CN117919178A - 一种脂质体组合物及其制备方法和包含其的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种脂质体组合物及其制备方法和包含其的药物制剂。所述脂质体组合物包括活性药物，所述活性药物为盐酸曲唑酮、曲唑酮中的一种或者两种；所述脂质体组合物在36‑38℃的水性介质中，24小时的累积释放度小于15％，10天的累积释放度小于35％，40天的累积释放度大于95％。本发明通过将盐酸曲唑酮或曲唑酮制备成为脂质体组合物，极大程度的延长了盐酸曲唑酮或曲唑酮的释放时间，解决了药物突释的问题，提高了生物利用度和用药安全性。

Description

一种脂质体组合物及其制备方法和包含其的药物制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种脂质体组合物及其制备方法和包含其的药物制剂。
背景技术
抑郁症是一种患病率高、严重危害人类身心健康、具有高自杀风险的精神疾病，以显著而持久的心境低落为主要特征，由生物、社会、心理等多种因素所致。由于现代社会生活节奏的加快和强烈的竞争压力，致使抑郁症的发病率逐年增加并且发病年龄日趋于年轻化，抑郁症已成为危害人类身心健康的常见病。
盐酸曲唑酮是一种非典型的四环类抗抑郁药，它通过阻断5-HT(5-羟色胺)的重吸收，其代谢产物又具有拮抗5-HT的作用，从而产生抗抑郁效果。它通过选择性的阻断H1受体和α1肾上腺受体，从而产生明显的镇静和催眠作用。
普通的盐酸曲唑酮片通常被规定为一天给药两次或三次(初始剂量50-100mg/日)，由于盐酸曲唑酮具有倦睡、视物模糊、出汗、肌肉疼痛、胃肠道反应等副作用，因此将盐酸曲唑酮制备为缓释制剂具有很大的优势，其相对平稳的释药浓度极大的减少了副作用的频率和严重程度，一天仅需给药一次。
中国专利CN101252932A中提供了用于一天给药一次的曲唑酮组合物，采用交联高直链淀粉等材料来控制药物的释放。其所使用的交联高直链淀粉目前国内尚无药用级别的辅料可使用。中国专利CN102935074A提供了一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片，其控释片由含药片芯、半透膜包衣和释药孔三部分组成，其制备工艺对设备的配置和性能要求较高，要求的精确度对产业化的实现难度较大。中国专利CN105748421A公开了一种含盐酸曲唑酮的缓释片及其制备方法，该专利中含盐酸曲唑酮的缓释片中包括盐酸曲唑酮、缓释骨架及其它药用辅料，其中，缓释骨架由高黏度羟丙甲纤维素(HPMC)和水溶性填充剂组成。该方案采用骨架材料HPMC的用量须在一定含量以上才能达到控制药物释放的目的，水溶性药物的释放会导致片剂局部膨胀，使药物迅速释放，造成体系不稳定，容易有突释现象。中国专利CN116440093A公开了一种曲唑酮缓释片及其制备方法，该缓释片含有曲唑酮或其药学上可接受的盐、蜡质缓释骨架材料、致孔剂、粘合剂和润滑剂。该制备工艺需要较高温度，对设备要求较高，操作不便，且在制备过程中，有关物质随高温制粒时间的延长而增多，可能会出现片剂不合格的问题，给患者带来严重的安全隐患。
脂质体(liposome)是一种人工膜，作为药物载体可将难溶性、毒副作用大、稳定性差的药物包埋在纳米级的脂质囊泡中，具有脑靶向的特点，可将药物有效地靶向输送、浓集于脑病变部位，减少用药剂量和用药次数，提高药物稳定性，降低毒副作用，提高治疗指数。但普通的脂质体水分散体常存在药物突释的问题，致使产品保质期大大减少，患者疗效及安全性风险增高。因此，针对药物突释的问题，需要对盐酸曲唑酮的制备工艺进行进一步优化。
发明内容
本发明针对现有技术中盐酸曲唑酮制剂药物突释的问题，本发明提供了一种脂质体组合物及其制备方法和包含其的药物制剂。
为实现上述技术目的，本发明提供了一种脂质体组合物，所述脂质体组合物包括活性药物，所述活性药物为盐酸曲唑酮、曲唑酮中的一种或者两种；
所述脂质体组合物在36-38℃的水性介质中，24小时的累积释放度小于15％，10天的累积释放度小于35％，40天的累积释放度大于95％。
所述水性介质为含吐温80的生理盐水溶液；优选的，所述水性介质中吐温80的质量百分数为0.3％-0.6％。
将所述脂质体组合物在转速为80-150rpm的条件下进行所述累积释放度的测试。
所述脂质体组合物还包括脂质双分子层，所述脂质双分子层包括氢化大豆卵磷脂、胆固醇和海藻糖，所述脂质体组合物还包括蔗糖八硫酸酯钾；优选的，所述海藻糖和蔗糖八硫酸酯钾的质量比为2-4:3-6。
所述脂质体组合物包括活性药物0.3-1份、氢化大豆卵磷脂6-9份、胆固醇1-5份、海藻糖4-8份和蔗糖八硫酸酯钾6-12份。
所述脂质体组合物的包封率为85％-93％。
本发明还提供一种脂质体组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、海藻糖溶于溶剂中，除去溶剂，制得磷脂膜；
S2、将S1步骤制得的磷脂膜与缓冲盐溶液混合，均质，固液分离，制得空白脂质体溶液；
S3、将活性药物、蔗糖八硫酸酯钾分散于水溶液中，再与S2步骤制得的空白脂质体溶液混合，制得脂质体组合物。
S3步骤中，与空白脂质体溶液混合之后还包括采用pH调节剂调节pH值为7.0～9.0的步骤；优选的，所述pH调节剂选自磷酸溶液、枸橼酸溶液、碳酸钠溶液、硼酸溶液、醋酸溶液、醋酸钠溶液、氢氧化钠溶液中的至少一种；更优选的，所述pH调节剂为醋酸钠溶液。
所述脂质体组合物的制备方法还满足以下A-H中的一项或者多项：
A、所述溶剂为有机溶剂；优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或多种；更优选的，所述有机溶剂为体积比为1:1的二氯甲烷和乙醇；
B、所述缓冲盐溶液选自磷酸-磷酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、碳酸-碳酸盐缓冲液、硼酸-硼酸盐缓冲液、醋酸-醋酸盐缓冲液中的一种或多种；优选为pH值为3.8-4.6的醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液；
C、所述氢化大豆卵磷脂、胆固醇和海藻糖的总质量与有机溶剂的体积的比为80-150g:300mL；
D、采用减压蒸馏的方法除去溶剂；
E、所述氢化大豆卵磷脂、胆固醇和海藻糖的总质量与缓冲盐溶液的体积的比为80-150g:150mL；
F、所述氢化大豆卵磷脂、胆固醇、海藻糖、蔗糖八硫酸酯钾和活性药物的总质量与水溶液的体积的比为140-250g:100-500mL；和/或，所述水溶液为水或缓冲盐溶液；
G、S3步骤中，所述制得脂质体组合物前还包括在55-65℃下搅拌30-60min和过滤；
H、所述固液分离为微孔滤膜过滤。
本发明还提供一种药物制剂，包括脂质体组合物或者脂质体组合物的制备方法制备得到的脂质体组合物；优选的，所述药物制剂包括但不限于冻干粉、片剂、胶囊剂。
所述冻干粉的制备方法包括，将脂质体组合物进行除菌过滤、干燥、充空气、压塞、出箱和轧盖。
所述干燥为冷冻干燥，所述冷冻干燥包括预冻、升华干燥和解析干燥；优选的，在0.8-1.2h内将温度降至-35～-45℃，并在该温度下保温1-2h进行预冻；优选的，在0.8-1.2h内将温度升至-5～5℃、将真空度降至10-20Pa，并在该温度和真空度的条件下保温10-14h进行升华干燥：优选的，在0.4-0.6h内将温度升至20-30℃、将真空度降至0-5Pa，并在该温度和真空度的条件下保温1-3h进行解析干燥。
本发明的盐酸曲唑酮药物脂质体冻干组合物为白色疏松块状物，用注射用水复溶后，静脉推注给药，用于治疗抑郁症。
本发明的盐酸曲唑酮药物脂质体冻干组合物单次给药量范围是25-75mg活性药物。
本发明的技术方案具有以下有益效果：
(1)本发明提供的一种脂质体组合物，所述脂质体组合物包括活性药物，所述活性药物为盐酸曲唑酮、曲唑酮中的一种或者两种；所述脂质体组合物在36-38℃的水性介质中，24小时的累积释放度小于15％，10天的累积释放度小于35％，40天的累积释放度大于95％。本发明通过将盐酸曲唑酮或曲唑酮制备成为脂质体组合物，极大程度的延长了盐酸曲唑酮或曲唑酮的释放时间，解决了药物突释的问题，提高了生物利用度和用药安全性。
(2)本发明提供的一种脂质体组合物，所述脂质体组合物还包括脂质双分子层，所述脂质双分子层包括氢化大豆卵磷脂、胆固醇和海藻糖，所述脂质体组合物还包括蔗糖八硫酸酯钾。本发明将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、海藻糖、蔗糖八硫酸酯钾和活性药物进行组合制备得到盐酸曲唑酮或曲唑酮脂质体组合物，不仅解决了药物突释的问题，还提高了药物稳定性和包封率。本发明中部分蔗糖八硫酸酯钾解离出硫酸蔗糖复合离子，复合离子聚合成不溶性的带负电荷的胶体，与药物及空白脂质体结合，提高了药物包封率及稳定性；其它未与药物结合部分与海藻糖结合生成带正电荷的阳离子基团，将稳定性干扰因素如水分、负电荷等吸收，减少或消除干扰因素达到提高稳定性和避免脂质体破裂导致药物突释的现象。其次，本发明以脂质体为载体，将活性药物包在脂质体内部，完全摒弃了环糊精的使用，可在体内降解且无毒性和无免疫原性，降低了肾脏蓄积毒性和药物毒性，减少了药物的副作用。
(3)本发明提供的一种脂质体组合物，通过限定海藻糖和蔗糖八硫酸酯钾的质量比为2-4:3-6，进一步提高了药物稳定性和包封率。
(4)本发明提供的一种脂质体组合物，通过限定脂质体组合物中包括活性药物0.3-1份、氢化大豆卵磷脂6-9份、胆固醇1-5份、海藻糖4-8份和蔗糖八硫酸酯钾6-12份，进一步提高了药物稳定性和包封率。
(5)本发明提供的一种脂质体组合物的制备方法，所述缓冲盐溶液选自磷酸-磷酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、碳酸-碳酸盐缓冲液、硼酸-硼酸盐缓冲液、醋酸-醋酸盐缓冲液中的一种或多种；优选为pH值为3.8-4.6的醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液。所述溶剂为有机溶剂；优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或多种；更优选的，所述有机溶剂为体积比为1:1的二氯甲烷和乙醇。通过对缓冲盐溶液和溶剂进行进一步优化，进一步提高了药物稳定性和包封率。
(6)本发明提供的一种药物制剂，本发明中冻干粉采用冷冻干燥技术制备得到，所制备的冻干粉粒径大小适宜、粒度分布集中，具有高载药量、高包封率、高稳定性的特点，其次，本发明很好地解决了制备工艺复杂、药物突释、用药不便、磷脂氧化水解、脂质体聚集融合、药物泄露的问题，提高了患者治疗的顺应性，在不改变药物临床有效性的前提下，显著提高了安全性及稳定性。该方法的生产流程近似于普通注射粉针剂的工艺流程，工艺简便，所制得的脂质体的粒径大小、粒度分布、载药量、包封率等指标不受生产规模限制，易于实现线性放大，适合大规模生产。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
本实施例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，每支冻干粉中含盐酸曲唑酮75mg，其处方如下表1：
表1处方
组成 用量/100支
盐酸曲唑酮 7.5g
氢化大豆卵磷脂 60g
胆固醇 7.5g
海藻糖 30g
蔗糖八硫酸酯钾 45g
醋酸钠溶液 调节pH值至8.0
注射用水 定容至500mL
制备方法具体如下：
S1、将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、海藻糖溶于300mL二氯甲烷和乙醇(体积比为1:1)的组合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；
S2、在S1步骤制得的磷脂膜中加入pH值为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液(浓度为0.1mol/L)150mL，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，然后使用高速匀质机进行乳化、微孔滤膜过滤，制得空白脂质体溶液；
S3、称取盐酸曲唑酮和蔗糖八硫酸酯钾溶于处方量60％的注射用水中，然后将其加入到S2步骤制得的空白脂质体溶液中，用pH值为8.87的醋酸钠溶液(浓度为0.1mol/L)调节pH值至8.0，添加注射用水并定容，再在60℃的温度下搅拌45分钟，对搅拌后的溶液使用高压均质机均质后用脂质体挤出器(直径0.45μm的聚碳酸酯滤膜)超声挤出3次，制得脂质体组合物；
S4、将S3步骤制得的脂质体组合物用0.22μmPVDF(聚偏氟乙烯)滤膜进行除菌过滤，然后分装至冻干西林瓶(5mL/支)中，半压塞，进行冷冻干燥。冷冻干燥的步骤为：a)预冻：将半压塞的样品放入冻干机中，开启循环泵隔板制冷，设定参数，1h后隔板温度降至-40℃并在该温度下保温1.5h进行预冻；b)升华干燥：设定参数，1h后隔板温度升至0℃，真空度降至15Pa，在该条件下保温12h进行升华干燥；c)解析干燥：设定参数，0.5h后隔板温度升至到25℃，真空度降至2.5Pa，在该条件下保温1.5h进行解析干燥。冷冻干燥结束后往冻干腔内充空气、压塞、出箱、轧盖，即得盐酸曲唑酮脂质体冻干粉。
实施例2
本实施例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，处方与实施例1一致，制备方法与实施例1基本一致，区别仅在于，将“pH值为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液(浓度为0.1mol/L)”替换为“pH值为4.5的磷酸-磷酸氢二钠缓冲盐溶液(浓度为0.1mol/L)”。
实施例3
本实施例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，处方与实施例1一致，制备方法与实施例1基本一致，区别仅在于，将“二氯甲烷和乙醇(体积比为1:1)”替换为“无水乙醇”。
实施例4
本实施例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，处方与实施例1的处方基本一致，区别仅在于，本实施例的处方在实施例1处方的基础上扩大了60倍，一次性生产6000支，每支冻干粉中含盐酸曲唑酮75mg。制备方法与实施例1的制备方法基本一致，区别仅在于S1和S2步骤不同，本实施例中，S1步骤为将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、海藻糖溶于18L二氯甲烷和乙醇(体积比为1:1)的组合溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；S2步骤为将S1步骤制得的磷脂膜加入到pH值为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液(浓度为0.1mol/L)9L，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，然后使用高速匀质机进行乳化、微孔滤膜过滤，制得空白脂质体溶液。
实施例5
本实施例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，每支冻干粉中含盐酸曲唑酮75mg，处方见表2，制备方法基本与实施例1一致，区别仅在于分装规格不同，本实施例中S4步骤按照1mL/支的规格分装至冻干西林瓶。
表2处方
组成 用量/100支
盐酸曲唑酮 7.5g
氢化大豆卵磷脂 45g
胆固醇 37.5g
海藻糖 60g
蔗糖八硫酸酯钾 90g
醋酸钠溶液 调节pH值至8.0
注射用水 定容至100mL
实施例6
本实施例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，每支冻干粉中含盐酸曲唑酮75mg，处方见表3，制备方法基本与实施例1一致，区别仅在于分装规格不同，本实施例中S4步骤按照1mL/支的规格分装至冻干西林瓶。
表3处方
组成 用量/100支
盐酸曲唑酮 7.5g
氢化大豆卵磷脂 45g
胆固醇 7.5g
海藻糖 30g
蔗糖八硫酸酯钾 60g
醋酸钠溶液 调节pH值至8.0
注射用水 定容至100mL
对比例1
本对比例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，处方及制备方法与实施例1基本一致，区别仅在于，将“海藻糖”替换为“壳聚糖”。
对比例2
本对比例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，处方及制备方法与实施例1基本一致，区别仅在于，将“蔗糖八硫酸酯钾”替换为“葡甲胺”。
对比例3
本对比例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，每支冻干粉中含盐酸曲唑酮75mg，处方见表4，制备方法与实施例1一致。
表4处方
组成 用量/100支
盐酸曲唑酮 7.5g
氢化大豆卵磷脂 60g
胆固醇 7.5g
海藻糖 15g
蔗糖八硫酸酯钾 60g
醋酸钠溶液 调节pH值至8.0
注射用水 定容至500mL
对比例4
本对比例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，每支冻干粉中含盐酸曲唑酮75mg，处方见表5，制备方法与实施例1一致。
表5处方
组成 用量/100支
盐酸曲唑酮 7.5g
氢化大豆卵磷脂 60g
胆固醇 7.5g
海藻糖 50g
蔗糖八硫酸酯钾 25g
醋酸钠溶液 调节pH值至8.0
注射用水 定容至500mL
对比例5
本对比例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，每支冻干粉中含盐酸曲唑酮75mg，处方见表6，制备方法与实施例1一致。
表6处方
组成 用量/100支
盐酸曲唑酮 7.5g
氢化大豆卵磷脂 60g
胆固醇 7.5g
海藻糖 90g
蔗糖八硫酸酯钾 135g
醋酸钠溶液 调节pH值至8.0
注射用水 定容至500mL
对比例6
本对比例提供了一种盐酸曲唑酮脂质体冻干粉，每支冻干粉中含盐酸曲唑酮75mg，处方见表7，制备方法与实施例1一致。
表7处方
组成 用量/100支
盐酸曲唑酮 7.5g
氢化大豆卵磷脂 60g
胆固醇 7.5g
海藻糖 10g
蔗糖八硫酸酯钾 15g
醋酸钠溶液 调节pH值至8.0
注射用水 定容至500mL
实验例1
本实验例对实施例1-6及对比例1-6制得的盐酸曲唑酮脂质体冻干粉进行包封率测试。具体方法如下：
透析袋前处理：将透析袋置于含1mmol/L的乙二胺四乙酸(EDTA)、质量百分数为2％NaHCO3水溶液中煮沸20min，冷却至室温后，用蒸馏水将透析袋里外冲洗干净，再加入蒸馏水煮沸10min，冷却至室温后将透析袋浸泡于体积百分数为70％的乙醇水溶液中进行保存，使用前需用蒸馏水将透析袋里外加以清洗。
取实施例1-6和对比例1-6制备的冻干粉各一支，向冻干粉中分别加入5mL水，制得脂质体溶液，取脂质体溶液5mL分别置于透析袋中，两端用夹子卡紧，再将其置于250mL生理盐水中，在室温下磁力搅拌8h，使游离药物透析出来。取透析袋外的释放介质1mL置于100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.22μm尼龙滤膜滤过，精密量取续滤液3mL，置于50mL量瓶中，用流动相(醋酸盐缓冲液-乙腈(60:40))稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，采用高效液相色谱法检测盐酸曲唑酮的含量。其中，色谱柱为C18色谱柱(2.1×50mm)；流动相为醋酸盐缓冲液-乙腈(60:40)；柱温为30℃；流速为0.5mL/min；进样量为1μL；进样器温度为25℃；检测波长为254nm；对照品溶液的配制方法为取盐酸曲唑酮对照品约60mg，精密称定，置于20mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取3mL至50mL量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀即得；醋酸盐缓冲液的配制方法为取冰醋酸6.3mL，三乙胺14.0mL于烧杯中，加水850mL后用三乙胺调节pH值至7.0，再加水稀释至1000mL；系统适应性为盐酸曲唑酮对照品的峰面积RSD(n＝6)≤1.0％；盐酸曲唑酮的含量按外标法进行计算。
将盐酸曲唑酮的含量结果代入公式计算包封率(EE)，包封率＝(1－Cf/Ct)×100％，式中Cf为透析袋外的释放介质中盐酸曲唑酮的含量；Ct为冻干粉中盐酸曲唑酮的含量。
结果见表8所示，与对比例1-6相比，采用本发明方法制得的冻干粉的包封率较高，基本满足实际生产要求，即包封率≥85％；对比例1-6制得的冻干粉的包封率较低，和实施例1-6相比有明显的差距，不符合生产要求。
表8检测结果
实验例2
按照实施例1-6和对比例1-6的制备方法分别制备12批冻干粉，对其采用显微图像分析仪测定冻干粉的粒径分布和对冻干粉的外观进行观察。结果如表9所示，实施例1-6制得的冻干粉呈现球状，平均粒径介于为90-190nm范围内且分布均匀(SD值介于1.5-3.6)；对比例1-6制得的冻干粉大小不一，分布不均匀(SD值介于8.5-21.3)，粒径介于450-650nm范围内。
表9粒径检测结果
样品 平均粒径(nm) SD值 外观
实施例1 130 1.5 呈现球状、大小均一
实施例2 190 2.1 呈现球状、大小均一
实施例3 150 2.5 呈现球状、大小均一
实施例4 120 3.6 呈现球状、大小均一
实施例5 90 3.4 呈现球状、大小均一
实施例6 110 3.3 呈现球状、大小均一
对比例1 530 11.3 形状不定、大小不一
对比例2 450 8.5 呈现球状、大小不一
对比例3 610 16.9 形状不定、大小不一
对比例4 520 21.3 形状不定、大小不一
对比例5 580 15.7 呈现球状、大小不一
对比例6 650 19.6 形状不定、大小不一
实验例3
取实施例1-6和对比例1-6制得的冻干粉、参比制剂盐酸曲唑酮缓释片(AZ.Chim.Riun.Angelini Francesco Acraf S.P.A.，1769)，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，进行加速试验考察，考察指标包括：性状观察、有关物质含量测定、含量检测、包封率检测。
采用高效液相色谱法进行有关物质含量的测定，具体内容见下表10：
表10有关物质含量测定的参数
采用高效液相色谱法进行盐酸曲唑酮含量的测定，具体方法为，取实施例1-6和对比例1-6制备的冻干粉以及参比制剂各10支，精密称取适量(约相当于盐酸曲唑酮0.3g)，置于100mL量瓶中，加甲醇80mL，超声处理5min后加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液3mL，置于50mL量瓶中，用流动相(醋酸盐缓冲液-乙腈(60:40))稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。高效液相色谱法的检测参数同实验例1的参数。
包封率的检测方法同实验例1的检测方法。
考察结果如表11所示，放置6月后，与对比例1-6及参比制剂相比，本发明实施例1-6的药物含量、总杂及包封率相比于放置前变化较小，说明本发明制得的冻干粉的稳定性较好，即采用本发明方法可以极大程度地提高盐酸曲唑酮脂质体冻干粉的稳定性。
表11加速试验考察结果
实验例4
取实施例1-6和对比例1-6制得的盐酸曲唑酮脂质体冻干粉及参比制剂盐酸曲唑酮缓释片进行累积释放度考察，具体方法为，将实施例1-6和对比例1-6制得的盐酸曲唑酮脂质体冻干粉及参比制剂盐酸曲唑酮缓释片置于含有质量百分数为0.5％吐温80的生理盐水溶液中，制得混悬液，将得到的混悬液置于37℃恒温摇床(转速为100rpm)中，在0h、6h、12h、24、48h、72h、120h、240h、360h、480h、720h、960h的时间点取出3mL样品，并补加3mL质量百分数为0.5％吐温80的生理盐水，制得待测样品；以质量百分数为0.5％吐温80生理盐水为空白，在246nm的检测波长下采用紫外-可见分光光度法进行测定，平行测定3次，取平均值，然后按照下述公式计算累积释放度，累积释放度％＝A1/A0×100％，其中A0为0h检测到的吸光度值，A1为各个时间点检测到的吸光度值，结果如下表12所示，相对于参比制剂和对比例1-6制得的冻干粉，实施例1-6制备的盐酸曲唑酮脂质体冻干粉可延长释放时间至40d，表现为实施例1-6制备的盐酸曲唑酮脂质体冻干粉在24小时的累积释放度介于9.2-11.0％，240小时的累积释放度介于29.3-31.1％，480小时的累积释放度介于49.7-51.1％，在960小时后，累积释放度达到95.7-97.1％，基本释放完毕；而对比例1-6在120小时的累积释放度介于92.1-99.1％，药物已被大部分释放，因此，对比例1-6所制备的盐酸曲唑酮脂质体冻干粉较容易泄露，不利于药效的发挥，而实施例1-6所制备的盐酸曲唑酮脂质体冻干粉不容易发生突释，药物释放时间更长。综上所述，采用本发明方法所制备的盐酸曲唑酮脂质体冻干粉改善了药物突释的现象，表现为药物释放缓慢、释放时间更长。
表12累积释放度实验考察结果(％)
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种脂质体组合物，其特征在于，所述脂质体组合物包括活性药物，所述活性药物为盐酸曲唑酮、曲唑酮中的一种或者两种；
所述脂质体组合物在36-38℃的水性介质中，24小时的累积释放度小于15％，10天的累积释放度小于35％，40天的累积释放度大于95％。
2.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其特征在于，所述水性介质为含吐温80的生理盐水溶液；优选的，所述水性介质中吐温80的质量百分数为0.3％-0.6％。
3.根据权利要求1所述的脂质体组合物，其特征在于，将所述脂质体组合物在转速为80-150rpm的条件下进行所述累积释放度的测试。
4.根据权利要求1-3中任一所述的脂质体组合物，其特征在于，所述脂质体组合物还包括脂质双分子层，所述脂质双分子层包括氢化大豆卵磷脂、胆固醇和海藻糖，所述脂质体组合物还包括蔗糖八硫酸酯钾；优选的，所述海藻糖和蔗糖八硫酸酯钾的质量比为2-4:3-6。
5.根据权利要求1-4中任一所述的脂质体组合物，按照重量份数计，其特征在于，所述脂质体组合物包括活性药物0.3-1份、氢化大豆卵磷脂6-9份、胆固醇1-5份、海藻糖4-8份和蔗糖八硫酸酯钾6-12份。
6.根据权利要求1-5中任一所述的脂质体组合物，其特征在于，所述脂质体组合物的包封率为85％-93％。
7.一种脂质体组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将氢化大豆卵磷脂、胆固醇、海藻糖溶于溶剂中，除去溶剂，制得磷脂膜；
S2、将S1步骤制得的磷脂膜与缓冲盐溶液混合，均质，固液分离，制得空白脂质体溶液；
S3、将活性药物、蔗糖八硫酸酯钾分散于水溶液中，再与S2步骤制得的空白脂质体溶液混合，制得脂质体组合物。
8.根据权利要求7所述的脂质体组合物的制备方法，其特征在于，S3步骤中，与空白脂质体溶液混合之后还包括采用pH调节剂调节pH值为7.0～9.0的步骤；优选的，所述pH调节剂选自磷酸溶液、枸橼酸溶液、碳酸钠溶液、硼酸溶液、醋酸溶液、醋酸钠溶液、氢氧化钠溶液中的至少一种；更优选的，所述pH调节剂为醋酸钠溶液。
9.根据权利要求7或8所述的脂质体组合物的制备方法，其特征在于，所述脂质体组合物的制备方法还满足以下A-H中的一项或者多项：
A、所述溶剂为有机溶剂；优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或多种；更优选的，所述有机溶剂为体积比为1:1的二氯甲烷和乙醇；
B、所述缓冲盐溶液选自磷酸-磷酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、碳酸-碳酸盐缓冲液、硼酸-硼酸盐缓冲液、醋酸-醋酸盐缓冲液中的一种或多种；优选为pH值为3.8-4.6的醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液；
C、所述氢化大豆卵磷脂、胆固醇和海藻糖的总质量与有机溶剂的体积的比为80-150g:300mL；
D、采用减压蒸馏的方法除去溶剂；
E、所述氢化大豆卵磷脂、胆固醇和海藻糖的总质量与缓冲盐溶液的体积的比为80-150g:150mL；
F、所述氢化大豆卵磷脂、胆固醇、海藻糖、蔗糖八硫酸酯钾和活性药物的总质量与水溶液的体积的比为140-250g:100-500mL；和/或，所述水溶液为水或缓冲盐溶液；
G、S3步骤中，所述制得脂质体组合物前还包括在55-65℃下搅拌30-60min和过滤；
H、所述固液分离为微孔滤膜过滤。
10.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1-6中任一所述的脂质体组合物或者权利要求7-9中任一所述的脂质体组合物的制备方法制备得到的脂质体组合物；优选的，所述药物制剂包括但不限于冻干粉、片剂、胶囊剂。
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