CN115400086B - 聚甲酚磺醛脂质体、制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种聚甲酚磺醛脂质体、制剂及其制备方法。本发明提供的聚甲酚磺醛脂质体包括聚甲酚磺醛、磷脂、4,4’‑二甲基甾醇，采用醋酸钙梯度法制备。通过优选膜材，提高了脂质体的载药量和包封率，不易泄漏，并且优化制备方法，显著提高了聚甲酚磺醛脂质体的物理稳定性，加速试验证明，进一步利用本发明提供的聚甲酚磺醛脂质体制备的制剂有关物质含量低，稳定性大幅提高。

Description

聚甲酚磺醛脂质体、制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种聚甲酚磺醛脂质体、制剂及其制备方法。
背景技术
聚甲酚磺醛是一种局部用止血和杀菌剂，对多种病原体，包括革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等均有很强的灭作用，且其在选择作用病变组织的同时仍维持正常的阴道酸性环境，促进阴道生理内环境的恢复同时具有收敛、止血和促进创面愈合的作用。临床上主要用于妇科、外科及皮肤科、耳鼻喉科，其优点在于对正常组织无损伤。
聚甲酚磺醛为强酸性物质，其作用为：①抗细菌、真菌和原虫感染；②选择性作用于坏死组织和柱状上皮并使之变性，但对正常鳞状上皮无作用；③通过使血浆蛋白凝固和显著的刺激血管收缩而起止血作用。聚甲酚磺醛具有广谱的抗菌作用，包括革兰阳性菌、革兰阴性菌和某些真菌，尤其值得一提的是对加那氏菌、厌氧菌和滴虫有效。
目前临床常用的聚甲酚磺醛制剂为阴道栓剂、溶液、凝胶剂。目前现有技术中栓剂的缺点是易融化而流出，附着性差导致治疗效果不佳，溶液和凝胶剂的缺点在于聚甲酚磺醛的杂质较多，有关物质控制难度较大。
发明内容
克服现有技术的不足，本发明提供了聚甲酚磺醛制剂中间体——聚甲酚磺醛脂质体，通过聚甲酚磺醛脂质体再进一步制备成阴道栓剂、溶液、凝胶等剂型，有效解决了有关物质含量高等上述问题，改善了上述缺点，并且利用脂质体的缓释长效作用，延长药物作用时间，提高治疗指数。
具体而言，本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种含聚甲酚磺醛的脂质体，其特征在于，包括聚甲酚磺醛、磷脂、4,4’-二甲基甾醇。
进一步的，所述各组分以重量比计算如下：
聚甲酚磺醛 5-10份
磷脂 8-20份
4,4’-二甲基甾醇 1-5份。
其中，所述磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸中的一种或多种，优选为磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸。
进一步的，所述各组分以重量比计算如下：
进一步的，所述聚甲酚磺醛脂质体通过醋酸钙梯度法制备。
进一步的，所述醋酸钙梯度法制备聚甲酚磺醛脂质体包括以下步骤：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量有机溶剂，25-30℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45-55℃水化30-60min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：氯化钠或氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35-45℃孵育30-60min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
其中，所述有机溶剂选择三氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚中的一种或多种，优选为三氯甲烷。
优选的，所述透析液为氯化钾溶液，所述氯化钾溶液的浓度为1.0-2.5％(质量分数)。
其中，所述醋酸钙溶液的浓度为2％-6％(质量分数)。
本发明的第二个目的在于提供一种聚甲酚磺醛制剂，是由上述聚甲酚磺醛脂质体和药学上可接受的辅料制备而成。
进一步的，所述制剂包括但不限于栓剂、凝胶剂、溶液剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明利用脂质体技术，将聚甲酚磺醛进行包载，依托脂质体具有的缓释长效作用，延长聚甲酚磺醛的作用时间，提高治疗效果。
(2)本发明优选膜材，尤其是加入适量的4,4’-二甲基甾醇，能够提高脂质体的稳定性，更好的包封聚甲酚磺醛，不易泄漏。
(3)本发明通过优选制备方法，利用醋酸钙梯度法制备，显著提高了聚甲酚磺醛脂质体的稳定性，为进一步制成制剂提供良好奠基。
(4)利用本发明提供的聚甲酚磺醛脂质体制备的制剂，有关物质含量低，稳定性显著提高。
附图说明
图1：实施例1-6聚甲酚磺醛脂质体包封率和载药量情况
图2：对比实施例1-8聚甲酚磺醛脂质体包封率和载药量情况
图3：聚甲酚磺醛脂质体的粒径及PDI(a为实施例1聚甲酚磺醛脂质体，b为实施例3聚甲酚磺醛脂质体，c为对比实施例7聚甲酚磺醛脂质体，d为对比实施例8聚甲酚磺醛脂质体)
图4：部分聚甲酚磺醛脂质体的渗漏率情况
图5：本发明聚甲酚磺醛制剂、市售聚甲酚磺醛制剂有关物质含量比较
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
一、聚甲酚磺醛脂质体的制备
实施例1聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量三氯甲烷，25℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入2％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45℃水化30min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：1.0％氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35℃孵育30min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
实施例2聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量三氯甲烷，30℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入6％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，55℃水化60min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：2.5％氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于45℃孵育60min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
实施例3聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量三氯甲烷，28℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入4％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，50℃水化45min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：1.8％氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于40℃孵育45min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
实施例4聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量乙醇，28℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入4％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，50℃水化45min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：1.0％氯化钠溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于40℃孵育45min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
实施例5聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量甲醇，25℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入2％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45℃水化30min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：2.5％氯化钠溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35℃孵育30min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
实施例6聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量三氯甲烷和乙醇(体积比1:1)，30℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入5％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，55℃水化60min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：2.0％的氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于45℃孵育60min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
对比实施例1聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量三氯甲烷，25℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入2％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45℃水化30min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：1.0％氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35℃孵育30min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
对比实施例2聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量三氯甲烷，25℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入2％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45℃水化30min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：1.0％氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35℃孵育30min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
对比实施例3聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量三氯甲烷，25℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入2％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45℃水化30min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：1.0％氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35℃孵育30min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
对比实施例4聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂溶于适量三氯甲烷，25℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入2％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45℃水化30min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：1.0％氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35℃孵育30min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
对比实施例5聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量三氯甲烷，25℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入2％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45℃水化30min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：1.0％氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35℃孵育30min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
对比实施例6聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
(1)空白脂质体：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇溶于适量三氯甲烷，25℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入2％的醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45℃水化30min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
(2)聚甲酚磺醛脂质体：1.0％氯化钾溶液作为透析液，将步骤(1)所得空白脂质体透析形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35℃孵育30min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。对比实施例7聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
采用逆向蒸发法：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇、聚甲酚磺醛溶于适量三氯甲烷，30℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入适量三氯甲烷溶液薄膜，加入pH＝4.8的磷酸缓冲溶液形成两相系统，超声形成乳状物，减压旋蒸除去三氯甲烷，得到悬浊液，震荡、透析，得到聚甲酚磺醛脂质体。
对比实施例8聚甲酚磺醛脂质体
制备方法：
采用薄膜分散法：取磷脂、4,4’-二甲基甾醇、溶于适量三氯甲烷，25℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入含有聚甲酚磺醛的磷酸缓冲液，振摇，过膜挤压，得到聚甲酚磺醛脂质体。
二、聚甲酚磺醛制剂
实施例7聚甲酚磺醛栓剂(100粒，规格90mg)
处方：
制备方法：
(1)依处方量称取，将聚甲酚磺醛脂质体加入38℃熔融的油脂性基质中，搅拌均匀；
(2)在步骤(1)所得混合物中加入处方量的硬度调节剂、抑菌剂，混匀，加磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液将pH调节至5.0，混匀，灌模。
实施例8聚甲酚磺醛溶液
依据常规方法，配制成36％(g/g)的聚甲酚磺醛溶液。
实施例9聚甲酚磺醛凝胶(10支，25g：0.45g)
处方：
组分 重量(g)
实施例3聚甲酚磺醛脂质体 66
聚乙二醇4000 165
卡波姆 5
丙二醇 10
聚山梨酯 2
三乙醇胺 2
制备方法
取适量蒸馏水，加热50～60℃，卡波姆过100目筛溶解于水中，溶胀成为均匀的胶体，将三乙醇胺适量的蒸馏水稀释，保温搅拌下，慢慢加入上述胶体中，搅拌均匀，得组份A，保温，聚乙二醇4000、丙二醇、聚山梨酯，加热到50～60℃，保温搅拌下，加入聚甲酚磺醛脂质体，继续保温搅拌使其完全溶解，得组份B，A组份于50～60℃保温搅拌下，慢慢加入B组份，搅拌混合均匀，分装即得。
对比实施例9：(市售)聚甲酚磺醛阴道栓(安*)
对比实施例10：(市售)聚甲酚磺醛溶液(益*)
对比实施例11：(市售)聚甲酚磺醛凝胶(爽*)
验证实施例
一、聚甲酚磺醛脂质体质量评价
1.聚甲酚磺醛脂质体的包封率和载药量
采用超滤离心法对聚甲酚磺醛脂质体的包封率和载药量进行测定，测得3批样品计算平均包封率和载药量，结果如图1-2所示，本发明聚甲酚磺醛脂质体载药量和包封率高。
2.聚甲酚磺醛脂质体物理稳定性考察
将聚甲酚磺醛脂质体放置于25℃下，在0d、30d、60d、120d、180d时分别测定其粒径、PDI和包封率，计算储存前后的包封率变化(渗漏率)。
注：在此，PDI指的是聚甲酚磺醛脂质体粒径的分散性指数，PDI越大，分布越宽；PDI越小，分布越均匀。
由图3-4可知，本发明提供的聚甲酚磺醛脂质体在25℃放置180d时，粒径仍保持在90-100nm左右，PDI小于0.2，粒径分布均匀，包封率变化不明显，渗漏率低，说明本发明提供的聚甲酚磺醛脂质体的物理稳定性良好，在此仅展示部分实验数据，本发明其他实施例的聚甲酚磺醛脂质体粒径均匀，PDI均小于0.2，渗漏率均低于0.25％。对比实施例制备的聚甲酚磺醛脂质体稳定性较差，粒径分布均匀性低，PDI大于0.2，贮存过程中渗漏率高，物理稳定性较差，在此仅展示部分实施例数据。
二、聚甲酚磺醛制剂有关物质检测
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
流动相：以1％乙酸铵溶液为流动相A，以甲醇为流动相B，采用梯度洗脱，程序如下：
流速：0.8m1·min-1；
检测波长：280nm；
进样量：10μl；
柱温：30℃。
样品测定：
精密称取样品适量(约相当于聚甲酚磺醛90mg)，加水定溶于100ml量瓶中，作为供试品溶液；另精密称取间甲酚-4，6-二磺酸适量，加入溶解并稀释定容，分别取10μl进入液相色谱仪，不得过0.5％。
加速试验条件：置于高温(40℃)、高湿(相对湿度75±5％)的恒温恒湿箱内进行加速试验。
图5显示，通过加速试验，本发明聚甲酚磺醛制剂有关物质含量低，且增长幅度小，稳定性高。

Claims (6)

1.一种聚甲酚磺醛脂质体，其特征在于，所述聚甲酚磺醛脂质体由聚甲酚磺醛、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、4,4’-二甲基甾醇制备而成，各组分以重量比计算为，
聚甲酚磺醛 5-10份
磷脂酰胆碱 4-10份
磷脂酰丝氨酸 4-10份
4,4’-二甲基甾醇 1-5份；
其中聚甲酚磺醛脂质体制备方法如下：
（1）取磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、4,4’-二甲基甾醇溶于适量有机溶剂，25-30℃水浴减压旋转蒸发去除有机溶剂成薄膜，加入醋酸钙溶液使薄膜脱落溶解，45-55℃水化30-60min，超声，挤出，微滤，得到空白脂质体；
（2）用氯化钠或氯化钾溶液作为透析液，将步骤（1）所得空白脂质体进行透析，形成梯度，加入聚甲酚磺醛，于35-45℃孵育30-60min，冷却，得到聚甲酚磺醛脂质体。
2.根据权利要求1所述的聚甲酚磺醛脂质体，其特征在于，所述有机溶剂选自三氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的聚甲酚磺醛脂质体，其特征在于，所述有机溶剂为三氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的聚甲酚磺醛脂质体，其特征在于，所述透析液为氯化钾溶液，所述透析液的浓度为1.0%-2.5%，所述醋酸钙溶液的浓度为2%-6%。
5.一种聚甲酚磺醛制剂，其特征在于，由权利要求1所述的聚甲酚磺醛脂质体和药学上可接受的辅料制备而成。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述制剂选自栓剂、凝胶剂、溶液剂。
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