JP2002539163A

JP2002539163A - アポモルフィン及びシルデナフィル組成物

Info

Publication number: JP2002539163A
Application number: JP2000604850A
Authority: JP
Inventors: エル−ラシデイ，ラガブ
Original assignee: ペンテツク・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1999-03-16
Filing date: 2000-03-14
Publication date: 2002-11-19
Also published as: AU3744500A; NO20014519D0; BR0009016A; HUP0200549A3; CN1350454A; HUP0200549A2; DE60022021T2; WO2000054774A1; NO324511B1; NZ514464A; CZ20013344A3; ES2244418T3; ATE302003T1; CA2367605A1; EP1173178A4; EP1173178B1; EP1173178A1; IL145487A0; US6087362A; ZA200107920B

Abstract

(57)【要約】アポモルフィンとシルデナフィルの投与の経口治療計画によるヒトの患者における性機能障害の治療が開示される。この治療は、各々の薬剤の効力を最適化し、それとともに個別に伴う望ましくない副作用を実質的に最小化する。アポモルフィンとシルデナフィルは、性的活動のかなり前に、併用投与単位で共投与すること又は分離投与単位で連続的に投与することができる。他の勃起原性薬がアポモルフィンとシルデナフィルと一緒に投与することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、ヒトの性機能障害を治療するための組成物、投与形態及び方法に関
する。より詳細には、本発明はアポモルフィンとシルデナフィルを含む組成物の
使用に関する。

【０００２】（発明の背景）正常な勃起は、陰茎における協調性血管事象の結果として起こる。これは通常
、陰茎における血管拡張と平滑筋弛緩から通常誘発されかつそれに動脈血が供給
されることからなる。動脈流入は、陰茎海綿体の大部分の膨張をもたらす。静脈
流出はこの膨張によって封じられ、硬直を起こし且つ維持するために十分な陰茎
中の高い血圧を維持させる。会陰の筋肉もまた、陰茎の硬直の創生と維持を助け
る。勃起は性的な思考、空想、及び／又は刺激によって神経系で中核的に誘発さ
れ、且つ反射メカニズム（例えば、接触刺激）によって局所的に強化できる。

【０００３】インポテンス又は男性勃起不全は、満足な性行為及び性交のために十分な勃起
を達成し且つ持続することが不可能であると定義される。一定のケースにおいて
インポテンスは、心理学的障害（心理原性）によって、全般的な生理学的異常（
有機的）によって、神経学的障害（神経原性）によって、ホルモン障害（内分泌
）又は前記の組み合わせによって生じ得る。

【０００４】ここで用いるような、心理原性インポテンスは、生体基礎を圧迫することが示
されていない機能的インポテンスと定義される。それは、いくつかの刺激（例え
ば、自慰、自発的夜行性、自発的早朝、性的ビデオなど）に応じて勃起するが他
の場合（例えば、パートナー又は配偶者との行為）では勃起しないことによって
特徴付けられる。

【０００５】男性勃起障害の現行の診断と病因についての専門的研究は、その状態の程度、
すなわち、軽度、中度及び重症に集中している。診断の一つの方法は、経口投与
で対応できる患者からより直接的な介入、すなわち海綿体静脈内の注射又は手術
が必要な患者までの障害を区別するための手段として経口投与を利用する。

【０００６】経口投与は、特に望まれ且つ治療の離散型が求められている。例えば、Ｌｅｌ
ａｎｄＪ．，”ＡＰｉｌｌｆｏｒＩｍｐｏｔｅｎｃｅ？”，Ｎｅｗｓｗｅｅｋ，ｐｐ．６２−６８（１９９７年１１月１７日）を参照。

【０００７】選択的ドパミン受容体アゴニスト、アポモルフィンは、催吐薬、鎮静薬、抗パ
ーキンソン症候群薬及び行動変更薬として広く使用されており、且つ非常に乏し
い経口生物学的利用能を有することが従来示された。例えば、Ｂａｌｄｅｓｓａ
ｒｉｎｉら，Ｇｅｓｓａら，ｅｄｓ．中，アポモルフィンと他のドパミン模倣物、基礎的薬理学，１，ｐｐ．２１９−２２８，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．
Ｙ．（１９８１）を参照。しかしながら、心理原性インポテンスに苦しむ男性患
者における陰茎膨張についての経口投与したアポモルフィンの有効性の最近の研
究と臨床試験では、アポモルフィンの経口投与が生理学的な性的刺激に応答する
心理原性男性患者において確かに勃起を誘発できることが示された。ヒトの男性
における勃起応答を誘導するアポモルフィンの作用の特有なメカニズムはまだ完
全に理解されていないが、しかし脳の内側視索前核領域中のドパミン受容体刺激
を経て中核的に作用すると考えられている。

【０００８】アポモルフィンは有効用量で経口投与できる一方で、顕著な勃起応答を達成す
るために必要な用量は、実質上悪心および嘔吐、または低血圧症、潮紅、発汗（
汗）のような望ましくない副作用を伴ってはならない。６ミリグラム以上の用量
で、例えば、悪心と嘔吐が随伴するレベルのいくつかの例では、アポモルフィン
での男性勃起障害の治療において有効性が妨げられる。

【０００９】正常な陰茎勃起の間、海綿体への血液流入が洞様毛細血管の空間に留まる際、
小柱組織は、勃起を維持するように海綿体周囲の厚い繊維組織に対して小さい海
綿状静脈を圧迫する。血流のこれらの変化を調整するため、酸化窒素がシナプス
後部副交感神経ニューロンから放出され、さらに、より少ない程度で、内皮細胞
とα−アドレナリン作用性ニューロンが動脈及び海綿体平滑筋で阻害される。直
ちに拡散する酸化窒素は、平滑筋細胞を緩和するためグアニル酸シクラーゼによ
って海綿体中の増加した環状グアノシン１リン酸（ＧＭＰ）の形成を刺激する。

【００１０】最近、シルデナフィルのクエン酸塩の経口使用が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）
によって認可されている。シルデナフィルは、サイクリック−ＧＭＰ−特異的ホ
スホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）、海綿体で形成された優勢なイソザイム代
謝産物サイクリックＧＭＰの選択的インヒビターであることが報告される。シル
デナフィルが海綿体中のＰＤＥ５の潜在的インヒビターであることから、それは
酸化窒素の効果を増大し、それによって特に性的刺激で陰茎中の海綿体血流を増
加すると確信される。シルデナフィルが２５−１００ｍｇの現行で推奨される用
量では、性的刺激がなければほとんど効果を有さない以上、シルデナフィルは性
的刺激に対する自然な勃起応答を復活させるが、そのような刺激のないときには
勃起を生じないと考えれる。例えば、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，“勃起障害の治療
における経口シルデナフィル，”ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，３３８，ｐｐ１３９７−１４０４（１９９８
）を参照。サイクリックＧＭＰが平滑筋の緩和を刺激することによる局所的なメ
カニズムは解明されていない。

【００１１】用量−応答実験において、増加したシルデナフィルの用量（２５ないし１００
ｍｇ）は、シルデナフィルの勃起原性効力を顕著に増加した。しかしながら、シ
ルデナフィルの経口投与は、用量−応答の望ましくない副作用もまた伴った。結
果的に、５０ミリグラムより高い用量で、青又は緑がかったハロ効果からぼやけ
までの異常な視覚的問題、消化不良、鼻のうっ血、眩輝性頭痛、潮紅、下痢、め
まい、発しん；及び尿管感染のような副作用の頻度が増加する。

【００１２】失神（意識の喪失）、プリアピスム（４時間以上持続する勃起）および増加し
た心臓リスク（性交冠状動脈）のような、報告されている他のより深刻な副作用
は、生理学的素因、逆の薬剤相互作用または相乗作用によって、または薬剤乱用
によっていくつかの症例において生じ得る。特に、低血圧発症は、クエン酸シル
デナフィルと有機硝酸化合物の組み合わせで生じ得るが、ある症例においては死
をもたらす。したがって、いずれかの形態において有機硝酸化合物（ニトログリ
セリンのような）を同時に用いている患者へのその投与は禁忌である。さらに、
薬剤に含まれるシルデナフィルの大用量の長期的な影響は知られていない。例え
ば、ＨａｎｄｙＢ．，”バイアグラ（商標）熱狂，”Ｔｉｍｅ，ｐｐ５０−
５７（１９９８年５月４日）を参照。

【００１３】いくつかの試みが、バイアグラ（商標）を含む局所ゲルを利用することによっ
て、子宮摘出術、閉経及び糖尿病様の血管疾病を生じた女性における性的障害を
処置するために行われている。例えば、Ｖａｌｄｅｓ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａ
，”彼女にバイアグラ，”ＣｈｉｃａｇｏＴｒｉｂｕｎｅ，Ｗｏｍａｎｅｗｓ
Ｓｅｃｔｉｏｎ１３，ｐ７（１９９８年１２月２０日）を参照。

【００１４】上述したように、男性又は女性に適した、且つ望ましくない付属の副作用の発
生又は見込み無しに経口デリバリーシステムに好適な、ヒトにおける性的障害の
慎重な、利便的な処置のための必要性と要望がある。

【００１５】（発明の概要）本発明は、アポモルフィンとシルデナフィル組成物の経口投与の治療計画を提
供する。アポモルフィンとシルデナフィルは、性的活動の前に共投与するかまた
は連続的に投与するかのいずれかとすることができる。実際の治療的デリバリー
システムは、性的活動の間システムが満足を維持するアポモルフィンとシルデナ
フィルの使用が提供される；すなわち、それとともに個別に関連した望ましくな
い副作用を最小限にすると同時に性的刺激に対してヒトの男性における陰茎勃起
応答及び女性における陰核応答を最適化する。該経口組成物は、舌下投与形態で
好ましくは投与される。

【００１６】経口治療用に好適な一つの組成物の実施形態において、アポモルフィンとシル
デナフィルは、結合舌下用量単位として同時に共投与できる。舌下結合用量単位
は、患者に受容される最終結合用量が望ましくない副作用が最小限随伴されるか
又は無しである限りは、約１ないし約６ミリグラム（ｍｇ）の範囲内でアポモル
フィンを、さらに約１０ないし約７５ｍｇの範囲内でシルデナフィルを好ましく
は含む。好ましい舌下結合用量単位は、約２ｍｇアポモルフィンと約１５ないし
約５０ｍｇシルデナフィルを含む。

【００１７】連続投与治療のために、アポモルフィンとシルデナフィルは、単独の活性医薬
としてそれが用いられる場合の勃起応答の同じレベルを達成するために必要とさ
れるよりもそれぞれの薬剤のより少ない用量で各々が用いられる分離用量単位で
投与される。各々が舌下投与形態において好適な、シルデナフィルとアポモルフ
ィンの連続投与のために好適な組成物実施態様は、その患者に与えられる全用量
組み合わせが望ましくない副作用が最小限随伴されるか又はない限りは、約１０
ないし約７５ｍｇの範囲内で、より好ましくは約１５ないし約５０ｍｇの範囲内
でシルデナフィルを、且つ約１ないし６ｍｇより多くない範囲内で、より好まし
くは約２ないし約５ｍｇの範囲内でアポモルフィンを好ましくは含む。

【００１８】共投与又は連続的投与のいずれかの、アポモルフィンとシルデナフィルの投与
は、実践治療期間内に生理学的な性的刺激に応答する膣挿入に十分な勃起を有効
的に達成し且つ維持するための慎重な、利便的治療計画を有益に提供する。

【００１９】シルデナフィルとアポモルフィンの共投与のため、結合用量単位は、実質上不
利な副作用を実質上伴わない、最も明白には、悪心と嘔吐が実質上なしに、膣挿
入のために十分な硬直度の勃起を達成し且つ維持するために性的活動の約２０−
４５分前に勃起障害に罹った男性患者になされる。

【００２０】連続投与のため、男性患者は、適当なシルデナフィル用量を含む一方の用量単
位と適当なアポモルフィン用量を含む他方の用量単位とを、実質的に他方の３０
−６０分以内でかつ性的活動の１５−３０分前以内に好ましくは用いる。

【００２１】他方との組み合わせにおけるアポモルフィンとシルデナフィルを用いる経口治
療計画は、性的刺激に対する陰茎勃起応答を開始および維持を最適化できるとと
もに、各々の医薬と関連した副作用を最小化できる。さらなる最適化は、単独医
薬として各々の薬剤を用いる経口治療に必要な有効レベルより低い用量レベルで
達成される。

【００２２】さらに、アポモルフィンとシルデナフィルは、テストステロン、デヒドロエピ
アンドロステロン（ＤＨＥＡ）などのような副腎ステロイド；フェントラミン、
ヨヒンビン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシンなどのよう
なアルファ受容体ブロッカー；またはプロスタグランジンＥ_１（アルプロスタジ
ル）、および平滑筋緩和薬様のような末梢血管拡張剤から選択される勃起原性薬
のより少ない量と、同時又は連続投与治療のために、組み合わせることができる
。好ましくは、勃起原性薬は、投与されるアポモルフィンの重量の約５０ないし
約１００パーセントの範囲内の量で添加される。

【００２３】有利には、本発明の方法の実施は、増加したアポモルフィン摂取の催吐作用が
実質上自己制限的な組み合わせを作るために、シルデナフィルの乱用的使用の可
能性を回避又は最小化する。

【００２４】（好適な実施態様の詳細な説明）アポモルフィンは、約５−ミリグラム用量で皮下的投与される場合に催吐薬と
して承認された使用を有するドーパミン受容体アゴニストである。本発明の目的
のため、アポモルフィン又は類似の作用をするドーパミン受容体アゴニストは、
患者の中脳領域中の細胞を励起するために十分な量であるが、しかし副作用が最
小となる量で投与される。この細胞励起は、セロトニンとオキシトシンでの神経
伝達を含むと思われる刺激のカスケードの部分であり、且つ生理学的な性刺激で
勃起を開始すると考えられる。

【００２５】患者の中脳領域においてドパミン受容体は、アポモルフィンの舌下投与によっ
て勃起を生じるに十分な度合に刺激できる。アポモルフィンは、（Ｒ）−５，６
，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ−［ｄｅ，ｇ］キノリ
ン−１０，１１−ジオールの化学名でも知られ、以下の化学構造式を有する：

【００２６】

【化１】アポモルフィンは、遊離塩基型において又は酸付加塩として存在する。本発明
の目的のために、塩酸アポモルフィンが好ましい；しかしながら、他の薬学的に
許容されるその部分が同様に使用できる。ここで用いる用語「アポモルフィン」
は、この化合物の遊離塩基型、同じく薬学上許容されるその酸付加塩を含む。塩
酸塩に加え、他の許容可能な酸付加塩は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、重硫
酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩
、コハク酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などである。

【００２７】アポモルフィンの舌下投与は、約２ないし約１０分、又はより長時間にわたり
好ましくは行われる。アポモルフィンが単独の治療薬である場合、この時間にわ
たり舌下的に投与されるアポモルフィンの量は、好ましくは患者の体重のキログ
ラム当たり約５ないし約７４マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲内であり、最
も好ましくは、約５０ないし約７４μｇ／ｋｇ体重の範囲内である。

【００２８】ヒト男性被験者において起こる、悪心のような不利な作用の開始の時点でのア
ポモルフィンの最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、約２．５ナノグラム／ミリリット
ル（ｎｇ／ｍｌ）の閾値Ｃ _ｍａｘである。血漿濃度は、アポモルフィンが単独活
性薬である場合、性的活動の間５．５ｎｇ／ｍｌ以下に好ましくは維持される。

【００２９】シルデナフィルは、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキ
ソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４
−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとして化学的に表さ
れ、且つ以下の構造式を有する：

【００３０】

【化２】ここで用いるような用語「シルデナフィル」は、この化合物の遊離塩基型と同
じく有機カルボン酸、有機スルホン酸又は無機酸と形成されたその薬学上許容さ
れる酸付加塩を含む。本発明の目的のため、有機カルボン酸塩、３．５ｍｇ／ｍ
ｌの水への溶解度を有する、クエン酸シルデナフィルが特に好ましい。「シルデ
ナフィル」という場合にはクエン酸シルデナフィルを含む。

【００３１】クエン酸シルデナフィルは、バイアグラ（商標）（ＰｆｉｚｅｒＬａｂｓ，
ＮＹ）の名称で現在販売される経口投与用の２５ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇ
シルデナフィルに均等な錠剤で処方されたインポテンス用の有効成分である。製
造者によれば、有効成分、クエン酸シルデナフィルに加えて、各々の錠剤は以下
の不活性成分を含む：微晶質セルロース、無水二塩基リン酸カルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、二酸化チタン、乳糖、トリアセチンおよびＦＤ＆Ｃ青色＃２アル
ミニウムレーキ。

【００３２】シルデナフィルは、心筋収縮能の制御に関与する、ＰＤＥ３のような、他の周
知のホスホジエステラーゼにおけるよりも、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ
５）の阻害がほぼ４，０００倍選択的であることが、インビトロ実験から知られ
る。シルデナフィルは、網膜中で見出される酵素、ＰＤＥ６に比べてＰＤＥ５の
効力は単に約１０倍顕著であり、それは、より高い用量又は血漿レベルで観測さ
れる色視覚に関する異常性に基づくと思われるこの低い選択性である。

【００３３】市販品を入手可能なバイアグラ（商標）処方として投与されるシルデナフィル
は、約４０％の絶対生物学的利用能で、経口投与後に迅速に吸収されることが報
告される。その薬物動態学は、推奨される用量範囲にわたり用量−比例である。
バイアグラ（商標）製造者の製品印刷物に基づいて、観測された血漿濃度最大値
は、絶食状態で経口投与の３０ないし１２０分（中間値６０分）以内に到達する
。バイアグラ（商標）処方が高脂肪食と共に摂取される場合、吸収速度は、６０
分のＴｍａｘにおける平均遅延および２９％のＣｍａｘの平均減少で減じられる
。シルデナフィルの分散の平均安定状態容量（Ｖｓｓ）は、組織への分散を示す顕
著な１０５Ｌである。投与後９０分の健康な志願者の精液中のシルデナフィルの
報告された測定に基づいて、投与した容量の０．００１％以下が患者の精液中に
現れた。

【００３４】通常アポモルフィン単独のより高い用量が舌下投与される際、アポモルフィン
は、勃起を開始するため脳のその部分に影響を及ぼす性的刺激の約１５分ないし
約２０分前に好ましくは投与され、且つシルデナフィル単独のより高い用量が投
与される際、シルデナフィルは勃起の維持のため平滑筋細胞緩和を誘発するため
に性的刺激の約１時間以上前に摂取される。驚くべきことに、本発明の組成物で
使用されるアポモルフィンとシルデナフィルの治療的有効用量組み合わせは、そ
れぞれ必要とされるよりも実質上低い各々の薬剤の用量でアポモルフィンとシル
デナフィルの両方の有益な勃起原性効力を最大化すると共に、悪心又はそのよう
な投与と関連した望ましくない副作用を最小化する。

【００３５】アポモルフィンの共投与用の例示的に好ましい舌下投与形態が以下の表１中に
記載される。

【００３６】舌下結合用量単位は、患者に与えられる結合した用量が望ましくない副作用を
最小限で随伴されるか又は無しである限りは、好ましくは約１ないし約６ミリグ
ラム（ｍｇ）以下の範囲内の、好ましくは約２および約５ｍｇの範囲内のアポモ
ルフィンおよび約１０ないし約７５ｍｇの範囲内の、好ましくは約１５ないし約
５０ｍｇの範囲でシルデナフィルを含む。特に好適な舌下結合用量単位は、約２
ｍｇアポモルフィンと５０ｍｇ以下のシルデナフィル、より好ましくは約２ｍｇ
アポモルフィンと約２５ｍｇ以下のシルデナフィルを含む。

【００３７】代わりに、アポモルフィンとシルデナフィルは、各々個別の薬剤の連続投与を
実施するための単独有効成分として上述した組成物中に別々に処方され得る。

【００３８】連続投与治療のため、シルデナフィルとアポモルフィンの各々は、該薬剤が単
独医薬である場合に勃起応答の同じレベルを達成するために必要とされるよりも
それぞれの薬剤のより少ない薬剤単位を含む分離用量単位で投与される。患者に
与えられるトータルの結合用量が望ましくない副作用を最小限で随伴されるか又
は無しである限りは、シルデナフィルの連続投与のため、該用量単位は好ましく
は約１０ないし約７５ｍｇの範囲内で、より好ましくは約１５ないし約５０ｍｇ
の範囲内でシルデナフィルを含み、且つアポモルフィンの投与のために、その用
量単位は、好ましくは約１ないし６ｍｇ以下の範囲内で、より好ましくは約２な
いし約５ｍｇの範囲内でアポモルフィンを含む。

【００３９】特に好適なシルデナフィルの連続投与用量単位は、約１５ないし約３５ｍｇの
範囲内でシルデナフィルを含み、かつアポモルフィンの連続投与用量単位は、約
２ないし約４ｍｇの範囲内でアポモルフィンを含む。好ましくは、各々の薬剤は
舌下投与される。代わりに、各々の薬剤は異なる経口ルートで投与することがで
きる；すなわち、一方は消化され、他方は舌下又は頬パッチによって投与するこ
とができる。

【００４０】好ましくは、舌下投与形態は、少なくとも約２分間以内で、しかし約１０分以
内で溶解する。該溶解時間は、しかしながら、もし必要であれば、アポモルフィ
ンとシルデナフィルの必要な血漿濃度を維持することができる限りは、より長く
することができる。より好ましくは、目下意図される投与形態のため水中の溶解
時間は、約３分ないし約５分である。

【００４１】所望なら、吸収及びそれによる生物学的利用能を促進するために、シクロデキ
ストリン、特にβ−シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）などのようなそれの誘導体のような吸収増加薬を
含有し得る。シクロデキストリンは、それぞれがアルファ、ベータ及びガンマシ
クロデキストリンとして知られる６つ、７つ又は８つのグルコピラノース環から
構成される環状、非還元性オリゴサッカリドのグループである。シクロデキスト
リンは、共有結合を形成することなしに、別な化合物を固定又は捕獲する、分子
包含複合体を形成の特性を所有している空洞含有環状化合物のクラスである。Ｈ
ＰＢＣＤは、以下に示されるような、内部空洞を含むドーナッツ形状分子構造を
有している環状ポリマーである：

【００４２】

【化３】ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、約１５までの又はより高い
置換の度合（Ｄ．Ｓ．）を有している一致するヒドロキシプロピル誘導体を提供
するために、酸化プロピレンでの縮合によってβ−シクロデキストリンから得ら
れる市販品を入手可能な化合物である。本発明の目的のために、約５ないし７の
Ｄ．Ｓ．値が好適である。

【００４３】そのような好適なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの製造は、と
りわけ、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２９，７３−８２（１９８６）中、およびＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，７５（６），５７１−５
７２（１９８６）中に記載される。また本発明のために知られ且つ適当なものは
、シクロデキストリンのポリエーテルであり、およびＧｒａｍｅｒａらの米国特
許第３，４５９，７３１号中に記載されたようなβ−シクロデキストリンと過剰
のヒドロキシプロピレンオキシドの縮合によって得られる。ヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）は、特に好ましいシクロデキストリン
構成成分であるがそれに制限されない。組成物中のＨＰＢＣＤの重量パーセント
は、全組成物の約１ないし約１０重量パーセントの範囲内が好適である。

【００４４】特にシルデナフィルのケースにおいて、ＨＰＢＣＤが生物学的利用能を増加す
ることが見出されている。したがって、望まれる治療効果が、シルデナフィルの
相対的により低い用量で達成でき、それによって不利な作用の可能性が最小とな
る。

【００４５】シルデナフィルとアポモルフィンの有効な連続投与のために、好ましくは、各
々の薬剤の放出が、アポモルフィンによる勃起の有益な誘因および性的刺激にお
けるシルデナフィルによる勃起の維持を最大化するためにずれるようにする。

【００４６】アポモルフィンとシルデナフィルの有益な作用を主張するため、勃起原性薬の
より少ない量を含めることができる。ここで用いたような用語「勃起原性薬」は
、血管系内の血流を改善することが知られる、テストステロン、デヒドロエピア
ンドロステロン（ＤＨＥＡ）などのような副腎ステロイド；フェントラミン、ヨ
ヒンビン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、トリマゾシンなどのような
アルファ受容体ブロッカー；またはプロスタグランジンＥ_１（アルプロスタジル
）、および平滑筋緩和薬様のような末梢血管拡張剤をさす。好ましくは、該勃起
原性薬は、投与されるアポモルフィンの重量の約５０ないし約１００重量パーセ
ントの範囲内で、より好ましくは約６０ないし約８０重量パーセントの範囲内で
添加される。

【００４７】アポモルフィンとシルデナフィルの本発明の使用から悪心は考えにくいが、万
一生ずる場合でも悪心の開始は、抗嘔吐薬を含めることによって実質上予防又は
遅延することもできる。抗嘔吐薬は、悪心及び嘔吐を防ぐかまたは実質上減じる
制吐性の薬剤である。ここで用いたような、用語「抗嘔吐薬」および「制吐薬」
は相互交換可能であり、悪心徴候を実質上減じる薬学上許容される化合物を意味
する。

【００４８】本組成物中のアポモルフィンとともに使用することができる抗嘔吐薬は、ベン
ズアミドのような抗ドパミン作用性薬、例えばメトクロプラミド、トリメトベン
ズアミド、ベンズキナミドなど；フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン、
プロクロルペラジン、ピパマジン、チエチルペラジン、塩酸オキシペンジル、プ
ロマジン、トリフルプロマジン、プロピオマジン、アセプロマジン、アセトフェ
ナジン、ブタペラジン、カルフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、チ
オプロパゼート、トリフルオペラジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリ
ダジン、ピポチアジン、パルミチン酸ピポチアジン、クロルプロチキシン、チオ
チキシン、ドキセピン、ロキサピン、トリフルプロマジン、メトジラジン、トリ
メプラジン、メトトリメプラジンなど；ドンペリドン、オダンセトロン（名称Ｚ
ｏｆｒａｎ（登録商標）の下に塩酸塩として市販品を入手可能）などのようなセ
ロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ）アンタゴニスト；塩酸
ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリネート（ドラマミン）などのような
ヒスタミンアンタゴニスト；スコポラミンなどのような副交感神経抑制薬；メト
ピマジン、トリメトベンズアミド、塩酸ベンズキナミン、塩酸ジフェニドルなど
のような他の抗嘔吐薬；およびメクリジン、クロルシクリジンなどのようなピペ
ラジンである。アポモルフィン組成物に含まれる抗嘔吐薬は、それの記載が妥当
な範囲の参照により本明細書に組み込まれる、１９９８年８月２４日に出願した
同時継続米国特許出願第０９／１３８，９８２号中に記載される。

【００４９】悪心の開始の可能性は、神経節薬（神経節応答のインヒビター）、または抗嘔
吐薬として利用できる、ニコチン、ロベリン、好ましくはロベリンのようなある
種の神経節刺激アルカロイドを処方に含めることによって実質上予防又は遅延す
ることもできる。

【００５０】本発明は、インポテンス又は勃起障害の病訴と共に最初に表示している以下の
通り示したベースライン性的履歴アンケートに対するその回答に基づいて選択し
た参加している男性患者での実験によって説明し得る。説明は、舌下錠を用いる自宅使用試験における且つ情報提供された同意が得られる志願患者に続くプロ
トコールに関して与えられる。患者には、彼らが何時でもペナルティ又は偏見無
しにその試験から撤退することは自由であるとアドバイスされる。自宅使用試験
の間、志願者男性患者には、以下の実施例２において示した性的機能実験自宅ア
ンケートを埋めるように頼んだ。

【００５１】

【表１】本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。

【００５２】実施例１：舌下錠本実施例は、アポモルフィンとシルデナフィルの経口共投与に好適な舌下（Ｓ
Ｌ）錠投与形態錠剤の製造を説明する。

【００５３】一連のＳＬ錠剤は、以下に示した通り２ないし６ｍｇの範囲でアポモルフィン
を、また１５ないし３５ｍｇの範囲でシルデナフィルを含むような結合投与単位
として製造した。説明の目的のために且つ限定としてではなく、該ＳＬ錠剤は、
粉末にまでバイアグラ（商標）製剤（５０ｍｇ）の錠剤を粉砕すること、バイア
グラ（商標）粉末とアポモルフィンと通常のビヒクルを混合すること、および錠
剤形態に該混合物を圧縮成型することによって製造した。

【００５４】

【表２】実施例２：自宅使用試験本実施例は、正式でない自宅使用試験によって、３６歳から５４歳までの年齢
の範囲の４名の健康男性志願患者によって舌下（ＳＬ）錠剤投与形態によるアポ
モルフィンとシルデナフィルの経口共投与を説明する。

【００５５】以下の錠剤Ｎｏ．１−６は、指示したとおり舌下（ＳＬ）または通常摂取（経
口）で与えられるように表示された薬剤の含有量となるように製造される：錠剤Ｎｏ．１：ＳＬプラシーボ。

【００５６】錠剤Ｎｏ．２：ＳＬ（２ｍｇ）アポモルフィン。

【００５７】錠剤Ｎｏ．３：経口（５０ｍｇ）シルデナフィル。

【００５８】錠剤Ｎｏ．４：（２ｍｇ）アポモルフィンと（２０ｍｇ）シルデナフィルのＳ
Ｌ組み合わせ。

【００５９】錠剤Ｎｏ．５：以下に記載したとおり製造したＳＬ（２０ｍｇ）シルデナフィ
ル固相分散物（ｓｄ）。

【００６０】錠剤Ｎｏ．６：以下に記載したとおり製造した全組成物の約１０重量％で添加
したヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）とＳＬ（
２０ｍｇ）シルデナフィル。

【００６１】錠剤Ｎｏ．５の製造：クエン酸シルデナフィル（２５０ｍｇ）はエタノール（
１００ｍｌ，９０％）に溶解した。ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール，
８，０００の分子量）を加え、溶解した。得られたエタノール溶液は、約２時間
室温でインキュベートし、次いで固相分散物に減圧下で濃縮した。得られた固相
分散物の２．６ｇを、５０ｍｇ甘味料（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅＫ）、４００ｍ
ｇａｖｉｃｅｌ、３０ｍｇペパーミントフレーバー、２０ｍｇチョコレートフ
レーバーおよび１００ｍｇステアリン酸マグネシウムと混合した。各々が約３２
２ｍｇの平均重量と約６Ｋｐの平均硬度を有している１０個の錠剤を、１ｘ０．
５ｃｍ楕円ダイを用いる手動圧縮で製造した。

【００６２】錠剤Ｎｏ．６の製造：クエン酸シルデナフィル（２５０ｍｇ）はエタノール（
５０ｍｌ，ａｂｓ．）に溶解した。ＨＰＢＣＤ（５５１．２ｍｇ）を加え、ＨＰ
ＢＣＤ：シルデナフィルの１：１モル比を提供するよう溶解した。得られたエタ
ノール溶液は、約２時間室温でインキュベートし、次いでホワイトないしオフホ
ワイトの遊離流動粉末が形成されるように減圧真空下で濃縮した。得られた粉末
の６４０グラムを、５０ｍｇ甘味料（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅＫ）、３５０ｍｇ
ａｖｉｃｅｌ、３０ｍｇペパーミントフレーバー、２０ｍｇチョコレートフレ
ーバー、３８０ｍｇマンニトール粉末、および３０ｍｇステアリン酸マグネシウ
ムと混合した。各々が約１５５ｍｇの平均重量と約５Ｋｐの平均硬度を有してい
る１０個の錠剤を、１ｘ０．５ｃｍ楕円ダイを用いる手動圧縮で製造した。

【００６３】各々の志願患者は、１２週の期間にわたり錠剤Ｎｏ．１−６の各１つで、少な
くとも１つの処置、好ましくは２つの処置を受けるよう無作為化した。志願患者
は、１週に少なくとも一度性交を試みること、及びそれを行う前に、最初の試み
で一錠を舌下で（又は錠剤Ｎｏ．３で示されるように経口で）摂取すること、お
よび各々の続く試みで番号付けした小袋から一錠を取るように指示された。

【００６４】各々の患者は、錠剤使用の２４時間以内に以下に示した性的機能アンケートを
完成するように指示された。アンケートの質問１への応答において、患者の勃起
／性的満足度は、左から右までスコア付けした１０ｃｍの線に沿ってマークする
ようにした（０−１０）。試験の終了時点で患者Ａ（５３歳）；Ｂ（３６歳）；
Ｃ（５２歳）；及び患者Ｄ（５４歳）のそれぞれのまとめたスコアは表１中に示
される。

【００６５】

【表３】

【００６６】

【表４】患者ＢとＣからのスコアは、舌下投与した２ｍｇアポモルフィン単独（錠剤Ｎ
ｏ．２）または通常投与（経口）のより高い量（５０ｍｇ）のシルデナフィル（
錠剤Ｎｏ．３）によって得られるよりも、２ｍｇアポモルフィンと１５ｍｇシル
デナフィルの組み合わせが、より大きな最大勃起と満足度レベルが得られたこと
を示した。患者ＢとＣからのスコアは、経口摂取した５０ｍｇシルデナフィル（
錠剤Ｎｏ．３）によって得られるよりもより大きな又は等しい勃起／満足度が舌
下で摂取したシルデナフィル（錠剤Ｎｏ．５と６）のより少ない量（２０ｍｇ）
で達成されたこともまた示した。患者ＣとＤからのデータは、舌下２０ｍｇシル
デナフィル単独（錠剤Ｎｏ．５）で得られたそれを越えて、ＨＰＢＣＤを含む舌
下２０ｍｇシルデナフィル（錠剤Ｎｏ．６）で得られた勃起／性的満足度の幾ら
かの増大を示した。患者Ａからのデータは、アポモルフィン、シルデナフィル又
はそれらの組み合わせのいずれかの使用によって得られた勃起／性的満足度にお
けるネガティブな減少のないことを示す。

【００６７】実施例３：直接圧縮組成物本実施例は、直接圧縮法によって製造した表２中に示したＳＬ錠剤Ａ、Ｂ、お
よびＣ組成物を説明する。

【００６８】

【表５】組成物Ａは、表２中に挙げた成分の量を秤量することによって製造される。各
々の成分は適当なサイズの篩（３０メッシュ）を通過させる。塩酸アポモルフィ
ン、クエン酸シルデナフィル、アスコルビン酸、アスパルテーム、Ｄ＆Ｃ黄色１
０レーキ、およびクエン酸は、混合機内に入れ、５分間混合される。ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（ＭｅｔｈｏｃｅｌＥ４ＭＰｒｅｍｉｕｍ）が混
合機内に加えられ、混合はさらに５分間継続される。微晶質セルロース，ＮＦ（
ＡｖｉｃｅｌＰＨ１０２）が混合機内に加えられ、混合はさらに５分間継続さ
れる。最後に、ステアリン酸マグネシウムが混合機内に加えられ、最終の粉末混
合物を得るようさらに２分間混合される。最終粉末混合物は、適当なサイズのツ
ーリングを装備した好適な錠剤製造機に移し、錠剤に圧縮成型される。

【００６９】組成物ＢとＣは、表示した通り成分の量の点を除いて、組成物Ａの方法に従っ
て製造される。

【００７０】実施例４．湿顆粒組成物本実施例は、湿顆粒法で製造した以下の表３中に示したＳＬ錠剤組成物Ｄ−Ｊ
を説明する。

【００７１】

【表６】組成物Ｄは、水分散性ポリマー、カーボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４Ｐを
用いる表３中に挙げた成分から製造される。各々の成分は、表示したとおり秤量
される。塩酸アポモルフィン、クエン酸シルデナフィル、クエン酸、及びアスコ
ルビン酸を含む溶液は、精製水とエタノール，ＵＳＰの当量の混合液中に該成分
を溶解することによって製造される。該溶液を僅かに加温し、さらにマンニトー
ルを加える。該溶液は透明になるまで混合され、次いで塊が形成されるよう微晶
質セルロース上に吸収される。塊は、均一になるまで、ステンレス鋼製の皿で混
合される。塊は＃８メッシュ篩を通すことによって顆粒とされ、約４時間、約６
０ないし約７０℃で乾燥される。塊は乾燥工程の期間を通して混合される。

【００７２】得られた乾燥顆粒は、３２メッシュの篩を通される。使用するポリマーとアス
パルテームは、ツインシェルＶ形状混合機を用いて約５分間、乾燥顆粒と混合さ
れる。混合工程の終点でステアリン酸マグネシウムが混合機に加えられ、混合は
最終混合物を生産するため、さらに２分間継続される。

【００７３】最終混合物は、混合機から取り出され、錠剤製造用の両凸７／３２”直径ツー
リングを固定したストークス単パンチ錠剤プレス機に送られる。錠剤は、異なる
硬度の錠剤を生じるよう、各種の圧縮力で製造し得る。

【００７４】表３中に挙げた水分散性ポリマーを用いることを除いて、組成物Ｅ−Ｊは、組
成物Ｄの方法にしたがって製造し得る。

【００７５】実施例５．湿顆粒組成物本実施例は、湿顆粒法で製造した各種の水分散性化合物を用いて以下の表４中
に示すＳＬ錠剤Ｋ−Ｑを説明する。

【００７６】

【表７】該組成物は、表４中に挙げた成分のそれぞれの量を秤量すること、該成分を混
合すること及び実施例４中に記載した湿顆粒法で錠剤を形成することによって製
造される。

【００７７】実施例６．直接圧縮組成物本実施例は、直接圧縮法で製造した以下の表５中に示したＳＬ錠剤組成物Ｒと
Ｓをさらに説明する。

【００７８】

【表８】組成物ＲとＳは、表５中に挙げた成分のそれぞれの量を秤量すること、該成分
を混合すること及び実施例３中に記載した直接圧縮法で錠剤を形成することによ
って製造される。

【００７９】上述した説明と報告した実験は、本発明の説明として意図したものであり、限
定としてとらえるべきものではない。本発明の精神と範囲内のさらに他の変形は
可能であり、当業者にそれ自身が容易に提供されるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 31/568 31/568 31/5685 31/5685 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA37 BB01 BB02 CC17 DD41 DD43 DD67 EE31 EE32 EE39 GG12 4C086 AA01 AA02 BC28 BC38 BC50 CB07 CC05 GA02 GA07 MA02 MA04 MA05 MA35 MA52 MA57 NA14 ZA81 ZC54 4C206 AA01 AA02 DA04 MA02 MA04 MA55 MA72 MA77 NA14 ZA81 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アポモルフィンまたは薬学上許容されるその酸付加塩および
シルデナフィルまたは薬学上許容されるその酸付加塩を性的活動の前にヒト患者
に投与することであって、各々は性的活動の間に満足を維持するに足る勃起を誘
発し且つ維持するために十分であるが、実質的に悪心を誘発する量より少ない量
で投与されることを含む、ヒト患者における勃起障害を処置するために適した方
法。
【請求項２】アポモルフィンとシルデナフィルが、約１ないし約６ｍｇア
ポモルフィンと約１０ないし約７５ｍｇシルデナフィルを含む単一用量単位で共
投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３】単一用量単位が、約２ないし約５ｍｇアポモルフィンと約１
５ないし約５０ｍｇシルデナフィルを含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】シルデナフィルとアポモルフィンが、約１０ないし約７５ｍ
ｇの範囲内の量でシルデナフィルを含む用量単位を最初に投与すること及び約１
ないし約６ｍｇの範囲内の量でアポモルフィンを含む用量単位によって連続的に
投与される請求項１に記載の方法。
【請求項５】投与されるアポモルフィンの量が、約２ないし５ｍｇの範囲
内である請求項４に記載の方法。
【請求項６】投与されるシルデナフィルの量が、約１５ないし約５０ｍｇ
の範囲内である請求項４に記載の方法。
【請求項７】投与されるアポモルフィンの量が、約２ないし約５ｍｇの範
囲内であるとともに、投与したシルデナフィルの量が約１５ないし約５０ｍｇの
範囲内である請求項４に記載の方法。
【請求項８】シルデナフィルがアポモルフィン投与の約３０から６０分の
うちに投与される請求項４に記載の方法。
【請求項９】投与が舌下ルート又はその組み合わせによるものである請求
項１に記載の方法。
【請求項１０】薬学上許容されるビヒクル中にシルデナフィルとアポモル
フィンを含む薬学組成物。
【請求項１１】シルデナフィルの量が、約１０ないし約２５ｍｇの範囲内
である請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】アポモルフィンの量が、約１ないし約６ｍｇの範囲内であ
る請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】舌下またはバッカル錠形態の請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】薬学上許容されるビヒクル中にシルデナフィルとシクロデ
キストリンを含む薬学組成物。
【請求項１５】シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−ベータ−シ
クロデキストリンである請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】シルデナフィルの量が約２０ｍｇであり、ヒドロキシプロ
ピル−ベータ−シクロデキストリンの量が全組成物の約１ないし約１０重量％で
ある請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】アポモルフィンの重量の約５０ないし約１００重量パーセ
ントの範囲内の濃度で添加される、副腎ステロイド、アルファ受容体ブロッカー
、または末梢血管拡張薬から選択される勃起原性薬をさらに含む請求項１０に記
載の組成物。
【請求項１８】勃起原性薬がテストステロンとデヒドロエピアンドロステ
ロンからなる群から選択される副腎ステロイドである請求項１７に記載の組成物
。
【請求項１９】勃起原性薬がフェントラミン、ヨヒンビン、プラゾシン、
ドキサゾシン、テラゾシン、およびトリマゾシンからなる群から選択されるアル
ファ受容体ブロッカーである請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】勃起原性薬がプロスタグランジンＥ_１である請求項１７に
記載の組成物。