohole wielowodo|rotlenowe i poliwinylopirolidon. Korzystnymi alkoholami wielowodorotlenowymi są glikol propylenowy, glikol butylenowy, glikole polietylenowe, gliceryna i sorbitol.

Dodatkiem rozpuszczalnym w wodzie jest korzystnie glikol propylenowy, laurylosiarczan sodu, jeden lub większa liczba polaksomerów, olej rycynowy polioksyl 35, uwodorniony olej rycynowy polioksyl 40, cetomakrogol, glikol polietylenowy lub transkutol; lub kombinacjach dwóch lub większej liczby powyższych środków.

Jeżeli kompozycja jest dawkowana w formie aerosolu zaróbka częściowo zawiera propelent w ilości od około 10% do 90% (w/w) kompozycji.

Propelent może być dowolnym farmaceutycznie dopuszczalnym propelentem który zapewnia ciśnienie od około 137,9 kPa (20 p.s.i.g.) do około 896,3 kPa (130 p.s.i.g.) w dozowniku aerozolu. Korzystne propelenty obejmują węglowodory, np., propan, butan, izobutan, lub eter dimetylowy; fluorowane węglowodory i chlorofluorowęglowodory, np. dichlorodifluorometan (P12), trichloromonofluorometan (P11), dichlorofluoroetan, monochlorodifluorometan (P22), dichlorotetrafluoroetan (P114), difluoroetan (P152 A), tetrafluoroetan (P134), heptafluoropropan (P227B); lub sprężone gazy np., azot lub dwutlenek węgla.

Kompozycje do stosowania miejscowego według niniejszego wynalazku są szybkoschnącymi, nie okludującymi formulacjami które powodują znaczące wzmocnienie przenikania przez skórę leku zarówno in vitro jak i in vivo, w porónaniu z plastrami transdermalnymi. Oferują takie korzyści jak mniejsze podrażnienie skóry, większa łatwość stosowania, zwiększona elastyczność dawkowania i prostszy sposób wytwarzania w porównaniu z istniejącymi plastrami transdermalnymi.

Niniejsze kompozycje są znaczącym postępem wobec konwencjonalnych kompozycji leczniczych w formie aerosolu, ponieważ umożliwiają zastosowanie środka leczniczego w sposób w którym nie wymaga się fizycznego kontaktu z powierzchnią stosowania, z wyjątkiem wyłącznie sprayu tworzącego film. Miejscowe filmy utworzone przez niniejsze kompozycje wykazują doskonałą stabilność i zdzieralność i mogą być w łatwy sposób usunięte z miejsca stosowania przez umycie wodą.

Zasadniczo kompozycje przygotowuje się przez wymieszanie składników bez skroplonego propelenta w temperaturze od 0°C do 100°C pod ciśnieniem atmosferycznym, a następnie załadowanie powstałej mieszaniny wraz ze skroplonym propelentem do dozownika aerozolu dla uzyskania końcowej kompozycji. Mieszanie korzystnie prowadzi się w temperaturze od 10 °C do 25°C. Alternatywnie, wymieszaną kompozycję umieszcza się w dozowniku z pompką, np., pompka z odmierzaną dawką, która dozuje kompozycję w typowym przypadku bez skroplonego propelenta ponieważ nie wymagana jest atmosfera ciśnieniowa. Propelent, który jest cieczą w temperaturze otoczenia, może jednak być obecny w dozowniku z pompką jako część niewodnej zaróbki. Tak przygotowana kompozycja jest rozpylana z dozownika na miejsce podawania, gdzie tworzy stabilny elastyczny film lub plaster.

PL 196 413B1

Dozownik aerozolu jest korzystnie typowym pojemnikiem dla aerozolu, zawierającym typowy zawór pomiarowy do sprayu aerozolu. Dozownik z pompką jest korzystnie typowym pojemnikiem lub butelką zawierającym typową pompkę pomiarową sprayu. Korzystnie dozownik aerozolu ma zawór wielopozycyjny z tarczą wzmacniającą, która umożliwia rozpylanie kiedy dozownik trzymany jest pod dowolnym kątem. W ten sposób można rozpylać na powierzchnie poziome dolne i poziome górne jak również powierzchnie pionowe. Urządzenie uruchamiające zawór może być dowolnym urządzeniem uruchamiającym, które wytwarza spray a nie pianę w dyszy. Korzystnym urządzeniem uruchamiającym zawór jest urządzenie z mechanicznym rozdrabnianiem, które wykorzystuje do wytworzenia sprayu siły mechaniczne a nie rozprężanie i odparowanie propelenta. Typowe urządzenie uruchamiające z mechanicznym rozdrabnianiem ma stożkową lub cylindryczną komorę wirową z kanałem wejściowym umieszczonym prostopadle do jej osi. Ta budowa nadaje wirowy ruch mieszaninie aerozolu podczas dozowania. Ruch wirowy występuje wokół osi komory wirowej tworząc cienką stożkową warstwę dozowanej mieszaniny, który rozbija się na krople w momencie opuszczenia komory wirowej i porusza się w kierunku jej osi. W wyniku otrzymuje się drobny, „miękki, dyspergowany spray, który można w łatwy sposób kontrolować wcelu wytworzenia stabilnego cienkiego filmu o równej grubości, całkowicie kontaktującego się z miejscem podania. Podczas dozowania kompozycji według wynalazku dozownik w typowym przypadku trzyma się w odległości około 2,5 do 5 cm (1 do 2 cali) od miejsca podania i tworzy ona film o równej grubości. Dozowniki stosowane w niniejszym wynalazku sąkorzystnie urządzeniami typu zwartego. Mogą być dogodnie/ stosowane do szybkiego i łatwego podawania środka leczniczego na obszarze o dużej powierzchni. Typowo, powierzchnia jest nie większa

2 2 niż 50 cm²i zwłaszcza korzystnie wynosi od 10 cm² do 25 cm².

W celu pełnego zrozumienia wynalazku podane niżej przykłady ilustrują przygotowanie kompozycji według niniejszego wynalazku.

Zasadniczo, kompozycję według wynalazku odpowiednią do zastosowania w dozowniku aerozolu można przygotować w następujący sposób:

1. Rozpuścić, mieszając, środek tworzący film w wybranej zaróbce tak, aby uzyskać klarowny roztwór.

Rozpuścić lub utworzyć zawiesinę składnika czynnego i środka(ów) zwiększającego(cych) rozpuszczalność razem z wzmacniaczem przenikania i dowolnymi żądanymi rozpuszczalnymi w wodzie dodatkami, w roztworze wytworzonym w etapie 1.

3. Dodać plastyfikator do roztworu i napełnić typowy pojemnik aerozolu mieszaniną.

4. Załadować skroplony propelent do napełnionego pojemnika.

Przykłady częściowo uogólnionych formulacji, które mogą być stosowane z dowolnym, odpowiednim środkiem leczniczym w celu przygotowania kompozycji według niniejszego wynalazku do zastosowania w dozowniku aerozolu obejmują:

PRZYKŁADY
P r z y k ł a d 1
Składniki	% w/w
Składnik czynny	0,5 -10,0
Plastoid B	2,25
Eudragit E 100	0,25
Glikol propylenowy	3,0
Laurylosiarczan sodu	3,5
Aceton	20
Propelent	q.s.
Witamina E	0,1
Transkutol	1,0
P r z y k ł a d 2
Składniki	% w/w
Składnik czynny	30
PVP K-30	3
Powidon VA-64	2
Witamina E	0,5
PEG 400	1,0
Glikol propylenowy	1,5
Etanol	15
Propelent	q.s.

PL 196 413B1

Bardziej szczegółowe przykłady kompozycji do zastosowania w dozowniku aerozolu

P r z y k ł a d 3

Składniki % w/w

Składnik czynny 15

Powidon 3

Powidon VA-64 2

Witamina E 0,5

Glikol polietylenowy 400 1,0

Glikol propylenowy 1,5

Etanol 15

Aceton 15

Propelent q.s.

P r z y k ł a d 4

Składniki % w/w

Estradiol 1

PVP K-30 6

Powidon VA 4

Witamina E 1

Glikol polietylenowy 6000 2

Glikol polietylenowy 3

Dichlorodifluorometan (P12) 58,1

Trichloromonofluoro metan (P11) 24,9

P r z y k ł a d 5

Składniki % w/w

Estradiol 2

PVP K-30 6

Powidon VA 4

Witamina E 1

Glikol polietylenowy 6000 2

Glikol polietylenowy 3

Dichlorodifluorometan (P12) 24,9

Trichloromonofluorometan (P11) 57,1

P r z y k ł a d 6

Składniki % w/w

Alendronian sodu 1

PVP K-30 6

Powidon VA 4

Witamina E 0,5

Mentol 0,05

Dimetyloizosorbid 3,0

Aceton 10

Etanol 10

Tetrafluoroetan (P134) 25,45

Dichlorodifluorometan (P12) 40

Aby przygotować kompozycję według niniejszego wynalazku odpowiednią do zastosowania w dozowniku z pompką można wykorzystać ogólny sposób podany w przykładzie 1 za wyjątkiem tego, że nie jest konieczne ładowanie do dozownika z pompką skroplonego propelenta w celu zapewnienia atmosfery ciśnieniowej. Mieszanina może zawierać propelent, który jest cieczą w temperaturze otoczenia, jako część zaróbki.

Przykłady częściowo uogólnionych formulacji, które można stosować z dowolnym odpowiednim środkiem leczniczym w celu przygotowania kompozycji według niniejszego wynalazku w dozowniku z pompką, obejmują:

P r z y k ł a d 7

Składniki % w/w

Substancja czynna do 30%

Plastoid B 5,6

PL 196 413B1

Eudragit E 100 Glikol propylenowy Laurylosiarczan sodu Aceton Alkohol izopropylowy Witamina E Transkutol P r z y k ł a d 8 Składniki Substancja czynna PVP VA Witamina E Glikol propylenowy Aceton Etanol

0,6 4,0 3,0 20 q.s. 0,2 2,0 % w/w 0,5-10 10 0,5% 3 15 25

Trichloromonofluoroetan (P11) q.s.

Bardziej szczegółowe przykłady kompozycji do stosowania w dozowniku z pompką obejmują:

P r z y k ł a d 9 Składniki Substancja czynna Powidon Powidon VA-64 Witamina E Glikol polietylenowy Etanol Aceton Chlorek metylenu P r z y k ł a d 10 Składniki Substancja czynna PVP K-30 PVP VA Witamina E TPGS Dimetyloizosorbid Etanol

% w/w 25 6 4 1,0 3 27 q.s. 27 % w/w 15 6 4 0,5% 5 20

Trichloromonofluorometan (P11) q.s

P r z y k ł a d 11 Składniki Estradiol PVP K-30 PVP VA Witamina E Glikol polietylenowy 6000 Glikol polietylenowy Aceton Chlorek metylenu Etanol P r z y k ł a d 12 Składniki Estradiol PVP K-30 PVP VA Witamina E Glikol polietylenowy 6000 Glikol polietylenowy Aceton Chlorek metylenu Etanol

% w/w 2 6 4 1 2 3 27 27 28 % w/w 1 6 4 1 2 3 27 28 28

PL 196 413B1

W odniesieniu do szczegółowych związków w powyższych przykładach podaje się następujące wyjaśnienie. Eudragit E 100 jest samoprzylepnym, hydrofilowym systemem matrycy.

Działa także jako środek poprawiający rozpuszczalność substancji leczniczej Estradiol.

Plastoid B jest środkiem tworzącym film. Jeśli są stosowane razem, Eudragit E 100 i Plastoid B zapewniają lepszą zdzieralność i zmywalność wodą w porównaniu z przypadkiem gdy każdy z nich jest stosowany samodzielnie.

Aceton jest lotnym, szybko schnącym, nie okludującym podłożem, które pomaga w rozpyleniu zawartości sprayu na dużej powierzchni.

Glikol propylenowy działa jako środek zwilżający, który zabezpiecza przed nadmiernym wysychaniem miejsca naniesienia po podaniu substancji leczniczej. Działa także jako plastyfikator filmu powstałego po naniesieniu. Glikol propylenowy dodatkowo działa jako środek zwiększający rozpuszczalność substancji leczniczej i wzmacniacz przenikania.

Propelent jest konieczny do uzyskania odpowiedniego ciśnienia w pojemniku i do wypchnięcia kompozycji po otwarciu zaworu. Ponadto odpowiada, łącznie z zaworem, za rozpylenie wyrobu w formie drobnego sprayu. Korzystne propelenty to związki bardzo stabilne i względnie nietoksyczne, obojętne i niepalne.

Laurylosiarczan sodu działa jako środek poprawiający rozpuszczalność substancji leczniczej.

Kompozycje w powyższych przykładach były wyładowywane z dozownika w postaci drobnego, miękkiego, zdyspergowanego sprayu, który można łatwo kontrolować dla uzyskania stabilnego cienkiego filmu o równej grubości na powierzchni działania, np. laboratoryjnym szkle przykrywkowym. Stwierdzono, że filmy były trwałe przez 24 godz. Stężenia środków tworzących film w kompozycji można zmieniać jeśli zachodzi potrzeba w celu uzyskania plastra który może dostarczać substancję leczniczą w przedłużony sposób w czasie od 1 do 5 dni. Film można w łatwy sposób usunąć z miejsca naniesienia wodą, dla ponownego naniesienia filmu lub innego leczenia.

Claims (32)

1. Kompozycja lecznicza sprayu do stosowania miejscowego, znamienna tym, że obejmuje jeden lub więcej środków leczniczych w lotnej zaróbce i jeden lub więcej polimerów we wspomnianej zaróbce tworzących film i od 1 do 10% (w/w) plastyfikatora, a wspomniany plastyfikator obejmuje dimetyloizosorbid, przy czym kompozycja może być rozpylana w miejscu podawania tworząc trwały, oddychający film we wspomnianym miejscu, z którego to filmu są dostępne transdermalnie środki lecznicze.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo wzmacniacz przenikania.

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera do 30% wag. wspomnianego środka(ów) leczniczego(czych), do 8% wag. wspomnianego wzmacniacza przenikania i do 90% wag. wspomnianej zaróbki.

4. Kompozycja według zastrz. 1, 2 lub 3, znamienna tym, że zawiera do 15% wag. wspomnianego polimeru tworzącego film.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje (w/w) od 0,1% do 25% jednego lub więcej środków leczniczych, od 0,1% do 10% polimeru tworzącego film i wspomnianej zaróbki q.s. 100%, oraz dodatkowo obejmuje od 0,1% do 10% środka zwiększającego rozpuszczalność, od 0,1% do 8% wzmacniacza przenikania.

6. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienna tym, że ilość środka leczniczego wynosi od 0,1% do 10%.

7. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 6, znamienna tym, że dodatkowo zawiera od 1% do 7% (w/w) jednego lub więcej dodatków rozpuszczalnych w wodzie.

8. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1 do 7, znamienna tym, że środek leczniczy jest środkiem przeciwwymiotnym, przeciwdusznicowym, przeciwzapalnym, sterydem lub hormonem sterydowym.

9. Kompozycja według dowolnego z poprzedzających zastrz. znamienna tym, że wspomniany środek leczniczy uwalnia się ze wspomnianego filmu albo natychmiast albo w okresie czasu.

10. Kompozycja według dowolnego z poprzedzających zastrz. znamienna tym, że środek leczniczy stanowi skopolamina, nitrogliceryna, klonidyna, diazotan izosorbidu, chlorowodorek propranololu, maleinian timololu, klonazepam, werapamil, sól sodowa diklofenaku, sól sodowa naproksenu, ibuprofen, ketoprofen, indometacyna, piroksikam, ketorolak, trometamina, nimesulid, hydrokortizon lub

PL 196 413B1 jego estry, deksametazon, acetonid fluocinolonu, betametazon, estradiol, noretisteron, testosteron, progesteron, salbutamol, bambuterol, ksynafoan salmeterolu, propionian flutikazonu, furoinian mometazonu, budezonid, dipropionian beklometazonu, sól sodowa kromoglikanu, siarczan izoprenaliny, kwas alendronowy, kwas pamidronowy, kwas etidronowy, wazopresyna, oksybutynina, imipramina, mitrazapina, dezypramina, naratryptan, zolmitryptan, sumatryptan, nikotyna, loperamid, mizoprostol, hiocyjamina, atropina, triheksyfenidyl, lorazepam, diazepam, tiagabina, fluoksetyna, paroksetyna, lizynopryl, trandolapryl, kaptopryl, amlodypina, felodypina, prazosin, amiloryd, metamfetamina, chlorowodorek sibutraminy,nafarelina, octan leuprolidu, insulina, hormon wzrostu i jego analogi, doksazosin, tamsulosin, terazosin, finasteryd, alprostadil, sildenafil, bromokryptyna, kabergolina, selegilina, melatonina, glimepiryd, rozyglitazon, glyburid lub glypizyd; dowolna chiralna forma powyższych środków leczniczych; farmaceutycznie dopuszczalne sole dowolnego z powyższych środków, lub w połączeniu dwa lub więcej powyższych środków, w tym ich form chiralnych.

11. Kompozycja według dowolnego z poprzedzających zastrz., znamienna tym, że polimerem tworzącym film jest dowolny polimer akrylowy lub kopolimer, korzystnie niejonowy kopolimer metakrylanu metylu i metakrylanu butylu, kopolimer dimetyloaminometakrylanu etylu z obojętnym estrem kwasu metakrylowego, kopolimer amoniometakrylanu typu B, kopolimer amoniometakrylanu typu A, kopolimer kwasu metakrylowego typu A, kopolimerkwasu metakrylowego typu B, lub poli(octan winylu), octan celulozy, poli(alkohol winylowy), powidon, octan winylopowidonu, kopoliwidon, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metyloceluloza, lub etyloceluloza.

12. Kompozycja według zastrz. 5 i dowolnego z zastrz.6 do 11, znamienna tym, że środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest kopolimer dimetyloaminometakrylanu etylu z obojętnym estrem kwasu metakrylowego; środek powierzchniowo czynny, korzystnie Tween, Span lub laurylosiarczan sodu; alkohol wielowodorotlenowy, korzystnie glikol propylenowy lub glikol polietylenowy; witamina E, witamina E TPGS (bursztyniantokoferylo-glikolu polietylenowego 1000), lub labrazol; węglan propylenu; lub kombinacje dwóch lub większej liczby powyższych środków.

13. Kompozycja według zastrz. 5 i dowolnego z zastrz. 6 do 12, znamienna tym, że polimerem tworzącym film jest niejonowy kopolimer metakrylanu metylu i metakrylanu butylu i środkiem zwiększającym rozpuszczalność jest kopolimer dimetyloaminometakrylanu etylu z obojętnym estrem kwasu metakrylowego.

14. Kompozycja według dowolnego z zastrz. 1do 13, znamienna tym, że oprócz dimetyloizosorbidu, plastyfikator obejmuje także jeden lub więcej spośród: cytrynianu trietylu, cytrynianu acetylotributylu, oleju rycynowego, glikolu propylenowego lub glikolu polietylenowego.

15. Kompozycja według zastrz. 5 i dowolnego z zastrz. 6 do 14, znamienna tym, że wzmacniacz przenikania jest lipofilowym rozpuszczalnikiem, liofilowym rozpuszczalnikiem, korzystnie dimetylosulfotlenkiem, dimetyloformamidem lub mirystynianem izopropylu; środkiem powierzchniowo czynnym, korzystnie Tween 80, mentolem, lub laurylosiarczanem sodu; dwuskładnikowym systemem, korzystnie kwasem oleinowym i kwasem dimetyloparaaminobenzoesowym (Padimate O); mentolem; mieszanymi estrami kwasów kaprynowego i kaprylowego; lub alkoholem wielowodorotlenowym, korzystnie glikolem propylenowym lub transkutolem; lub dowolną mieszaniną dwóch lub więcej środków.

16. Kompozycja według zastrz.15, znamienna tym, że lipofilowym rozpuszczalnikiem jest dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid lub mirystynian izopropylu; i/lub alkohol wielowodorotlenowy jest glikolem propylenowym, glikolem polietylenowym lub transkutolem.

17. Kompozycja według zastrz. 7 i dowolnego z zastrz. 8 do 16, znamienna tym, że dodatkiem rozpuszczalnym w wodzie jest glikol propylenowy, laurylosiarczan sodu, jeden lub więcej polaksomerów, olej rycynowy polioksylu 35, uwodorniony olej rycynowy polioksylu 40, cetomakrogol, glikol polietylenowy lub eter monoetylowy glikolu dietylenowego EP (transkutol); lub kombinacjach dwóch lub większej liczby powyższych środków.

18. Kompozycja według dowolnego z poprzedzających zastrz., znamienna tym, że zaróbka zawiera wodę lub niewodny rozpuszczalnik, przy czym wspomniany rozpuszczalnik jest korzystnie acetonem, alkoholem izopropylowym, chlorkiem metylenu, metyloetyloketonem, absolutnym alkoholem, octanem etylu, trichloromonofluorometanem (P11), lub eterem metylenodimetylowym.

19. Kompozycja według dowolnego z poprzedzających zastrz., znamienna tym, że zaróbka zawiera od 1% do 20% (w/w) jednego lub większej liczby środków zwilżających, korzystnie alkohol(le) wielowodorotlenowy(e) lub poliwinylopirolidon.

PL 196 413B1

20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że jeden lub każdy środek zwilżający jest alkoholem wielowodorotlenowym, korzystnie glikolem propylenowym, glikolem butylenowym, glikolem polietylenowym, gliceryną lub sorbitolem; lub jest poliwinylopirolidonem.

21. Kompozycja według dowolnego z poprzedzających zastrz., znamienna tym, że zaróbkę w części stanowi propelent w ilości od 10 do 90% kompozycji.

22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że propelent jest węglowodorem, korzystnie propanem, butanem, izobutanem, lub eterem dimetylowym; fluorowanym węglowodorem lub chlorofluorowęglowodorem, korzystnie dichlorodifluorometanem (P12), trichloromonofluorometanem (P11), dichlorofluoroetanem, monochlorodifluorometanem (P22), dichlorotetrafluoroetanem (P 114), difluoroetanem (P 152 A), tetrafluoroetanem (P 134 A) lub heptafluoropropanem (P227 B); lub sprężonym gazem, korzystnie azotem lub dwutlenkiem węgla.

23. Dozownik zawierający kompozycję leczniczą, znamienny tym, że zawiera kompozycję, jak określona w dowolnym z zastrzeżeń 1do 22, dozowaną z dozownika w formie sprayu.

24. Dozownik według zastrz. 23, znamienny tym, że kompozycja jest dozowana jako odmierzana dawka.

25. Dozownik według zastrz. 23 albo 24, znamienny tym, że jest dozownikiem z pompką i zawiera kompozycję jak określona w dowolnym z zastrz 1do 17.

26. Dozownik według zastrz. 23 albo 24, znamienny tym, że jest dozownikiem aerozolu i zawiera kompozycję jak określona w dowolnym z zastrz 21 do 22.

27. Dozownik według zastrz. 26, znamienny tym, że propelent zapewnia ciśnienie od 137,9 kPa do 896,3 kPa wewnątrz dozownika.

28. Dozownik według zastrz. 26 albo 27, znamienny tym, że ma zawór będący zaworem wielopozycyjnym.

29. Dozownik według dowolnego z zastrz. 26 do 28, znamienny tym, że ma mechaniczne urządzenie uruchamiające do rozpylania.

30. Sposób przygotowania dozownika aerozolu jak określony w dowolnym z zastrz. 26 do 29, znamienny tym, że obejmuje wymieszanie składników kompozycji bez propelenta i następnie załadowanie wytworzonej mieszaniny wraz z propelentem do dozownika aerozolu.

31. Sposób przygotowania dozownika jak określony w zastrz. 25, znamienny tym, że obejmuje wymieszanie składników kompozycji z ciekłym propelentem lub bez ciekłego propelenta i następnie umieszczenie wymieszanych składników w dozowniku z pompką.

32. Zastosowanie kompozycji określonej według dowolnego z zastrz. 1 do 22, do wytwarzania leku do leczenia ludzi lub zwierząt.