JPH02304032A - 非イオン界面活性剤含有局所抗ウイルス医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野］ 本発明は、局所抗ウィルス組成物、哺乳類のウィルス感
染処置方法おにび前記組成物の製造方法、詳しくは、抗
ウィルス活性を増強するのに充分量の医薬的に許容され
うる界面活性剤を有する局所抗ウィルス組成物、特に、
有効量のｌ−［１３−ジ−（１−アダマンデルカルボギ
ン）−２−プロボキシメチル］グアニンを、抗ウィルス
活性を増強するのに充分量の医薬的に許容されうる非イ
オン界面活性剤との組合せで含有する局所抗ウィルス組
成物、より具体的には、有効量の９−（２−ヒドロキシ
エトキシメチル）グアニンを、抗ウィルス活性を増強す
るのに充分量の医薬的に許容されうる非イオン界面活性
剤との組合せで含有する局所抗ウィルス組成物に関する
。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ヘルペス
・シンプレックス（１−１ｅｒｐｅｓ　　Ｓｉｍｐｌｅ
ｘ）ウィルス（Ｈ８Ｖｓ）は、最も広くイったって存在
し、公知の持続感染因子である。ヘルペス型ウィルスに
よる感染は、重大な健康と社会問題の原因になる。感染
は、緊密な肉体接触により感染患者から伝染する。感染
患者は、また自己接種、ずなイつち、ウィルス感、染を
身体の一部から他に拡げることがある。感染は、そ持続
性と転移の容易性から特に面倒である。問題は、有効な
ワクチンがないこと、および一度感染すると、患者の感
染を治療する手段がないということが、さらに困難にし
ている。

病巣は、−次感染後または中枢神経節中の潜伏期から、
ウィルスの復活による二次感染後に現れる。病巣は、ウ
ィルス増殖速度が増大すると、感染段階の間に形成され
る。この急激な増大は、著しい数の細胞を死滅させ、そ
の結果病巣を形成する。病巣は、一般に１０日から１４
日間現れるが、場合により、特に免疫妥協患者では長く
続く。別の病巣の結果は、美容」二の醜さとひどい肉体
的苦痛を別にして、ウィルスが体の他の部位または他人
に拡がる潜在的手段となることである、即ち、病巣は、
それ以上の汚染の主な手段であるということである。ヘ
ルペス性感染により起こる病巣の過重さと持続を減少さ
せる方法が要望されている。

大抵のウィルス感染にとって、処置は困難であるが、そ
の理由は、抗ウィルス剤は、しばしば種々の程度に有毒
であり、モして／または、特に全身的に治療を受けた場
合、患者への望ましくない副作用を起こすからである。

従って、ウィルス感染と戦うための局所組成物の使用が
特に有用である。処置手段として、局所組成物は、数多
くの利点、例えば抗ウィルス剤に妥協患者の全身が接触
するのを最小限とし、ウィルス増殖の活動的部位に高濃
度に抗ウィルス剤を速やかに送達する手段を提供する。

従って、ウィルス感染の局所処置に有効であり、力価の
高い最小量の抗ウィルス剤を含有する組成物を提供する
ことが有利である。そのような組み合せは、抗ウィルス
剤にしばしば伴う有害な副作用を避けるかまたは最小限
にする。

界面活性剤は、ウィルス感染を処置するのに有用な手段
であるが、その理由は、多くが毒性問題を有しないから
である。非イオン界面活性剤は、特に、ウィルス感染処
置に有用であることが明らかにされた。それは米国特許
第４．０２０，１８３号に論ぜられており、これを引用
して明細書記載の一部とする。

ヨーロッパ特許出願第７７，０６３号は、抗ウィルス界
面活性剤とインターフェロンを含有する組成物を開示し
ている。［アンティマイクロバイアル・エージェント・
アンド・ケモセラヒー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　　Ａ
ｇｅｎｔ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　）　　Ｉ　３　（
４）。

６８６−９０（＋　９７８）およびアンティマイクロバ
イアル・エージェント・アンド・ケモセラビ−（Ａｎｔ
ｉｍｉｃｒｏｂ、　　Ａｇｅｎｔ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ、　２８（３）。

４４．１−５１（１９８５）をも参照コ。非イオン界面
活性剤は、インビトロ試験で抗ウィルス活性を示すこと
が認めら、れできたが、そのような抗ウィルス活性は、
インビボでは一貫して示されていない。［アメリカン・
ジャーナル・オブ・オブステリツクス・アンド・ギネコ
ロジー　（Ａｍ、、１．０ｂｓＬｅｔ　　Ｇｙｎｅｃｏ
ｌ、）Ｉ　３３，５４．８（＋　９７９）参照］。

アゾーン（ａｚｏｎｅ）およびノノキシノール−９は、
共に非イオン界面活性剤であるが、それらは１、にり大
きな科内の異なる属に属する。構造的に、それらは、化
合物の親水性および親油性部位間の化学結合、即ちアゾ
ンのアミド結合とツノギンノール−９のエーテル結合に
よって区別できる。また、それらの親水性部位は、全く
異なる。アゾンはラクタム官能性を有し、ツノギンノー
ル−９は９モノマーポリオキシエヂレン鎖を有ずろ。

各化合物については報告された作用のモードら同じよう
に異なる。アゾンは、透過増強剤として報告されており
、即し、それを他の試薬と併用投与すると、アゾンは脂
質流動性を増大させることにより試薬の細胞内への運動
を促進する（ランバート等、（＋　９８９）、ファーマ
ンニーティカル・リザーチ（Ｐｈａｍ、　　Ｒｅｓ、　
）６（９）；７９８−８０３）、増強効果は、親油性試
薬およびより高い分配係数の試薬の場合に強くなると報
告されている。

分配係数は、非極性媒体、例えばオクタツールおよび水
性媒体、例えば水中における化合物の濃度の比である（
ＡＣＶおよびＤｌｌｌ）Ｇハ、０１よりも小ざい係数で
あるのに、Ａｄａ　−Ｄ　Ｉ（Ｐ　Ｇは約２８ｘ１０５
の分配係数である）。アゾンは、極性助溶剤、例えばポ
リプロピレングリコールと共に用いると透過増強剤とし
て最も効果的であるとも報告されている（ウオットン等
、（＋９８５）、インターナショナル・ジャーナル・オ
フ・ファーマシューテイツクス（Ｉ　ｎｔ、　Ｊ　、Ｐ
ｈａｒｍ、　）２４　：　Ｉ　９−２６）。

抗ウィルス治療では、アゾンは、抗ウィルス化合物の皮
膚透過性を改善することにより、皮膚ヘルペスウィルス
に対し局所的に投与された抗ウィルス化合物の効力を改
善すると報告されている（スプリ、アンス等、（１９８
４，）、アンチミクロバイアル　　エインエンツ・アン
ド・ケモセラピー（Δｎｔｉｍｉｃｒｏｂ、　Ａｇｅｎ
ｔ　　Ｃｈｅｍｏｔｌｉｅｒ、　）２６（６）：８　］
９−２３．およびツヤノン等、（１９８５）、ジャーナ
ル・オフ・ファーマンニーティカル・サイエンス（Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　）７４　（ｌ　Ｉ）：］　Ｉ　
５７−６１）。具体的には、アゾンとアンクロビル（ａ
ｃｙｃｌ。

ｖｉｒ）との組み合せは、免疫妥協乳児モルモットモ＝
１１− デルを用いる単純ヘルペス感染処置で有効であると報告
されている（カレント・セラビューティック・リザーヂ
（Ｃｕｒｒｅｎｔ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　　Ｒｅ
ｓ、　）。

４１．６．８０２　１９８７）。

ツノキンノール−９は、元来、殺精子剤およびウィルス
撲滅剤として知られている。それは、単純ヘルペスウィ
ルス（ｒ−ｒ　ｓ　ｖ　）およびヒト免疫不全ウィルス
（＋−ＩＴＶ）に対して有効であると報告されている。

ツノキンノール−９ｉＪヒト白血球インターフエ〔ノン
と共に投Ｊｊすると、単純ヘルペスウィルス型２の処置
で相乗効果を示すと報告されている（ラップおよびウル
ゾス、（１９８５）、アンチミクロバイアル・エイジエ
ンツ・アンド・ケモセラピー（ΔｎＬｉｍ１ｃｒｏｂ、
　Ａｇｅｎｔ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ）、　２８　（３
）：４４．９−５１）。ノノキシノール−９は、ウィル
スエンベロープを溶解しまたヌクレオカブソドを部分的
に破壊することにより、ヘルペスウィルスに対して作用
すると報告されている（ゼーンダーおよびハート、（１
９８９）、１）　ｒ　ｃｐ、ジ・アンナルス・オフ・フ
ァルマコセラピイ（Ｔ　ｈｅ　　Ａ　ｎｎａ＝１２− Ｉｓ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、　）、２
３：６０２）。

［課題を解決するための手段］ 驚くべきことに、ある薬理学的に許容されうる界面活性
剤が、抗ウィルス剤、例えば９−［１，，３−ジ−（１
−アタマンチルーカルポギン）−２−プ［Ｊボキシメチ
ル］グアニン（またはＡｄａ　−１）　Ｉ−［Ｐ　Ｇ）
、！−（１３−ジヒドロキシ−２−プロボキシメチル）
グアニン（またはＤ　ＨＰ　Ｃ）および９−（２−ヒド
ロキシエトキシメチル）グアニン（またはアシクロビル
）のインビボ活性を著しく増強することを発見した。こ
の予期しない活性増強は、最小レベルの抗ウィルス剤を
用いるウィルス感染のすぐれた局所処置を容易ならしめ
るものである。

従って、本発明の目的は、抗ウィルス剤および非イオン
界面活性剤を含有し、ウィルス感染の局所処置にａ用な
新規医薬組成物を提供することである。

本発明の他の目的は、前述の医薬組成物を局所的に投与
することによりウィルス感染に基づく病部を処置する方
法を提供するものである。

本発明の別目的は、前述の医薬的局所組成物の改良製造
方法を提供し、構成要素成分への製剤分離を遅らせるこ
とにより吐風寿命を増大するものである。

本発明は、哺乳類のウィルス感染を局所処置するのに有
用な組成物に関するものであり、該組成物は、治療有効
量の活性抗ウィルス剤、該組成分の抗ウィルス活性を増
大するのに充分量の医薬的に許容されうる非イオン界面
活性剤お３にび要ずれば重量形成に充分量の医薬的に許
容されうる賦形剤を包含する。

本発明は、また、−に記抗ウィルス組成物を感染部位に
適用することにより、哺乳類のウィルス感染を局所的に
処置する方法に関する。

本発明は、また、前述の組成物の製造方法に関する。

［発明の詳細］ （定義） 別に規定しない限り、明細書および添付の請求範囲で用
いられている次の用語は、下記の意味を有する。

「意味に許容されうる」は、組成物の成分中の、次の性
質をいう。

ｉ）それらは、投与される宿主に不利または有害な作用
を与えない １１）それらは、粘膜のまたは皮膚の膜に許容され得な
い刺激を起こさない、そして／またはｉｉｉ　）それら
は、薬剤投与の正常で通常の経路で用いられたとき、毒
性を示さない 「充分量」または「適量」は、一定の機能を与えるのに
充分な量を加えること、例えば溶液を所望の容量とする
ことを意味する。

「処置」または「処置すること」は、哺乳類の疾病のい
かなる処置手段でもあり、 （１）疾病を阻止すること、即ち、病気の臨床症状が拡
がらないにうにすること （１１）疾病を抑制すること、即ち、病気の臨床症状の
進行を止めること、および／または（ｉｉｉ　）　　疾
病を軽減すること、即ち、臨床症状を退行させること を包含する。

「有効量」は、処置されている疾病状態の処置を与える
のに充分な投与量である。これは、患者、疾病および影
響が及ぼされている処置により変わる。

「界面活性剤」または１表面活性剤」は、それが溶解さ
れる媒体の表面張力を低下させる化合物である。構造上
は、界面活性剤は、両親媒性で、即し、それらは、同一
分子中に非極性（例えば親油性）および極性（例えば親
水性）部分を有する。

「非イオン界面活性剤」は、電荷を保持しない界面活性
剤である。非イオン界面活性剤は、分子の親水性および
親油状部分に結合している官能基の型によって分類し得
る。本発明において有用な非イオン界面活性剤は、分子
の親水性と親油性の部分の間に少くとも一つのエーテル
結合を有する。

（処方） 本発明は、下記の形の組成物で具体化される。

クリーム、ゲル、ローション、油剤、乳剤、軟こう、フ
オーム、エアロゾル、溶液など、本発明の処方は、ウィ
ルス感染の局所処置に有効量で抗ウィルス剤、抗ウィル
ス剤の作用を増大させるのに充分量の１種またはそれ以
」二の界面活性剤、および所望により含有する他の医薬
的に許容されうる賦形剤、例えばアジュバント、ゲル化
剤、安定剤、抗酸化剤、皮膚軟化剤、乳化剤、保存剤、
溶剤などを含む。本発明の処方に用いられる成分は、典
型的に市販品として入手しうるか、当業者により製造し
得る。

本発明は、第一には、抗ウィルス活性試薬および非イオ
ン界面活性剤の局所処方に関するもので、成分は、組成
物に混合されて、各成分の活性を組み合せたものから期
待されるよりしはるかに大きな抗ウィルス活性を相乗的
に発揮する作用をなす。

（有効成分） 本発明で有用な抗ウィルス活性薬は、例えば９−［＋、
、３−ジ−（１−アクマンチルカルボギシ）−２−プロ
ポキシ−メチルコグアニン（またはΔｄａ　−Ｄ　Ｉ（
Ｐ　Ｃ）、９−（１３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ
メチル）グアニン（またはＤ　Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｇ　）およ
び９−、−（２−ヒドロキンエトギノメチル）グアニン
（またはアシクロビル）を包含し、これらは、例えば米
国特許第４６１２３］４号、第４．３５５０３２号およ
び４＋９９５７／１号でそれぞれ製造され、記載されて
いる。全てを引用１．て明細書記載の−・部とする。

本発明の組成物におｆＪろ抗ウィルス活性薬（例えば！
ＩＪ−［１３−ン−（１−アタマンヂル力ルボキノ）−
２−プロボギノメチル］グアニン）の白゛効量は、約０
．０１と３０７Ｕａ／重ｂ１　（ｗ／　Ｗ）％のＩｔ−
ｆＪで、好ましくは約１から１０ｗ／ｗ％の範囲である
。

界面活性剤 本発明で有用な非イオン界面活性剤は、抗ウィルス剤の
作用を増大する化合物で、分子の親水性と親油性の部分
の間に少くとも−っのエーテル結合を有している。この
型の界面活性剤の例は、ポリオキシエチレン　アルキル
−フェノール類、ポリオキシエチレン　アルコール類、
脂肪酸のポリオキシエチレン　エステル類、ポリオキシ
エチレン　メルカプタン類、ポリオキシエチレン　アル
キル　アミン類、ノニル−フェノキシ−ポリエトキシエ
タノール（またはノノキシノール−９，アメリカン・ボ
ーム・プロダクツ・コーポレーションのディビジョンで
あるポヮイトホールラボラトリーズ・インコーホレイテ
ッド、６８５ザード・アベ二ｖ−，ニー：ｒ、　　　ヨ
ーク、Ｎ、Ｙ、＋００＋７から市販品として入手可能）
などを含む。

本発明での界面活性剤の充分量は、重量で約１％から約
９９．９９９９５％、好ましくは約ｊがら９５％の範囲
である。例えば、クリーム処方において、界面活性剤は
、重量で約１％から１５％、好ましくは重量で約５％か
ら９５％の範囲である。

界面活性剤は、抗ウィルス剤の増強剤として（Ｊもちろ
んのことゲル処方用ビヒクルとして作用し、従って処方
中の界面活性剤の総量は、それ相応に増加してもよい。

（製法） 組成物は、製剤分ｌＪ＋）の当業者に既知の方法により
調製され、その分野で既知の賦形剤、例えばアジュバン
）・、ゲル化剤、抗酸化剤のような安定剤などを含有′
しうる。そのような方法および成分の一般に認められた
解説は、アーザー・オソールにより編集された１７ミン
トンズ・ファーマン、Ｊ−ティカル・サイエンンイズ（
マッシ・プリンティング・二１ンパニー、１７版　１９
８５］こある。

これらの組成物の処方は、医薬的に許容されうる媒質中
、抗ウィルス活性薬およびＩまたはそれ以−にの界面活
性剤を混合ｒることにより調製される。担体は、界面活
性剤自体または適当な医薬的に許容されうる担体、例え
ばポリエチレン　グリコール、ミネラル　オイル、ペト
ロラタム、プロピレン　グリコール、グリセリン、水な
どである。

担体は、また、界面活性剤と他の適当な溶媒との混合物
または種々の適当な溶媒の混合物でもよい。

本発明の、ゲル製剤としての処方は、例えば次のおよそ
の範囲で表示された成分から調製される。

成分　　　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｗ抗ウィルス
剤　　　　　　　　　　　１−１０カーボボール９４０
　　　　　　１．．２５−２．５０、ＩＮ　水酸化ナト
リウム　　　２５−５ブチル化ヒト・ロキシトルエン　
０．０（１５−（１，０５界面活性剤　　　　　　適量
加えて全１００％ゲル組成物を調製するには、抗ウィル
ス剤とブヂル化ヒドロキシトルエンを緩和に加熱しなが
ら界面活性剤（例えばノノキシノール−９）に溶解する
。ゲル化剤、カーボボール　９４０を加え、溶解するま
でゆるやかに撹拌する。次いで水酸化ナトリウムを加え
る。得られた液体を室温まで冷やしてゲルを形成させる
。

本発明の、界面活性剤（例えばノノキシノール−９）を
含むクリーム製剤としての処方は、例えば次のおよその
範囲で表示された成分から調製される。

成分　　　　　　　　　　　　　　％ｗ／ｗ抗ウィルス
剤　　　　　　　　　　１−１０ミネラル　オイル　　
　　　　　１−１０ステアリル　アルコール　　　　１
−１Ｏセヂル　アルコール　　　　　　２−６゛ソイ−
ン　６０　（ネ°リソルヘ゛−トロ０）　　　　　　２
−４スパン６０（ソルビタン　　干ノステ７レート）　
　１−２■　−２０ 界面活性剤　　　　　　　　　　０．０９−０．０８メ
ヂル　パラベン　　　　　　　０．０２−０．０５プロ
ピル　パラベン　　　　　　０．００５−０．０１ブチ
ル化　ヒドロキントルエン　０．００５−０．０１ジ゛
メヂコン　　　　　　　　　　５−１５グリセリン 水　　′　　　　　　　　　適量加えて全１００％クリ
ーム製剤を調製するには、クリーム製剤用の表示された
全成分（水、グリセリンおよび抗ウィルス剤を除く）を
混合し、撹拌しつつ６５−８０℃に加熱する。抗ウィル
ス剤のスラリーを、少量の水／グリセリン混合物で調製
する。

次いで６５−８０℃で残りの水およびグリセリンを、は
げしく撹拌しながら上記成分混合物に加える。クリーム
を室温まで冷やし、次いで抗ウィルス剤を含有するスラ
リーを撹拌しながら加える。ノノキシノール−９の好ま
しい範囲は、１−７Ｗ／ｗ％である。

」二記方法に従って本発明の製剤を製造することにより
、かかる処方がその成分に分離する傾向を示し、かしく
してその安定性を低下させるという通例の製造方法を使
用した場合に起きる問題を回避し得る。本発明の方法に
より造られた製剤は、この問題が起こらず、従って、安
定性および吐風寿命の増大という利益が得られる。

（好ましい製剤） 医薬的に許容されうる非イオン、陽イオンまたは両性界
面活性剤（Ｊ１本発明に用いうる＋Ｊれども、薬理学的
に許容されつる非イオン界面活性剤が好ましい。

好ましいものは、分子の親油性および親水性部分の間に
少くとも一つのエーテル結合を有する非イオン界面活性
剤である。最も好ましいものは、ノニルフェノキシ−ポ
リエトキシエタノール（ノノキシノール−９）である。

特に好ましくは、９−［１３−ジ−（ｌ−アダマンチル
カルボニル）−２−プロボキシーメチル］グアニンおよ
びノノキシノール−９を含有する製剤である。

また特に好ましくは、９−（２−ヒドロキシエトキシメ
チルトキシメチル）グアニンおよびノノキシノール−９
、を含有する製剤である。

（用途、試験および投与） 本発明の組成物は、ウィルス感染、特にヘルペス・シン
プレックス１、ヘルペスシンプレックス２およびベリセ
ラ・シスター（ｖｅｒｉｃｅｌｌａＺｏｓｔｅｒ）ウィ
ルスにより起こる感染の外部発現を処置するのに有用で
ある。

本組成物の局所投与は、少量の組成物を直接に、そして
病害部位に近接した領域に、指（保護手袋を付けて）、
綿棒、ソフトブラシ、スポンジなどで適用することによ
り効果が発揮される。医薬組成物による処置は、１日１
回またはひんばんに、例えば２−４時間ごとでもよい。

処置適用頻度がどうであれ、約３−６日間継続すべきで
ある。好ましくは、医薬組成物は、ウィルス感染の初期
の段階の間に適用される。

皮膚ＨＳ　Ｖ−１感染に対する抗ウィルス活性のインビ
ボ試験は・、マウスモデルを用いて、例えばエム、シャ
ファー、ティー、ダブリュー。

およびケイン、ビイ−１１ケモセラピー・オフ・キュタ
ネアス・ヘルペスウィルス・インフエクション・オフ・
ヘアレス・マイス」　ジャーナル・オフ・インベステイ
ゲーテイブ・グーマトロジー（Ｊ　、　Ｉ　ｎｖｅｓｔ
、　Ｉ）ｅｍａｔｏｌ、　）６０　：　２０３−２０６
（１９７３）により記載された手段により行なわれる。

皮膚Ｉ−■５ｖ−１感染に対する抗ウィルス活性のイン
ビボ試験は、また、モルモノ）・モデルを用いて、バブ
ラー、ダブリュ　アール９．ン３．ニア、トロイ、ディ
ー、エフ　、トロール、ディーおよびジャレフｌ−。エ
ム　、［ギネア・ピッグ・モデル・フォア・ギご１タネ
アス・ヘルペス・ノンプレックス・ウィルス・インフェ
クション」ジ−クーナル・才ブ・インベステイゲーテイ
ブ・ダーマトロジー（Ｊ、Ｉｎｖｃｓｔ　　Ｄｃｒｍａ
Ｌｏｌ、　）６２：９２−９５（１９７４）により記載
された手段によっても行なわれる。

生殖器Ｉ（Ｓ　Ｖ−２感染に対する抗ウィルス活性のイ
ンビボ試験は、マウスモデルを用いて、例えば、カーン
、イー　ア・−ル　、［アシクロヒル・トリー）・メン
Ｉ・・オン・ユークスペリメンタル・ジエニタル・ヘル
ペス・シンプレックス・ウィルス・インフェクション、
シンポジウム・オン・アシクロヒル」、アメリカン・ジ
ャーナル・オン・メデインン（Δｍｅｒ、　Ｊ　、　Ｍ
ｅｄ、　）７３　（１ａ）：］０Ｏ−１０８（１９８２
）により記載された手段により行なわれる。

以下に示す実施例は、この分野の当業者が本発明をより
明確に理解し、実施できるように示した。これらは、発
明の範囲を限定するものと理解されるべきではなく、単
にその説明となり、典型となるものであると理解される
べきである。

（ＮＦ：ナショナル・フオーミュラリー、ＵＳＰ・木馬
） 実施例　１ 本実施例は、抗ウィルス活性薬、例えば９−１１．３−
ジ（ｌ−アダマンデルカルボギン）−２−プロボギンメ
チル］グアニンを含有する局所投与用の典型的医薬製剤
の製造を示す。

１０％含水クリーム製剤 成分　　　　　　　　　　　　　　　ｗ／ｗ％抗ウィル
ス剤　　　　　　　　　　　１０．００ミネラル　オイ
ル、＃３５，１．ＪＳｌ）　　　　６．００ステアリル
　アルコール、ＮＩ”　　　　　６．００セチル　アル
＝１−ル、ＮＦ４．００ 白ろう、ＮＦ　　　　　　　　　　　　　５．００ポリ
ソルベー１−６０．Ｎｌ？　　　　　　　２．００ソル
ビタン　モノステアレート、Ｎｌ”　　２．００ノノキ
シノール−９，ＵＳＰ　　　　　　５．ＱＯメメチパラ
ベン、ＮＩ”　　　　　　　　　０．１８プロピルパラ
ベン、ＮＦＯ，０５ ベンジル　アルコール、Ｎｌ”　　　　　　］、、ＯＯ
ブヂル化ヒドロキシトルエン、ＮＦ　　　Ｏ旧ジメヂコ
ン、ＮＦＯ，Ｏｌ クリセリン、ＵＳＰ　　　　　　　　　　５．００精製
水、ＵＳＰ　　　　　適量加えて全ＩＱＯ，ＯＱ製造手
段 １、適切な混合器に、ミネラルオイル＃３５、ステアリ
ルアルコール、モデルアルコール、白ろう、ポリソルヘ
−１−６０、ソルヒタンモノステアレート、メチルパラ
ヘン、プロピルパラベン、ベンノルアルコール、ジチル
化ヒドロギントルエンおよびジメヂコンを加える。

２　液体（１）を７０−８０℃に加熱し、完全に混合す
るまで撹拌する。

分離コンテナー中、グリセリンおよび精製水の混合物を
７０−８０°Ｃに加熱する。

４、（２）に（４）を、３．６０ＯＲＰＭにセットした
ポモミキザーで撹拌しながら、加える。

５．１０分間（−２０ｐｓｉｇ真空下真空−混合。

６　ホモミギサー速度を１８０ＯＲＰＭに落として冷却
を開始する。

７　クリームベースが固化したときに均一混合を停止す
る。

８　クリームベースとプラネタリ−パドルで混合し続け
る。

９、クリームベースの温度が２５℃になったとき、ノノ
キシノールＬ９を少量づつ（８）に加える。

１０、全ノノギシノールー９添加後、３０分間混合を続
ける。

１】　清潔で平らな表面に既知重債のクリームベースを
移し、クリームベースに適切量の活性抗ウィルス剤を均
一に混合する。

実施例２８ ノノキシノール−９配合クリーム 成分　　　　　　　　　　　　　　　ｗ／ｗ％抗ウィル
ス剤　　　　　　　　　　　１０００ミネラルオイル＃
３５．ＵＳＰ　　　　　６．００ステアリルアルコール
、ＮＦ　　　　　’６．００セヂルアルコール、ＮＦ　
　　　　　　　４．００白ろう、ＮＦ　　　　　　　　
　　　　　５．００ポリソルベート６０．ＮＦ’　　　
　　　　２．００ソルビタンモノステアレート、ＮＦ２
．００ノノキシノール−９，ＵＳＰ　　　　　　５．０
０メヂルパラベン、ＮＦ’　　　　　　　　　０．１８
プロピルパラベン、ＮＦ　　　　　　　　Ｏ，０５ベン
ジルアルコール、ＮＦ　　　　　　　Ｌ、００ブチル化
ヒドロキシトルエン、ＮＩ”　　　０．０１ジメチコン
、ＮＦＯ，０１ グリセリン、ＵＳＰ　　　　　　　　　　５．０（１精
製水、ＵＳＰ　　　　　適量加えて全１００．００上記
の全成分（水、グリセリン、ノノキシノールー９および
抗ウィルス剤を除く）を混合し、撹拌しながら８０℃に
加熱する。抗ウィルス剤を、少量の水／グリセリン／ノ
ノキシノールー９中にスラリーとする。次いで残りの量
の水およびグリセリンを、はげしく撹拌しながら６５−
８０℃で上記の成分混合物に加える。クリームを室温ま
で冷却し、次いで抗ウィルス剤含有スラリーを、撹拌し
ながら加える。

実施例３゜ ノノキシノール−９配合ゲル製剤 成分　　　　　　　　　　　　　　　　ｗ／ｗ％抗ウィ
ルス剤　　　　　　　　　　　　　１ＰＧ８０００　　
　　　　　　　　　　　５ステアリルアルコール　　　
　　　　ｌＯブヂル化ヒドロキシトルエン　　　　０．
０１ノノキシノール−９適量加えて全１００％全成分を
混合しつつ７０℃に加温する。次いで得られた液体を室
温に冷却しゲルを形成させる。

実施例４゜ アゾン配合クリーム製剤 −３１＝ 成分　　　　　　　　　　　　　　　Ｗ／％Ｗ抗ウィル
ス剤　　　　　　　　　　１０．００ミネラルオイル＃
３５．ＵＳＰ　　　　６．００ステアリルアルコール、
ＮＦ　　　　　６．００セチルアルコール、ＮＦ　　　
　　　　４．００白ろう、ＮＦ　　　　　　　　　　　
　５．００ポリソルベート６０．ＮＦ　　　　　　２．
００ソルビタンモノステアレート、ＮＦ　　２．００ア
ゾン、ＵＳＰ　　　　　　　　　　１０．００メチルパ
ラベン、ＮＩ”　　　　　　　　０．１８プロピルパラ
ベン、ＮＦ　　　　　　　Ｏ，０５ベンンルアルコール
、ＮＦ　　　　　　１，００ブヂル化ヒドロキシトルエ
ン、ＮＦ　　０．０１ジメチコン、ＮＦ　　　　　　　
　　　　Ｏ旧グリセリン、ｔＪｓＰ　　　　　　　　　
５．００精製水、ＵＳ　Ｐ　　　　適量加えて全１００
．００上記の全成分（水、グリセリン、アゾンおよび抗
ウィルス剤を除く）を混合し、撹拌しながら８０℃に加
熱する。抗ウィルス剤を少量の水／グリセリン／ノノキ
シノールー９混合物中にスラリーとする。次いで残りの
量の水およびグリセリンを、６５−８０℃で、上記成分
混合物に撹拌しながら□添加する。クリームを室温まで
冷やし、次いで抗ウィルス剤含有スラリーを、撹拌しな
がら添加する。

実施例５ モルモットにおける皮膚Ｔ−ＴＳＶ−１に対し局所的に
適用した、プロピレングリコールおよびノノキシノール
−９と配合１．た９−［］、３−ジ（１−アダマンチル
カルボキシ）−２−プ〔Ｊボギシメチルコクアニンの効
果 本手順は、ハゾラー２ダブリ、−、アールジ、。

二）′−等「ギネア・ビ・ソゲ・モデル・フォア・二）
＝コタネアス・ヘルペス・ンンプレックス・ウィルス・
インフＪクノヨン」ジャーナル・才ブ・インへステイゲ
ーノヨナル・ターマド〔ノジー（Ｊ　、　Ｉ　ｎｖｅｓ
ｔ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）６２：９２−９５（１９７４
）により初めて記載された手順の修飾である。

雌ハートレイモルモットの背中の毛をそり、脱毛し、多
重浅穿刺に、１；すＩ−（Ｓ　Ｖ　−（Ｆ株）を４つの
異なる領域に接種した。２つの四分円を背の左側に、他
の２つを右側にした。動物は、６匹各の４グループに分
け、背中の片側に、感染後２４１Ｊｊｆｌ開始で、ＩＲ
Ｉ回３目間クリ−１え（０，５ｚＱ／動物）を局所投与
した。背中の他の側は処置しなかった。

２つのクループは、Ａ　ｄａ　−１）　ＨＰ　Ｇを除く
全成分を含有するプラセボークリーム、即ち５％ツノキ
ンノール−９（Ｎ−９）ベースクリームまたは５％プロ
ピレングリコール（ＰＧ）ベースクリームのいずれかを
投与した。第三のグループは、５％ノノキシノール−９
（Ｎ−９）および９−［１３−ジ（１−アダマンデルカ
ルボキン）−２−プロポキシ−メチル］グアニン（Ａｄ
ａ−Ｄ　Ｉ（Ｐ　Ｃ）の製剤を含むクリームで処置した
。゛第四のグループは、背中のどちらの側もクリームで
処置しなかった。現れた患部の数を、感染後４１目に数
えた。それぞれ異なるグループの処置側対非処置側を、
現れた病巣数のパーセン）・換算により比較した。結果
は、下記第−表に示される。

第−表 処置　　　　　　　　　　パーセント換算両側非処置　
　　　　　　　　　２６ ５％Ｐ０　　　　　　　　　　　３７ Ｎ−９（のみ）３１ Δｄａ−１）ＨＰＧ／Ｎ−９９３＊ ＊マン・ポイットニイ　Ｕ検定を用いる処置側を非処置
側と比較したＩ〕値は０．０５より小実施例６ マウスでの皮膚ＨＳ　Ｖ−１感染に対し局所的に適用し
た、ノノキシノール１か−９と配合した９−［１３−ジ
（１−アダマンチルカルボキシ）−２−プロボキシーメ
チル］グアニンの効果こ れは、リーバ−マン、エム１．ンエイファ一、ティーグ
ブリフーおよびケイノ、２ピー「ケモセラビイ・オフ・
ギュタネアス・ヘルペスウィルス・インフェクシ＃Ｉン
・才ブ・ヘアレス・マイス」ジャーナル・オフ・インへ
ステイゲーテイブ・ダーマトロジー（Ｊ　、　Ｔ　ｎｖ
ｅｓｔ　　Ｄｅｍａｔｏｌ、）６０　：２０３−２０６
（＋９７３）により最初に記載された手順の修飾である
。

雌無毛Ｉ−Ｉ　ＲＳ　ｈｒ　ｈｒ系　マウスの背中を軽
くｉ〜りむき、Ｉ−Ｉ　Ｓ　Ｖ　−、−１（１；’株）
てこずった。次いでマウスを２０匹づつの３グループに
分（）だ。各マウスを、感染後２４時間開始で１１１１
回５］−１間、背中にクリーム（０，０５ｉ（／マウス
）を局所投勺した。２つのグループは、５％ノノギシノ
ールー９（Ｎ−９）、または、５％ノノキシノール−９
（Ｎ−９）および１０％９〜［１３−ジ（１−アダマン
チルカルボキシ）−２−プロボキシメチル］グアニン（
Ａｄａ　−Ｄ　Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｇ　）の製剤を含むクリー
ムで処置した。第三のグループは、処置投与せず、対照
群として利用した。発現している病巣を、感染後１−１
４日に、０−４段階により、４のスコアを最も過酷なも
のとし、過酷さを数えた。それぞれ異なるグループにつ
き、処置したちの対非処置のもののスコアを、現れた病
巣の全体の平均過酷さスコアをパーセント換算により比
較した。

結果は、第二表に報告される。

第二表 処置　　　′　　　　　　　パーセント換算Ｎ−９（の
み）　　　　　　　　　　　　９Ａｄａ−１）ＨＰＧ／
Ｎ−９８６＊ ＊マン・ホイットニイ　Ｕ検定を用いる処置グループを
非処置グループと比較したＰ値は、０．０５より小であ
る。

実施例７ マウスでの膣ＨＳ　Ｖ−２感染に対し局所的に適用した
ノノキシノール−９と配合した９−［１３−ジ（１−ア
ダマンチルカルボキシ）−２−プロポキシメチルコグア
ニンの効果 これは、カーン、イーアール９．「アシクロビル・トリ
ートメント・オン・エクスペリメンタル・ジエニタル・
ヘルペス・シンプレックス・ウィルス・インフェクンヨ
ンズ」シンポジウム、オン。

アシクロビル」アメリカン・ジャーナル・オン・メデイ
シン　（Ａｍｅｒ、　Ｊ　、Ｍｅｄ、　）　　７３　（
Ｉ　ａ）１’００−１０８に最初に記載された手順の修
飾である。

雌スイスウェブスターマウスをｒ−ｒｓｖ−ｊ（ｃ株）
で膣に感染させ、処置用に各３つのグループに分けた。

一つのグループは処置せず、対照として用いた。他のグ
ループは、５％ノノキシノール−９（Ｎ−９）または５
％ノノキシノールおよび２−プロポキシメチルコグアニ
ン（Ａｄａ−ＤＩ−ＩＰＧ）の製剤を含むクリームを局
所投与した。クリームを、感染後２４時間で開始し１日
１回５日間、膣内に（０，０５ｘρ／動物）適用した。

発現している膣病巣を、０−４段階で、４のスコアを最
も過酷なものとして、感染後４−１５日に、過酷さを数
えた。それぞれ異なるグループにつき、処置したもの対
非処置のものスコアを現れた病巣の全体の平均過酷さス
コアをパーセント換算により比較した。結果は第三表に
示される。

第三表 処置　　　　　　　　　　パーセント換算ノノキシノー
ル−９（のみ）　　　　　０Ａｄａ−ＤＨＰＧ／Ｎ　−
９８７＊ ＊　マン・ホイットニイ　Ｕ検定を用いる処置グツルー
プを非処置グループと比較したＰ値は、０゜０５より小
である。

実施例８ モルモットでのＨ８Ｖ−１皮膚感染に対し適用したアゾ
ンおよびツノキンノール−９と配合した９−［１，２−
ジ（Ｉ−アダマンチルカルボキシ）−２−プロポキシメ
チルコグアニンの効果３９一 本手順は、バブラー、ダブリュー、ジュニア−等「ギネ
ア・ビッグ・モデル・フォア・クタネアス・ヘルペス・
シンプレックス・ウィルス・インフェクション」ジャー
ナル・オン・インベステイゲーテイブ・ダーマトロジー
（Ｊ　、　Ｔ　ｎｖｅｓＬ、　Ｄ　ｅｒｍａｔｏｌ）６
２・９２−９５（］’９７４）により最初に記載された
手順の修飾である。

環ハートレイモルモットの背中の毛をそり、脱毛し、多
重浅穿刺によりＩ（ＳＶ−１（Ｆ株）を４つの異なる領
域に接種した。２つの四分円を背の左側に、他の２つを
右側にした。モルモットを通常各６の処置グループに分
けた。処置は、感染後２４時間開始で１日１回３日間、
背中の片側に局所投与した。背中のもう一方の側は処置
しなかった。

異なる処置グループは、９−［１３−ジ（１−アダマン
チルカルボキシ）−２−プロポキシメチルコグアニン（
Ａｄａ−Ｄ　ＨＰ　ＧＸ　Ｉ　０％、５％、２．５％。

１％または０％）を５％プロピレングリコールまたは５
％プロピレングリコール（ＰＣ）、およびノノキシノー
ル−９（５％および２．５％）またはアシン（１０％お
よび５％）のいずれかと共に含むクリームを局所投与し
、他のグループは、Ａｄａ−ＤＨＰＧ（１０％、５％、
２．５％、１％または０％）を、プロピレングリコール
は伴わず１０％アゾンまたは５％ノノキシノール−９の
いずれかと共に含むクリームを投与した。７投与量反応
試験を全てに実施した。各試験で、外傷数を感染後４日
に数えた。それぞれ異なるグループの処置側対非処置側
を、現れた病巣数のパーセント換算により比較した。結
果は第四表にまとめられる。

第四表 ２．５　　１６ １０　　　７８＊ ５７３＊ ２．５　　３５＊ １　　　　　　　　　４３＊ １０　　　　　　　　４７＊ ２５　　　　　　　ｌ　８ ＋　　０　　　　　　　　　６４＊ ５　　　　　　　　５２＊ ２．５　　　　　　　５２＊ １０　　　　　　　　　８８＊ ５　　　　　　　　９２＊ ２．５　　　　　　　６５＊ １０　　　　　　　　　８２＊ ５　　　　　　　　９０＊ ２．５　　　　　　　６８＊ １　　　　　　　　５７＊ ０　（ブラセホ　−）　　　　　３７ ＊　マン・ポイットニイ　Ｕ検定を用いる処置グループ
を非処置グループと比較した［）値は、００５より小で
ある。

実施例９ モルモッＩ・での皮膚１−Ｉ　Ｓ　Ｖ　−１感染に対し
適用したツノキンノールと配合したアシクロビルの効果 本手順は、バブラー、ダブリュー、ジュニア−等「ギネ
ア・ビッグ・モデル・フォア・クタネアス・ヘルペス・
シンプレックス・ウィルス・インフェクション」ジャー
ナル・才ブ・インベステイゲーテイブ・ダーマトロジー
（Ｊ　、　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、ＤｅｒｍａｔｏＬ）６２：
９２−９５（］　９７４）により最初に記載された手順
の修飾である。

雌ハートレイモルモットの背中の毛をそり、脱毛し、多
重浅穿刺によりＩ（ＳＶ−１（Ｆ株）を４つの異なる領
域に接種した。２つの四分円を背の左側に、他の２つを
右側にした。動物を各６の３つの処置グループに分けた
。処置グループは、感染後２４時間開始で１日１回３目
間、背中の片側にクリームを局所投与し、背中のもう一
方の側は処置しかなった。クリームは、活性成分として
、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ベースクリーム（
ゾヴイラックス、商標）中５％アシクロビル、５％ノノ
キシノール−９（ＩＩ−９）クリーム中５％アシり〔ノ
ビルまたは５％ノノキソノールクリームのみ（ブラセボ
一対照）のシロ］”れかを含む。背中の各処置または非
処置の側に現れた病巣数を感染後／Ｉ［１に数えた。そ
れぞれ異なるクループの処置側対非処置側を、現われた
病巣数のパーセント換算で比較した。結果を第五表に示
゛・３゛。

第五表 製剤　　　　　　　　　　パーセント換算Ｐ　Ｃベース
市販クリーム（ゾリラ１クス　）　Ｇ中５％ハＣＶ ５　％ツノＮシノールー９クリーム中　５　％Δ　ｃｖ
　　　　　　６９＊５％ノハンノールー９（ブラセボー
）３０＊　マン・ポイットニイＵ検定を用いる処置側を
非処置側と比較したＩ〕値ｉ」：　０　、０５より小で
ある。。

実施例１０ モルモットで皮膚１−ＩＳＶ−１感染に対し局所的に適
用された、アゾン、ツノギンノール−９およびプロピレ
ングリコールと配合した９−（１３−ジヒドロキシ−２
−プ〔ｌボギノメチル）クアニン＝４４− および９−［１３−ジ（１−アダマンチルカルボキシ）
−２−プロボキシメチル］グアニンの効果本手順は、バ
ブラー、ダブリン−、ンコニアー等「ギネア・ビッグ・
モデル・フォア・クタネアス・ヘルペス・ノンブレック
ス・ウィルス・インフエクンヨン」ジャーナル・オフ・
インベステイゲーテイブ・ダーマトロジー（Ｊ　、　Ｉ
　ｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）６２．９ｌ−９５
（１９７４−）により最初に記載された手順の修飾であ
る。

雌ハートレイモルモットの背中の毛をそり、脱毛し、多
重浅穿刺によりＨ９Ｖ−１（Ｆ株）を４つの異なる領域
に接種した。２つの四分円を背の左側に、他の２つを右
側にした。動物を処置グループに分け、感染後４日開始
で１日１回３日間、背中の片側にクリニムを局所投与し
た（０．５杼／動物）。背中のもう一方の側は処置しな
かった。クリームは、！−［１３−ジ（ｌ−アダマンチ
ルカルボキシ）−２−プロボキソメチル］グアニン（Δ
ｄａ−ＤＨＰＧ）をアゾン、ノノキシノール−９（Ｎ−
９）またはプロピレングリコール（ＰＣ）とともに、ま
たは９−［１３−ジ（１−アダマンチルカルボキシ）−
２−プロボギンメチル］クアニン（Δ（１ａ−ＤＨＰＧ
）をアゾン、ツノキンノール（Ｎ−９）またはプロピレ
ングリコール（ＰＣ）とともに含む製剤のいずれかを含
む。プラセポーグループ（ｊ、アゾン、ツノキンノール
（Ｎ−９）またはプロピレングリコール（ＰＣ）のめで
処置した。Ｄ　ＨＰ　ＣおよびＡｄａ−ＤＨＰＧは、各
試験において、単一製剤とした。４試験の全針を倹約し
た。発現した病巣の数を感染後４日に数えた。種々のグ
ループでの処置側対非処置側を、発現した病巣の数をパ
ーセント換算により比較した。結果は下記第六表に示す
。

第六表 試験　　　製剤　　　　処置　　　　　パーセント番号
　　　　　　　　　　　　　　　　　換邊１　２５％Ｐ
Ｇ １０％Ａｄａ−ＤＩＩＰＧ＊＊　　５１　＊４．４％Ｄ
ＩＩＰＧ　　　　　　７５　＊２５％ＰＧのみ　　　　
　３７ ２　５％ＰＧ １０％Ａｄａ−ＤＨＰＧ＊＊　　　４２　＊４．４％Ｄ
ＨＰＧ　　　　　　　６８　＊５％ＰＧのみ　　　　　
　２０ ３１０％アゾン １０％Ａｄａ−ＤＨＰＧ＊＊　　７６　＊４．４％ＤＨ
ＰＣＩ　ＯＯ＊ アゾンのみ　　　　４０ ４　　５％ツバシノール−９ １０％Ａｄａ＝ＤＨＰＧ＊＊　　　　７　７　　＊４．
４％ＤＨＰＧ　　　　　　　　　　　９　４．＊５％Ｎ
−９３８ ＊　マン・ホイットニイＵ検定を用いる処置側を非処置
側と比較したＰ値は、０．０５より小＊＊１０％Ａｄａ
−ＤＨＰＣは、４．４％ＤＨＰＣ；と等モルである。

本発明を、その具体的実施態様を引用して記載したが、
本発明の真の精神および範囲から離れることなく種々の
変更をなし得、また均等を置換しう得ることは、この分
野の当業者にとって理解さ一４７＝ れうる。加えて、本発明の目的、精神および範囲につき
、具体的状況、制別、要素の組成物、方法、方法段階ま
たは複数の段階に適合するため多くの修飾をなしうる。

このような修飾は全て、ここに添イ」されたクレームの
範囲内にあるものとする。

特許出願人　シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）哺乳類のウィルス感染局所処置用医薬組成物であ
   って、治療有効量の抗ウィルス活性薬、該組成物の抗ウ
   ィルス活性を増強するに充分量の医薬的に許容されうる
   非イオン界面活性剤であって、分子の疎水部と親水部の
   間のエーテル結合を少なくとも一つ有するもの、および
   所望により、重量形成に充分な量の医薬的に許容されう
   る賦形剤を含む、組成物。
2. （２）界面活性剤がノニル−フェノキシ−ポリエトキシ
   エタノールである、請求項（１）記載の医薬組成物。
3. （３）組成物がゲルである、請求項（１）記載の医薬組
   成物。
4. （４）界面活性剤が５から９５重量％量存在する、請求
   項（３）記載の医薬組成物。
5. （５）組成物がクリームである、請求項（１）記載の医
   薬組成物。
6. （６）非イオン界面活性剤の量が１から１５重量％であ
   る、請求項（５）記載の医薬組成物。
7. （７）抗ウィルス活性薬が、 ９−［１，３−ジ−（１−アダマンチルカルボキシ）−
   ２−プロポキシメチル］グアニン，９−（１，３−ジヒ
   ドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニンまたは９−
   （２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンである、請
   求項（１）記載の医薬組成物。
8. （８）抗ウィルス活性薬が９−（２−ヒドロキシエトキ
   シメチル）−グアニンである、請求項（１１）記載の医
   薬組成物。
9. （９）組成物が０．０１−３０ｗ／ｗ％の９−（２−ヒ
   ドロキシエトキシメチル）グアニン、１−９９ｗ／ｗ％
   の薬理学的に許容されうる非イオン界面活性剤および重
   量形成に充分な量の薬理学的に許容されうる賦形剤より
   なる、請求項（１）記載の医薬組成物。
10. （１０）０．０１から１０ｗ／ｗ％の９−（２−ヒドロ
    キシメトキシエチル）グアニンを含有する、請求項（９
    ）記載の医薬組成物。
11. （１１）非イオン界面活性剤の量が１から７重量％であ
    る、請求項（７）記載の医薬組成物。
12. （１２）非イオン界面活性剤がノニル−フェノキシ−ポ
    リエトキシ−エタノールである、請求項（１１）記載の
    医薬組成物。
13. （１３）９−［１，３−ジ−（１−アダマンチルカルボ
    キシ）−２−プロポキシメチル］−グアニン、９−（１
    ，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）グアニン
    および９−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニン
    の群から選ばれた治療有効量の抗ウィルス活性試薬、 抗ウィルス活性を増強するに充分量の、医薬的に許容さ
    れうる非イオン界面活性剤であって、分子の疎水部と親
    水部の間のエーテル結合を少くとも一つ有するもの、お
    よび 所望により、重量形成に充分な量の医薬的に許容されう
    る賦形剤 よりなる医薬組成物を局所適用することよりなる哺乳類
    のウィルス感染局所処置方法。
14. （１４）医薬的に許容されうる界面活性剤がノニル−フ
    ェノキシ−ポリエトキシエタノールである、請求項（１
    ３）記載の方法。
15. （１５）ウィルス感染がヘルペス・シンプレックス１で
    ある、請求項（１３）記載の方法。
16. （１６）ウィルス感染がヘルペス・シンプレックス２で
    ある、請求項（１３）記載の方法。
17. （１７）医薬組成物を、感染部位およびその近接領域を
    被覆するのに充分量で、１日当り１回よりも少なくない
    だけ局所適用することよりなり、該医薬組成物は、０．
    ０１重量／重量（ｗ／ｗ）％よりも少なくない９−（２
    −ヒドロキシエトキシメチル）グアニンおよび１−９９
    重量／重量（ｗ／ｗ）％の医薬的に許容されうる非イオ
    ン界面活性剤よりなる、請求項（１３）記載の哺乳類の
    ウィルス感染局所処方法。
18. （１８）治療有効量の抗ウィルス活性薬、組成物の抗ウ
    ィルス活性を増強するに充分量の医薬的に許容されうる
    非イオン界面活性剤であって、分子の疎水部と親水部の
    間のエーテル結合を少なくとも一つ有するもの、および
    所望により、重量形成に充分量の医薬的に許容されうる
    賦形剤を含むクリーム組成物の製造方法であって、 ａ、賦形剤混合物を高められた温度に加熱し、均一にな
    るように撹拌し、そして混合物が固まり初めるまで冷却
    すること ｂ、該固化しているクリームベースに少量づつ界面活性
    剤をほぼ室温で添加すること、およびｃ、抗ウィルス活
    性薬をクリームベース／界面活性剤混合物中に混和する
    ことからなる段階を含む方法。
19. （１９）界面活性剤がノニル−フェニル−ポリエトキシ
    エタノールである、請求項（１８）記載の製造方法。
20. （２０）非イオン界面活性剤の量が１から１５重量％で
    ある、請求項（１８）記載の製造方法。
21. （２１）抗ウィルス活性薬が９−［１，３−（１−アダ
    マンチルカルボキシ）−２−プロポキシメチル］グアニ
    ン，９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチ
    ル）グアニンまたは９−（２−ヒドロキシエトキシメチ
    ル）グアニンである、請求項（１８）記載の製造方法。
22. （２２）抗ウィルス活性薬が９−（２−ヒドロキシエト
    キシメチル）グアニンである、請求項（２１）記載の製
    造方法。
23. （２３）組成物が０．０１−３０ｗ／ｗ％の９−（２−
    ヒドロキシエトキシメチル）グアニン、１−９９ｗ／ｗ
    ％の医薬的に許容されうる非イオン界面活性剤および重
    量形成に充分量の医薬的に許容されうる賦形剤を含む、
    請求項（１８）記載の製造方法。
24. （２４）組成物が０．０１−１０ｗ／ｗ％の９−（２−
    ヒドロキシエトキシメチル）グアニンを含有する、請求
    項（２３）記載の製造方法。
25. （２５）非イオン界面活性剤の量が１から７重量％であ
    る、請求項（２４）記載の製造方法。
26. （２６）抗ウィルス活性薬が９−（２−ヒドロキシエト
    キシメチル）グアニジンで非界面活性剤がノニル−フェ
    ノキシ−ポリエトキシエタノールである、請求項（１８
    ）記載の製造方法。