MX2010011244A - Combinaciones topicas las cuales comprenden una agente antimicotico y un agente antiviral. - Google Patents
Combinaciones topicas las cuales comprenden una agente antimicotico y un agente antiviral.Info
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Abstract
Se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un agente antimicótico y un agente antiviral, útil para profilaxis y/o tratamiento de una infección asociada y/o enfermedad y un método para fabricación de la misma.
Description
COMBINACIONES TOPICAS LAS CUALES COMPRENDEN UN AGENTE ANTIMICOTICO Y UN AGENTE ANTIVIRAL
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona a una composición farmacéutica la cual comprende un agente antimicótico y un agente antiviral, en particular, para profilaxis y/o tratamiento de una infección y/o enfermedad asociada y un método de fabricación de la misma.
Antecedentes de la Invención
Las infecciones transmitidas sexualmente (STI por sus siglas en inglés) , con referencia a infecciones que son más frecuentemente transmitidas por contacto sexual directo, permanecen como un problema de salud pública mundial incrementadamente serio. Estas STI, particularmente las infecciones virales, presentan una crisis de salud pública.
Las mujeres están especialmente en riesgo ya que son más susceptibles a la infección. Muchas STI son asintomáticas y hay una alta proporción de morbilidad asociada con las infecciones no tratadas.
Desde su reconocimiento en 1981, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS por sus siglas en inglés) , ha llegado a ser una pandemia catastrófica. El AIDS pandémico es una primera preocupación de salud pública. Los individuos quienes están en riesgo alto de infección por HIV/AIDS están
Ref. 214735
también en riesgo de infección por otros patógenos transmitidos sexualménte. Similarmente , los individuos en riesgo para patógenos transmitidos sexualménte que no son HIV/AIDS están también en alto riesgo para infección por HIV/AIDS.
Adicionalmente , es significativo notar que las mujeres comprenden la población incrementadamente más rápida del AIDS epidémico. La transmisión sexual de HIV/AIDS en mujeres ocurre por el semen infectado que es colocado en la vagina, recto, u otro orificio. Actualmente, la única estrategia de prevención disponible para la prevención del HIV/AIDS es usar condones o la abstinencia del coito sexual.
Las patologías clínicas atribuibles a las STI son profundas. Las STI provocan infecciones agudas y crónicas, infertilidad, y en algunos casos, cáncer. Las vacunas, las cuales son costosas y consumidoras de tiempo en su desarrollo, no están disponible para ciertas STI tales como prevención del HIV/AIDS . El tratamiento de HIV/AIDS emplea estrategias terapéuticas, tales como terapia triple de retrovirus (por ejemplo, AZT, DDI, etc) para disminuir el problema viral. Sin embargo, el alto costo del tratamiento lleva a esta opción terapéutica a ser prácticamente no disponible para poblaciones en países en desarrollo donde prevalece más el HIV/AIDS. En efecto, la suma de todos los terapéuticos de STI/AIDS disponibles es efectiva contra
solamente un número limitado de patógenos susceptibles. Adicionalmenté, este arsenal terapéutico limitado es bastante confinado a formulaciones de patente, las cuales son costosas para obtener por el afligido.
Las infecciones vaginales comunes también poseen un problema de salud pública mundial incrementadamente serio y puede incrementar el riesgo de adquirir HIV/AIDS y otras STI. La candidiasis vaginal es la forma más común de vaginitis, que ocurre más frecuentemente que el tricofiton, clamidia, gonorrea, u otras infecciones bacterianas. Se estima que 75% de las mujeres experimentarán por lo menos un episodio de candidiasis vulvovaginal en el transcurso de su vida. 40 a 50% experimentarán un segundo episodio en el transcurso de su vida. Un número mucho más pequeño (probablemente menos del 5%) pero todavía significativo, sufrirá de ataques repetidos, con frecuencia no tratables. - La candidiasis es conocida para incrementar el riesgo de adquisición de HIV/AIDS. La vaginosis bacterial (BV por sus siglas en inglés) , previamente conocida como vaginitis no específica o Gardnerella vaginitis es la causa más común de descarga vaginal. Puede ser la causa de hasta. 50% de casos de vaginitis en todas las mujeres y de 10-30% en mujeres embarazadas. La BV . no es una enfermedad transmitida sexualmente aunque algunas veces es listada como una. Sin embargo, el riesgo de contraer la' enfermedad se incrementa
con múltiples parejas sexuales. Aunque el tratamiento está disponible para estas enfermedades, los métodos para prevenirlas y métodos mejorados de tratamiento son todavía necesarios .
Las composiciones anticonceptivas vaginales vendidas actualmente, con frecuencia contienen nonoxinol-9 como un ingrediente activo, son generalmente conocidas en la técnica. Mientras que las formulaciones anticonceptivas vaginales actualmente vendidas ayudan a prevenir el embarazo, su capacidad para evitar efectivamente las STI, particularmente HIV/AIDS así como también infecciones orales, rectales y vaginales, es muy limitada. El nonoxinol-9 y otros detergentes así como también sus composiciones pueden destruir la ecología natural .y segura de ..la vagina, tal como por inactivar las bacterias lactobacillus . Además, los espermicidas pueden provocar irritación vaginal, particularmente con exposición frecuente o dosis superiores. Recientes análisis muestran que el nonoxinol-9, cuando se usan frecuentemente por- las mujeres en alto riesgo, puede incrementar el riesgo de infección por HIV (WHO 2002, WHO/CONRAD technical consultation on nonoxynol-9, Geneva) .
Muchos agentes antivirales han sido desarrollados para el tratamiento de pacientes con infección del virus de inmunodeficiencia humana (HIV por sus siglas en inglés) . Sin embargo, son observados solamente beneficios temporales y
limitados en pacientes infectados con HIV tratados con cualquiera de los anti-retrovirales actuales o combinaciones de los mismos. La capacidad- limitada de estos agentes para disminuir el problema viral, el desarrollo rápido de resistencia y los efectos laterales tóxicos de muchos fármacos ha limitado su eficacia a largo plazo. Un problema principal asociado con la administración de agentes antivirales a pacientes es su deficiente capacidad para penetrar y objetivar las células infectadas. La limpieza de fármacos rápida y la toxicidad de los compuestos progenitores o metabolitos constituye también algunas de las desventajas principales las cuales pueden hacer lento el desarrollo y el uso de muchos agentes antivirales. Dada la toxicidad severa de los agentes antivirales actualmente disponibles para tratar el AIDS y otras enfermedades virales y su capacidad limitada para objetivas células infectadas, deben ser exploradas las estrategias con el objeto de alcanzar los niveles terapéuticos de fármacos en células infectadas y reducir la toxicidad. - La solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica
2005/0037033 describe composiciones virales que contienen olamina Ciclopirox para evitar la transmisión de o tratar infecciones transmitidas sexualmente y/o infecciones vaginales comunes.
La solicitud WO9602226 describe una composición
farmacéutica la cual comprende una combinación de 1-hidroxi-2-piridonas como Ciclopirox u Octopirox y Crotamiton como un incrementador de actividad del agente antifúngico.
La solicitud WO9717075 describe una composición farmacéutica espumable tópica de Ciclopirox o Ciclopirox olamina y tensioactivo para tratar las enfermedades de la piel inducidas por Pitirosporum oval.
La solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica US20050196418 describe una composición la cual comprende un complejo molecular formado entre un fármaco farmacéutico alcalino y por lo menos un hidroxiácido, un ácido polihidroxi, un ácido relacionado, una lactona, o combinaciones de los mismos.
La solicitud de los Estados Unidos de Norteamérica 20050276836 describe un dispositivo vaginal para suministrar agentes promovedores de salud y/o terapéuticos, en donde el dispositivo vaginal es un tampón vaginal, dispositivo similar a tampón, anillo vaginal y otros.
Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica 4,108,309; 4, 360,.013; y 4,589,880 describen dispositivos adecuados para aplicar la composición a la vagina.
La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica US 5,292,516 describe el proceso de tratar una afección por medio de la aplicación de formulaciones de gel in situ las cuales comprenden poloxámeros administrados por medio del
dispositivo médico.
Sin embargo el uso de los dispositivos de suministro para aplicar composiciones a la vagina pueden provocar un peligro interno para por ejemplo: sarpullido o sangrado . - .
Todavía permanece como una necesidad el desarrollar un medicamento y/o formulación el cual esté contra una multitud de cepas resistentes, pueda proteger al fármaco contra degradación enzimática, mejorar sus farmacocinéticas y distribución de tejido, mientras que minimice las alteraciones para la ecología vaginal y epitelio.
Objeto de la Invención
El objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica novedosa,- en particular, para profilaxis y/o tratamiento de infecciones transmitidas sexualmente las cuales incluyen HIV/AIDS y/o infecciones vaginales comunes las cuales están contra cepas resistentes.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición novedosa, en particular, para profilaxis y/o tratamiento de infecciones transmitidas sexualmente incluyendo HIV/AIDS y/o infecciones vaginales comunes mientras que minimiza las alteraciones para la ecología vaginal y epitelio sin comprometer la estabilidad y eficacia de la formulación.
Aún otro objeto de la presente invención es
proporcionar las formulaciones liposomales tópicas de fármacos para el tratamiento de infecciones transmitidas sexualmente las cuales incluyen HIV/AIDS ·· y/o infecciones vaginales relacionadas que resultan . en una eficacia incrementada y toxicidad reducida de agentes antivirales en . humanos que sufren de infecciones transmitidas sexualmente incluyendo HIV y/o infecciones vaginales relacionadas.
Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica novedosa y/o medicamento con facilidad de fabricación.
Sumario de la Invención
De acuerdo a un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica novedosa para administración tópica la cual comprende uno o más antimicóticos o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticas, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y uno o más agentes antivirales o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables
" farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente ¦ de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
De acuerdo a un segundo aspecto, se proporciona una composición farmacéutica novedosa para administración tópica la cual comprende Ciclopirox o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y Tenofovir. o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
De acuerdo a un tercer aspecto, se proporciona una composición farmacéutica novedosa para administración tópica la cual comprende Tenofovir encapsulado en liposoma o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente," enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos en donde los liposomas permiten una alta penetración celular, buena actividad antiviral in vitro contra HIV lo cual a su vez proporciona una mejora marcada de las farmacocinéticas de los fármacos.
De acuerdo a un cuarto aspecto, se proporciona un proceso para la fabricación de la composición farmacéutica novedosa para- - administración tópica la cual comprende Ciclopirox o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos; o uno o más agentes antivirales o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente, de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
De acuerdo a un quinto aspecto, se proporciona un proceso de fabricación de la composición farmacéutica novedosa para administración tópica la cual comprende tenofovir encapsulado en liposoma o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos.
De acuerdo a un aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica novedosa para administración
tópica para profilaxis y/o tratamiento de infecciones transmitidas sexualmente incluyendo HIV/AIDS y/o infecciones vaginales relacionadas.
Cualquiera de los materiales activos descritos y reclamados en esta especificación pueden ser proporcionados en la forma del material libre o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente .
Descripción Detallada de la Invención
En la presente invención se ha encontrado sorpresivamente que por incorporación de Tenofovir encapsulado en liposomas en una formulación tópica adecuada (por ejemplo composición de gel o espuma de nebulización) se evita la transmisión de patógenos infecciosos y su permeacion a través de la membrana de mucosa por medio de barrera farmacológica con física por lo mismo evitando la infección de células hospederas .
Se ha encontrado además que por aplicación tópica de la combinación de ' anti-infectivos como Ciclopirox y/o Tenofovir resulta en mejor penetración en las infecciones fúngicas y vaginales, por lo mismo destruyendo la membrana plasmática lo cual a su vez evita o limita el contacto del,
hongo y/o virus o sus células portadoras con el epitelio o evita u obstaculiza su entrada en el orificio por formar una barrera farmacológica con física y de esta forma evita la recurrencia de infección por un considerable periodo de tiempo.
Los liposomas son vesículas microscópicas en las cuales pueden ser incorporadas una variedad' de fármacos, para formar una formulación no tóxica y biodegradable debido a la similitud de los componentes primarios de los liposomas con las membranas naturales. .Esto permite alta penetración celular, objetivación eficiente de tejidos ricos en macrófagos y una mejora marcada en farmacocinética de, fármacos .
La formulación tópica liposomal, de acuerdo a la presente invención, proporciona suministro mejorado de agentes activos a las células infectadas y también reduce los efectos tóxicos asociados con su administración lo cual a su vez mejora la eficacia y seguridad del fármaco usado para el tratamiento de infecciones transmitidas sexualmente incluyendo HIV/AIDS y/o infecciones vaginales relacionadas.
Cuando se aplica localmente a la mucosa o piel, los liposomas son usualmente tomados por monocitos y macrófagos y también por las células de Langerhans las cuales pueden capturar y cosechar HIV. Consecuentemente, en contraste con los fármacos libres, los cuales tienden a difundirse
rápidamente a través de la mucosa y alcanzan la circulación, el uso de los fármacos dentro de los liposomas e incorporados en una formulación tópica (por ejemplo formulación de gel o espuma de nebulización) concentra los agentes activos dentro de las células infectadas así como también dentro de las células susceptibles a infección por HIV.
Será bien conocido para una persona experta en la técnica que la combinación de antimicóticos (por ejemplo Ciclopirox) con Tenofovir encapsulada en liposomas cuando se aplica tópicamente; puede lograr los mismos beneficios como se describe anteriormente. .
De acuerdo a una modalidad preferida, la combinación tópica la cual comprende ciclopirox y tenofovir (o tenofovir encapsulado en liposoma) exhibe excelente actividad anti-infecciosa contra infecciones oportunísticas encontradas en STI y/o AIDS, como las infecciones vaginales sin comprometer la estabilidad de la formulación.
De acuerdo a la presente invención, la protección a partir de infecciones transmitidas sexualmente, como HIV/AIDS, e infecciones vaginales comunes, como la vaginosis bacterial y candidiasis vaginal, puede ser obtenida por aplicación de la composición farmacéutica novedosa a la vagina, recto u otro orificio.
De acuerdo a la presente invención, las r
composiciones farmacéuticas pueden ser usadas solas o junto
con dispositivos ó métodos de suministro y/o anticonceptivos, como los dispositivos del tipo barrera mecánica. Las composiciones farmacéuticas, de acuerdo a la presente invención, pueden ser formuladas en varias formas de dosis incluyendo una base o portador, como una espuma, crema, lavado, gel, supositorio, óvulo, loción, ungüento, película, tableta de espuma, tampón, nebulizador vaginal u aerosol.
De acuerdo a la presente invención, la composición farmacéutica novedosa para administración tópica puede comprender uno o más anti- infecciosos seleccionados de la clase de, pero no limitado a, antimicóticos , antimicobacteriales, antibacteriales, antivirales o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos .
Por consiguiente, como una modalidad preferida, una composición farmacéutica novedosa' para administración tópica puede comprender antimicóticos (por ejemplo Ciclopirox) o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y Tenofovir (o Tenofovir encapsulado en
liposoma) o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente para profilaxis y/o tratamiento de STI las cuales incluyen HIV/AIDS e infecciones virales relacionadas.
Alternativamente, la composición farmacéutica novedosa para administración tópica puede comprender uno o más antimicóticos seleccionados de la clase de, pero no limitados a cetoconazol, itraconazol, fluconazol, ravuconazol, posaconazol, voricnazol, caspofungina, derivados de hidroxipiridonas como ciclopirox, mimosina, deferipona o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos con uno o más agentes antiviráles seleccionados de . la. clase.de, pero no limitados a Tenofovir, Aciclovir y Ganciclovir o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos .aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y uno
o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
Como una modalidad preferible, la composición farmacéutica para administración tópica puede comprender tenofovir encapsulado en liposoma con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente o combinación de ciclopirox (o ciclopirox encapsulado en liposoma) o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos con tenofovir (o tenofovir encapsulado en liposoma) o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente, o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
De acuerdo a la presente invención, las formulaciones farmacéuticas pueden ser aplicadas a las cavidades corporales como la vagina y el recto. Será fácilmente conocido para una persona experta en la técnica; que la formulación puede también ser aplicada a la piel y otras membranas mucosas. Preferentemente, las formulaciones farmacéuticas novedosas inactivan bacterias, hongos y/o virus, y son estables en temperatura ambiente, compatibles y
activas después de la mezcla con formulaciones aceptables cosméticamente, no tóxicas, y que no dañan la vulva, vagina, cerviz, pene u otro epitelio.
La composición farmacéutica de la presente invención evita la transmisión de o trata infecciones transmitidas sexualmente y/o infecciones vaginales comunes. Las infecciones transmitidas sexualmente incluyen, pero no se limitan a, HIV/AIDS, herpes (provocado por el virus del herpes simplex tipo 1 (HSV-1 por sus siglas en inglés) o virus del herpes simplex tipo 2 (HSV-2 por sus siglas en inglés), gonorrea, clamidias, sífilis, y tricomoniasis . Las infecciones vaginales comunes incluyen, pero no se limitan a, vaginosis bacterial (BV) y candidiasis vaginal. Las composiciones similares y métodos de aplicación de las composiciones, como se describe en la presente, pueden ser usados para tratar infecciones transmitidas sexualmente y/o infecciones vaginales comunes y para evitar la transmisión de infecciones transmitidas sexualmente y/o infecciones vaginales comunes.
Preferentemente, la presente invención implica la aplicación tópica de la formulación. En el contexto de la presente invención, es para ser entendido que el término aplicación tópica incluye aplicación a las cavidades corporales así como también a la piel. De esta forma, en una modalidad preferida, la formulación se aplica a la cavidad
corporal como la vagina, ano, recto, o boca. En una modalidad particularmente preferida, la composición se aplica a la vagina.
En una modalidad, preferida, la aplicación tópica es realizada antes al inicio del coito vaginal, preferentemente de 0 a 8 horas, más preferentemente de 0 a 60 minutos. La composición la cual incluye que la combinación pueda ser usada independientemente del coito.
De acuerdo a las modalidades preferidas, los excipientes aceptables farmacéuticamente pueden incluir, pero no se limitan a, uno o más tensioactivos , emolientes o humectantes, agente de ajuste de pH, alcohol graso, conservador, componentes de— núcleo lipídico (por ejemplo, fosfolípidos) , solvente orgánico, agentes de gelificación, agentes quelantes, polímeros de formación de película, antioxidantes, propulsores o- combinaciones de los mismos en base al tipo/ruta de administración de la formulación.
Los tensioactivos pueden ser seleccionados de, pero no limitados a, alcohol de polioxietileno, etoxilado de alquilfenol, polisorbato 80, polisorbato 60, polimetilsiloxano, etoxilado de alquilfenol, poloxomero 407, monoestearato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monooleato de sorbitan, polietilenglicol (PEG) , ásteres de ácido esteárico (por ejemplo, estearato de polietilenglicol 100) .
Los humectantes y/o emolientes adecuados proporcionan cremosidad y lubricación lo cual, a su vez, facilita la carga y dispersión de la formulación. Los emolientes y/o humectantes pueden ser seleccionados de, pero no limitados a, alcoholes polihídricos como los glicoles, y polisacáridos, como el etilenglicol , propilenglicol , butilenglicol , dietilenglicol , dipropilenglicol , glicerina, diglicerina, sorbitol, malvitol, trehalosa, rafinosa, xilitol, manitol, polietilenglicol , propilenglicol, poliglicerina , colesterol, escualina, ácidos grasos, octildodecanol , alcohol miristílico, urea, lanolina, ácido láctico, ásteres como el estearato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y laurato de isopropilo y similares.
Los agentes de. ajuste de pH pueden ser seleccionados de, pero no limitados a, ácido láctico, hidróxido de sodio, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido propiónico, fosfato de sodio, solución de amoniaco, trietanolamina, borato de-, sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio y similares.
Los alcoholes grasos pueden ser seleccionados de, pero no limitados a, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol caprílico, alcohol miristílico, 1-dodecanol, alcohol palitoleilico, alcohol oleilico, alcohol linoleilico, alcohol isoestearilico y similares, preferentemente alcohol
estearílico y alcohol cetílico.
Los conservadores pueden ser seleccionados de, pero no limitados a, alcohol bencílico, hidroxibenzoatos (parabenos) , ácido benzoico, clorfenesina, ácido sórbico, fenoxietanol y similares.
Los componentes de núcleo lipidíeos pueden ser seleccionados de, pero no limitados a, fosfolípidos naturales como la lecitina de yema de huevo (fosfatidilcolina) , lecitina de fríjol de soya, lisolecitina, esfingomielina, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol , fosfatidilinositol , fosfatidiletanolamina, difosfatidilglicerol , cardiolipina, plasmalogeno, etc, o productos de hidrogenacion obtenibles de los fosfolípidos por la tecnología convencional (fosfatidilcolina . de soya hidrogenada) , y fosfolípidos sintéticos como- dicetilfosfato, diestearoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilglicerol , diestearoilfosfatidil glicerol, dilaurilfosfatidilglicerol , dipalmitoilfosfatidiletanolamina,
dipalmitoilfosfatidilser-ina, eleostaearoilfosfatidilcolina, eleostearoilfosfatidiletanolamina ,
eleostearoilfosfatidilserina , ácido dipalmitoilfosfatidílico, dipalmitoilfosfatidiletanolamina, sus sales y las contrapartes de distearoilo y. dimiristilo correspondientes y/o mezclas de los mismos.
Estos lípidos o sus mezclas pueden además contener substancias seleccionadas de dicetilfosfato, colesterol, coprostanol, colestanol, colestano, ergosterol, fitosterol, sitosterol,. lanosterol, proteína (por ejemplo, albúmina, inmunoglobulina, caseína, insulina, hemoglobina, lisozima, inmunoglobulina , (alfa) -2-macroglobulina, fibronectina , vitronectina, fibrinógeno, lipasa o enzima) lo cual strengthens el lípido y otros aditivos como alfa-tocoferol , ácido esteárico, antioxidantes, BHT (butilhidroxitolueno) , ácido ascórbico, mesilato de deferoxima, estearilamina y/o mezclas de los mismos.
Alternativamente, los agentes de gelificación como, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de potasio, agar, carragenina, pectina, gelatina, alginato de calcio, carbómeros, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio y otros derivados de ce^losa, carbopol, bentonita (preferentemente carbómeros) pueden ser usados en combinación con bioadhesivos los cuales incluyen, pero no se limitan a, gelatina, carbopol 934, policarbofil , ácido polimetacrílico reticulado, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, preferentemente carbopol y metilcelulosa.
Los agentes quelantes pueden ser seleccionados de, pero no limitados a edetato disódico, citrato de sodio, fosfato de sodio condensado, ácido dietilentriamina pentaácetico y similares.
Los polímeros formadores de película pueden ser seleccionados de, pero no limitados a carbómeros como polímeros de carboximetileno incluyendo polímeros de ácido acrílico, y copolímeros de ácido acrílico, monómeros de éster alquilo de ácido acrílico, ásteres alquilo de ácido maleico, monómeros de éster alquilo de ácido crotónico, monómeros de éster vinilo, derivados de celulosa, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, poliuretano, preferentemente carbopol, hidroxietilcelulosa , metilcelulosa , copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo.
Los antioxidantes pueden ser seleccionados de pero no se limitan a ascorbato, BHT, BHA, metabisulfito de sodio, alfa-tocoferol o sus derivados sintéticos, EDTA y similares.
Los propulsores pueden ser seleccionados de hidrocarburos volátiles como gases butano, propano, isobutano y flurocarbono o mezclas de los mismos, propulsores de fluorohidrocarburo (HFC por sus siglas en inglés) como 1, 1, 1, 2 -tetrafluoroetano, y 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano, 1 , 1-difluoroetano y 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -hexafluoropropano, preferentemente HFC 134a o HFA 227.
De acuerdo a una primera modalidad preferida de la presente invención, la formulación de gel farmacéutica tópica comprende ciclopirox (o ciclopirox encapsulado en liposoma) o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiomeros aceptables farmacéuticamente,
derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y tenofovir (o tenofovir encapsulado en liposomas) o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente como los agentes de gelificación preferentemente carbopol y/o derivados de celulosa; núcleo lipidíeos preferentemente lecitina de huevo o lecitina de soya; solvente orgánico preferentemente etanol; conservadores y agentes de ajuste de pH.
De acuerdo a una segunda modalidad preferida de la presente invención, la formulación farmacéutica tópica en la forma de espuma de- nebulización comprende ciclopirox o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y tenofovir (o tenofovir encapsulado con liposomas) o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente o profármacos
aceptables farmacéuticamente de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente como alcoholes grasos preferentemente alcohol cetílico y alcohol estearílico ; humectantes preferentemente glicerina; tensioactivos preferentemente polietilenglicol ; emolientes como propilenglicol y propulsor preferentemente hidrofluorocarbono (HFC-134) .
De acuerdo a una tercera modalidad preferida de la presente invención, la formulación de gel farmacéutica tópica comprende tenofovir encapsulado en liposoma o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente- y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente como agentes de gelificación preferentemente carbopol o derivados de celulosa; núcleo lipídico preferentemente lecitina de huevo o lecitina de soya; solvente orgánico preferentemente etanol; conservadores y agentes de ajuste de pH.
De acuerdo a una cuarta modalidad preferida de la presente invención, la formulación farmacéutica tópica en la forma de espuma de nebulización . comprende tenofovir encapsulado en liposoma o sus sales aceptables
farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros ¦ aceptables farmacéuticamente, derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y Ciclopirox (o ciclopirox encapsulado en liposoma) o sus sales aceptables farmacéuticamente, solvatos aceptables farmacéuticamente, enantiómeros aceptables farmacéuticamente', derivados aceptables farmacéuticamente, polimorfos aceptables farmacéuticamente o profármacos aceptables farmacéuticamente de los mismos y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente como núcleo lipídico preferentemente lectina de huevo o lecitina de soya; polímero formador de película preferentemente Kollidon VA64 y solvente orgánico como etanol .
De acuerdo a la presente invención, se proporciona además el proceso/método para preparar la composición farmacéutica.
De acuerdo a la modalidad mencionada anteriormente, se proporciona un., -método para la fabricación del gel liposomal farmacéutico tópico el cual comprende:
(a) disolver el -agente antiviral en un componente de núcleo lipídico. con solvente orgánico adecuado para obtener una solución;
(b) Homogenizar la solución de la etapa (a) solución con
agua ;
(c) Introducir un agente antimicótico, un polímero formador de película y un conservador en agua, seguido por ajuste de pH, para formar una suspensión; y
(d) Formar un gel liposomal por agregar y agitar la solución homogenizada con la suspensión.
De acuerdo a la segunda modalidad, se proporciona un método para la fabricación de la espuma farmacéutica tópica la cual comprende:
a. Disolver un alcohol graso y un tensioactivo en un solvente orgánico adecuado para formar una solución; b. Agregar un agente antimicótico, un agente antiviral y un emoliente/humectante a la solución.
c. Rellenar con la espuma de aerosol las latas de aluminio y presurizar con propulsores
De acuerdo a la tercera modalidad, se proporciona un método para la fabricación de la nebulización liposomal tópica la cual comprende :
(a) disolver los activos en un componente lipídico junto con la lecitina de soya y Kollidon V A 64 en un solvente orgánico adecuado,
(b) Llenar con la solución anterior las latas de aluminio y presurizar con propulsor.
De acuerdo a la cuarta modalidad, se proporciona un
método para la fabricación de la espuma liposomal tópica en donde los activos y el componente lipídico son di.sueltos con otros excipientes en solvente orgánico adecuado.
De acuerdo al propósito terapéutico propuesto, la composición de acuerdo a la presente invención puede ser formulada en preparaciones farmacéuticas comunes en el campo farmacéutico, el cual incluye, gel; un nebulizador, una espuma, una crema, un lavado, un pesario; un óvulo, una loción, un ungüento, una película; una tableta de espuma; un tampón, un nebulizador vaginal, solución, un baño, un linimento, un parche, un cojincillo, un vendaje.
De acuerdo a la presente invención los excipientes adecuados requeridos para la formulación de las formas de dosis mencionadas anteriormente pueden ser usados.
Alternativamente, para formulación de ungüento, tomando en consideración varios factores los cuales incluyen temperatura de la superficie de la piel, pH de la piel, niveles de pérdida de agua transdérmicos y niveles lipidíeos totales de la epidermis, la presente composición puede ser mezclada con bases oleaginosas, las cuales son ejemplificadas por Vaseline, parafina líquida, parafina, plastibase, silicon, manteca, aceites vegetales, ceras y lanolina purificada, bases solubles en agua, bases de emulsión, bases de suspensión, y similares. Los ungüentos pueden ser complementados con un antioxidante (por ejemplo, tocoferol,
BHA, BHT, NDGA, etc.), un antiséptico (por ejemplo, compuestos fenólicos, clorobutanol , alcohol bencílico, parabenos, ácido benzoico, etc.)-, un humectante (por ejemplo, glicerina, propilenglicol , sorbitol, etc.), un adyuvante de solución (por ejemplo, etanol, propilenglicol, etc.), un adyuvante ablandador (por ejemplo, parafina líquida, glicerina, propilenglicol, tensioactivos , etc.) y otros aditivos.
Alternativamente, para formulación de nebulización, los aditivos pueden ser mezclados con un propulsor para dispersar un concentrado dispersado en agua o polvo humidificado . Para formulación de parche, puede ser usado un estimulador de permeación para incrementar la permeación de los compuestos a través de la piel.
El pH de la composición de la invención puede ser compatible fisiológicamente -y/o suficiente para mantener la estabilidad de la . composición. De acuerdo a modalidades preferidas, la composición de la presente invención tiene un intervalo de pH de 4.0 a 6.0\
La presente invención además proporciona un método para profilaxis y/o tratamiento de infecciones transmitidas sexualmente las cuales incluyen HIV/AIDS y/o infecciones vaginales comunes por aplicación y/o uso de una cantidad efectiva terapéuticamente de la combinación en una composición farmacéutica adecuada de la presente invención a
un mamífero en necesidad del mismo.
Los siguientes ejemplos son para el propósito de ilustración de la invención solamente y no se proponen para limitar en ninguna forma el alcance de la presente invención.
Gel Liposomal Vaginal de Ciclopirox y Tenofovir
Fórmula
Proceso
(a) El agente antiviral es disuelto en el componente lipídico con solvente orgánico adecuado y homogenizado ;
(b) El agente antimicótico es disuelto en el componente
lipídico con solvente orgánico adecuado y homogenizado ;
(c) Se hace la suspensión de polímeros formadores de película y conservadores en agua seguido por el ajuste de pH.
(d) Finalmente, se forma el gel liposomal por agregar y agitar las soluciones homogenizadas de las etapas (a) y (b) con suspensión.
Gel Liposomal Vaginal de Ciclopirox y Tenofovir
Fórmula
o . de Ingredientes Cant . (% p/p) serie
1. Ciclopirox olamina 1.00
2. Fumarato de disoproxilo de tenofovir 1.00
3. Leeitina (Huevo/Soya) 1.0-30.0
4. Etanol 1.0-50.0
5. Hidroxietilculosa/metilcelulosa 0.1-4. Ó
6. Metilparabeno 0.05-0.3
7. Propilparabeno 0.005-0.05
8. - Trietanolamina Cant . Suf .
para ajustar el pH
9. Agua Cant . suf .
Para 100 %
Proceso
El agente antiviral es disuelto en el componente lipídico con solvente orgánico adecuado.
La solución anterior es entonces homogeni zada en agua .
Se hace la suspensión de agente ant imicót ico , polímeros formadores de película y conservadores en agua seguido por el ajuste de pH .
Finalmente, se forma el gel liposomal por agregar y agitar la solución homogenizada con la suspensión.
Espuma Vaginal de Ciclopirox y Tenofovir
No. Ingredientes Cant . ( % serie P/P)
1. Ciclopirox olamina ' 1.00
2. Fumarato de disoproxilo de tenofovir 1.00
3. Alcohol cetílico 2.0
4. Alcohol estearílico 1.0
5. Glicerina 35.00
6. Polietilenglicol - 100 estearato 1.0
7. Etanol 25.00
8. Propilenglicol 33.88
9. Propulsor: hidrofluorocarbono (HFC- 10.0-25.0 13a) INH
Proceso
(1) Se disuelven el alcohol cetílico, alcohol estearílico y estearato de polietilenglicol -100 en etanol.
(2) A la solución anterior, se agregan ciclopirox y tenofovir .
(3) Se agregan entonces el propilenglicol y glicerina a la solución obtenida en la etapa (2) y se mezclan.
(4) Finalmente,, se llena con la solución anterior las latas de aluminio y se presuriza con un propulsor.
Gel Liposomal de Tenofovir
o . de Ingredientes Cant. (% p/p) serie
1. fumarato de disoproxilo de tenofovir 1.00
2. Ciclopirox olamina 1.00
3. Lecitina (huevo/soya) 10.0
4. Etanol 20.00
5. Carbopol/metilcelulosa 1.00
6. Metil parabeno 0.50
7. Propil parabeno 0.05
8. Trietanolamina Cant .
suf .para ajustar el pH
9. Agua Cant . suf .
Para 100.00
Procedimiento
Se disuelven el fumarato de disoproxilo de tenofovir y lecitina en etanol .
La _s.olución anterior es agregada en. agua bajo ultraturrax y se homogeniza por 20 minutos.
Se hace la suspensión de carbopol o metilcelulosa en agua la cual contiene metilo y propilparabeno disuelto .
Se ajusta el pH con trietanolamina, si es requerido. La mezcla homogenizada es agregada en carbopol o suspensión de metilcelulosa. Finalmente es agitada por 30 minutos para formar un gel liposomal.
Nebulizador liposomal de Tenofovir
Procedimiento :
Se disuelven el fumarato de disoproxilo de tenofovir copolímero de N-vinilpirrolidona-acetato de vinil en etanol .
Se disuelven el ciclopirox olamina, copolímero de N
vinilpirrolidona -acetato de vinilo, en etanol.
Las soluciones anteriores son combinadas y se llenan en latas de aluminio y se presurizan con propulsor.
Procedimiento
(i: Se disuelven el fumarato de disoproxilo de tenofovir, copolímero de N-vinilpirrolidona-acetato de vinilo en etanol y entonces se agrega la ciclopirox olamina. (2) Con la solución anterior se llenan las latas de aluminio y se presuriza con propulsor.
Será fácilmente aparente para un experto en la técnica que pueden hacerse variaciones las substituciones y modificaciones para la invención descrita en la presente sin alejarse del espíritu de la invención. De esta forma, debe ser entendido que aunque la presente invención ha sido descrita específicamente por las modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y variación de
los conceptos descritos en la presente pueden ser reclasificados por aquellos expertos en la técnica, y las modificaciones y variaciones son consideradas para caer dentro del alcance de la invención.
Debe ser entendido que la fraseología y terminología usados en la presente es para el propósito de la descripción y no debe ser visto como que lo limita. El uso de "incluir", "el cual comprende" o "el cual tiene" y variaciones del mismo es entendido en la presente para comprender los artículos enlistados después de esto y equivalentes del mismo así como también artículos adicionales.
Debe ser notado que, como se usa en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "uno" y "el, la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto claramente dicte otra forma. De esta forma, por ejemplo, la referencia a un "diluyente" incluye un diluyente sencillo así como también dos o más diluyentes diferentes, con referencia a un "desintegrante" se refiere a un desintegrante sencillo o combinación de dos o más desintegrantes y similares.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (21)
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un agente antimicótico y un agente antiviral, opcionalmente en combinación con uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente antimicótico es cetoconazol ; itraconazol ; fluconazol; ravuconazol; posaconazol ; voricnazol; caspofungina; o un derivado de hidroxipiridona, como ciclopirox, mimosina, o deferipona y el agente antiviral es Tenofovir, Aciclovir y/o Ganciclovir.
3. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque el agente antimicótico preferido es Ciclopirox y el ' agente antiviral preferido es Tenofovir.
4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está en la forma de un gel; un nebulizador, una espuma, una crema, un lavado, un pesario, un óvulo, una loción, un ungüento, una película, una tableta de espuma, un tampón, un nebulizador vaginal, una solución, un baño, un linimento, un parche, un cojincillo, un vendaje.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque está en la forma de un gel o nebulizador.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende liposomas y en donde el agente antiviral y/o el agente antimicótico es encapsulado en los liposomas.
7.. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque los liposomas comprenden: un fosfolípido natural como lecitina de yema de huevo (fosfatidilcolina) , lecitina de fríjol de soya, lisolecitina, esfingomielina , ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol , fosfat idilinositol , fosfatidiletanolamina, difosfatidilglicerol , cardiolipina, plasmalogeno, un producto de hidrogenación obtenible de un fosfolípido natural como fosfatidilcolina de soya hidrogenada, un fosfolípido sintético como fosfato de dicetilo, diestearoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina , dipalmitoilfosfatidilglicerol , diestearoilfosfat idil glicerol , dilaurilfosfatidilglicerol , dipalmitoilfosfatidiletanolamina, dipalmitoilfosfatidilserina, eleostearoilfosfatidilcolina , eleostearoilfosfatidiletanolamina, eleostearoilfosfatidilserina, ácido dipalmitoilfosfatidilico, dipalmitoilfosfatidiletanolamina, sus sales y/o las contrapartes de distearoilo y dimiristilo correspondientes y cualquier combinación de los mismos.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque los liposomas además comprenden: dicetilfosfato, colesterol, coprostanol, colestanol, colestano, ergosterol, fitosterol, sitosterol, lanosterol, . proteína, como albúmina, inmunoglobulina, caseína, insulina, hemoglobina, lisozima, inmunoglobulina, (alfa) -2-macroglobulina, fibronectina, vitronectina, fibrinógeno, lipasa o enzima; alfa-tocoferol , ácido esteárico, BHT (butilhidroxitolueno) , ácido ascórbico, mesilato de deferoxima, estearilamina y cualquier combinación de los mismos.
9. -La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 5 y 8, caracterizada porque comprende una matriz de polímero, en donde el agente antimicótico es dispersado en la matriz de polímero.
10-. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la matriz de polímero comprende un agente de gelificación.
11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precédente, caracterizada porque la matriz de polímero comprende un polímero de formación de película.
12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque tiene un pH en el intervalo de 4.0 a 6.0.
13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque está en la forma de una formulación de gel la cual comprende liposomas y una matriz polimérica, en donde el tenofovir es encapsulado en los liposomas y el ciclopirox es dispersado en la matriz de polímero.
14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque está en la forma de una . formulación de nebulización la cual comprende liposomas y una matriz polimérica, en donde el tenofovir es encapsulado en los liposomas y el ciclopirox es dispersado en la matriz de polímero.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, 14 y. 15, caracterizada porque el tenofovir y/o ciclopirox son encapsulados en los liposomas.
16. La composición. farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque opcionalmente además comprende un propulsor seleccionado de: un hidrocarburo volátil tal como butano, propano, isobuteno; o un propulsor de fluorohidrocarburo (HFC) como 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1 , 1 , 1 , 2 , 3 , 3 , 3 -heptafluoropropano, 1,1- difluoroetano y 1 , 1 , 1 , 3 , 3 , 3 -hexafluoropropano y HFC 134a; de cualquier combinación de los mismos.
17. Un método para fabricar una composición de gel farmacéutica tópica, caracterizado porque comprende las etapas de : (a) disolver un agente antiviral en un componente de núcleo lipídico con solvente orgánico adecuado para obtener una solución; (b) homogenizar la solución de la etapa (a) solución con agua ; (c) introducir un agente antimicótico, un polímero formador de película, y un conservador en agua, seguido por ajuste de pH, para formar una suspensión; y - (d) formar un gel por medio de agregar y agitar la solución homogenizada con la suspensión.
18. Un método para fabricar una composición de gel farmacéutica tópica, caracterizado porque comprende las etapas de : (a) . disolver un agente antiviral ^ en un componente de núcleo lipídico con solvente orgánico adecuado para obtener una solución; y además homogenizar la solución con agua (b) disolver un agente antimicótico en un componente de núcleo lipídico con solvente orgánico adecuado para obtener una solución; y además homogenizar la solución con agua, (c) Introducir un polímero formador de película y un conservador en aguá, seguido por ajuste de pH, para formar una suspensión; y (d) Formar un gel por agregar y agitar las soluciones homogenizadas de las etapas (a) y (b) con la suspensión.
19. Un método para fabricar una composición de espuma farmacéutica tópica, caracterizado porque comprende, las etapas de : (a) disolver un alcohol graso y un tensioactivo en un solvente orgánico adecuado para formar una solución; (b) agregar un agente antimicótico, un agente antiviral y un emoliente/humectante a la solución; (c) llenar una lata con la solución, y presurizar la lata con un propulsor.
20. Un método para la fabricáción de una composición de nebulización farmacéutica tópica, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) disolver el agente antiviral, lecitina de soya y copolímero de N-vinilpirrolidona-acetato de vinilo en etanol y entonces agregar el ciclopirox a él, (b) Llenar con la solución anterior latas de aluminio y presurizar con un propulsor.
21. Un método para fabricar una composición de nebulización farmacéutica tópica, caracterizado porque comprende las etapas de : (a) disolver el agente antiviral, lecitina de soya y copolímeró de N-vinilpirrolidona-acetato de vinilo en etanol , (b) Disolver el agente micótico, lecitina de soya, y copolímeró de N-vinilpirrolidona-acetato de vinilo en etanol, (c) Combinar y rellenar las soluciones anteriores de la etapa (a) y (b) en latas de aluminio y presurizar con un propulsor.
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---|---|---|---|
FA | Abandonment or withdrawal |