COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA ADMINISTRACIÓN BUCAL DE MEDICAMENTOS PARA LIBERACIÓN DE DOLOR
REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES
RELACIONADAS La presente solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/574,504, presentada el 19 de mayo del 2000, la cual es una continuación en parte de la Solicitud Serie No. 09/519,285, presentada el 6 de marzo del 2000, en la actualidad la Patente Norteamericana No. 6,375,975, la cual es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana No.09/386, 284 presentada el 31 de agosto de 1991, en la actualidad la Patente Norteamericana No. 6,312,665 la cual es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 09/251,464 presentada el 17 de febrero de 1999, la cual reclama la prioridad de la Solicitud Provisional No. 60/113,239 presentada el 21 de Diciembre de 1998. Campo del Invento La presente invención se refiere a una composición farmacéutica mejorada que comprende un analgésico narcótico en forma micelar. Las composiciones de analgésico narcótico son particularmente efectivas en administración bucal, para la liberación inmediata del dolor. La presente invención se refiere además a métodos para preparar y utilizar estas composiciones. Antecedentes del Invento Los pacientes con dolor crónico tanto por cáncer como por no cáncer (por ejemplo, dolor quirúrgico post-operatorio) presentan un número de desafíos a los especialistas que los tratan. Uno de dichos desafíos es si se utilizan opioides orales en su plan de tratamiento; algunos pacientes no son buenos candidatos debido a una combinación de factores, incluyendo una patología definida en forma deficiente, problemas psicosociales significativos, comportamiento manipulativo, dependencia y tolerancia. Sin embargo, la terapia con opioides puede producir una liberación adecuada en más de tres cuartas partes de los pacientes con dolor severo. Esto justifica su uso como una terapia de primera línea para pacientes con dolor por cáncer o con dolor quirúrgico post-operatorio de moderado a severo. Muchos pacientes con dolor leve responden en forma adecuada a fármacos sin opioides, y en dichos casos, estos deben ser considerados primero. Ya que la respuesta a los opioides es altamente individual, se pueden necesitar pruebas en secuencias (denominadas rotación de opioides) para identificar el fármaco que produzca el equilibrio más favorable entre los efectos analgésicos y secundarios.
Aunque la ruta oral normalmente es la preferida para terapia con opioides crónica, pueden ser necesarias otras rutas por diversas razones, incluyendo, disfagia, función gastrointestinal perjudicada e incumplimiento con agentes orales. La administración de opioides puede lograrse a través de muchos otros métodos, incluyendo ruta transdérmica, infusión subcutánea o intravenosa continua e infusión intraespinal. Sin embargo, continúa la necesidad de métodos de administración efectivos, que no comprendan inyección y que aún así alcancen la meta de la liberación del dolor inmediata y duradera. Sumario del Invento La presente invención soluciona la necesidad anterior y proporciona un nuevo método para tratar la exterminación del dolor, con una composición farmacéutica que comprende un analgésico narcótico, un sulfato de alquilo de metal álcali, un agente isotónico, un éter de polioxietileno y una sal biliar, en un solvente adecuado. El analgésico narcótico se encuentra en una forma micelar mezclada, con un tamaño de micela de aproximadamente 10 nanómetros (nm). Las formulaciones farmacéuticas permiten la administración de un analgésico narcótico a la boca de un paciente a través de la mucosa bucal, en un rocío en aerosol, y proporciona una terapia contra el dolor libre de agujas para la administración de narcóticos y fármacos para liberación de dolor.
Las membranas mucosas de la boca contienen una membrana delgada que guarda una gran área de superficie, compuesta de muchos vasos sanguíneos superficiales en contacto directo con la circulación. Sin embargo, un aerosol de movimiento rápido, puede atravesar esta membrana delgada. Después de la penetración a través de estas capas superficiales, las moléculas de fármacos se absorben rápidamente dentro de la corriente sanguínea, con la ayuda de los aumentadores de absorción, y aparecen en la circulación a los 10 minutos de la aplicación. Los métodos para elaborar y utilizar las composiciones farmacéuticas de la presente invención también están dentro del alcance de la misma. Por consiguiente, es un aspecto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda un analgésico narcótico y una combinación de compuestos que forman micelas. Es un aspecto adicional de la presente invención, proporcionar una composición en donde el analgésico o narcótico esté en forma micelar. En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para administrar un analgésico o narcótico, particularmente a la región bucal de un paciente. Estos y otros aspectos de la presente invención podrán ser apreciados a partir de la descripción que se encuentra a continuación y de las reivindicaciones adjuntas. Breve Descripción de los Dibujos La presente invención se ilustra en forma adicional a través de los siguientes dibujos sin limitación, en los cuales: La figura 1, muestra gráficamente los datos presentados en la tabla 1, los niveles de plasma medidos en diferentes períodos de tiempo, cuando el fármaco se administra vía tabletas, inyección y también muestra el método de la presente invención (rociado a la mucosa bucal). Descripción Detallada del Invento La presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un analgésico narcótico, un sulfato de alquilo de metal álcali, y un éter de polioxietileno (POE) en un solvente adecuado. El sulfato de alquilo de metal álcali y el éter de polioxietileno están presentes cada uno en una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 30 p/p % de la composición total, y la concentración total del sulfato de alquilo de metal álcali y el éter de polioxietileno juntos, es menor a 50 p/p % de la composición total. El analgésico o narcótico es una forma micelar. Opcionalmente, la composición comprende además una sal biliar. Cuando está presente, la concentración de sal biliar estará dentro del rango de aproximadamente 0.1 a 30 p/p % de la formulación total. La composición también puede comprender opcionalmente un agente ¡sotónico. Cuando está presente, la concentración del agente ¡sotónico estará entre aproximadamente 0.1 a 30 p/p % de la formulación total. La concentración de sulfato de metal álcali, POE, sal biliar y agente ¡sotónico juntos, será menor a aproximadamente 50% de la formulación total. La formulación farmacéutica está comprendida de micelas mezcladas elaboradas a partir de una combinación de aumentadores de absorción. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "micelas mezcladas" se refiere al menos a dos diferentes tipos de micelas cada una de las cuales ha sido formado utilizando diferentes compuestos que forman micelas. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención comprenden una mezcla de micelas formadas entre el agente farmacéutico y el sulfato de alquilo de metal álcali, y micelas formadas entre el agente farmacéutico y el éter de polioxietileno o sal biliar. Quedará entendido que cada micela individual puede ser formada también a partir de más de un compuesto que forman micelas. Las micelas mezcladas de la presente invención, tienden a ser más pequeñas que los poros de las membranas que se encuentran en la cavidad oral. Por consiguiente, se considera que el tamaño extremadamente pequeño de las micelas mezcladas de la presente invención, ayuda a que el agente activo encapsulado penetre eficientemente a través de las mucosas orales. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención ofrecen una biodisponibilidad incrementada del fármaco activo, particularmente a través de las mucosas orales, cuando se comparan con preparaciones farmacéuticas conocidas en la técnica. Los analgésicos narcóticos se encuentran en forma micelar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Tal como lo podrán apreciar los expertos en la técnica, una micela es un agregado coloidal de moléculas anfipáticas en las cuales las partes hidrofílicas de la molécula se extienden hacia fuera en tanto que las partes hidrofóbicas no polares se extienden hacia dentro. Los éteres de polioxietileno, sulfatos de alquilo de metal álcali y ácidos biliares son compuestos que forman micelas. Se considera que la presencia de micelas ayuda en forma significativa a la absorción del agente farmacéutico macromolecular, debido tanto a la capacidad de absorción mejorada como también a su tamaño. Las micelas mezcladas encapsulan y protegen las moléculas del fármaco de la degradación. La formulación se puede proporcionar en la forma de un rocío en aerosol, y administrarse a la boca de un paciente utilizando un suministrador de dosis medida que administre a alta velocidad un aerosol en gotas finas, la deposición en la boca es incrementada en forma sustancial en comparación con tecnología de rocío convencional. El tamaño de partícula de las micelas fluctuará dentro del rango de 1 a 10 nanómetros; muchas fluctuarán dentro del rango de 1 a 5 nanómetros de tamaño. La forma de la micela puede variar, y por ejemplo, puede ser en forma alargada, redonda o esférica; las micelas esféricas son las más comunes. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "analgésico narcótico" incluye pero no se limita a, opioides comunes tales como morfina, diamorfina, morfina de etilo, cocaína, dihidrocodeína, petidina/meperidina, hidromorfona de metadona, oxicodona, fentanilo, sufentanilo y buprenorfina. También se contemplan otros analgésicos narcóticos. Los preferidos son morfina y fentanilo. La morfina es el opioíde estándar contra el cual se evalúan otros opioides, en términos de liberación inmediata del dolor, duración y efectos adversos. Tal como lo comprenderán los expertos en la técnica, los analgésicos narcóticos normalmente estarán disponibles en forma de sal del compuesto, por ejemplo, clorhidrato de morfina o sulfato de morfina y citrato de fentanilo. Otras formas de sal del agente activo tal como tartrato, citrato, fosfato, también están contempladas como dentro de la presente invención. Cuando se utiliza la forma de sal de la morfina, el sulfato de morfina es la sal preferida. Una cantidad efectiva del analgésico narcótico debe incluirse en la composición de la presente invención. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cantidad efectiva" se refiere a dicha cantidad del agente farmacéutico que es necesaria para brindar la liberación del dolor deseada. Se apreciará que la cantidad efectiva variará dependiendo del agente en particular utilizado, los parámetros utilizados del agente, la naturaleza y severidad del padecimiento que esté siendo tratado, el paciente que esté siendo tratado y la ruta de administración. La determinación cuanto constituye una cantidad efectiva, también está dentro de las habilidades de un experto en la técnica. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "paciente" se refiere a elementos del reino animal que incluyen pero no se limitan a humanos, quienes están bajo cuidado médico. El tamaño de las dosis de inicio varía de acuerdo con la severidad del dolor, exposición previa al opioíde, y la condición médica del paciente. En pacientes con exposición limitada a opioides, la dosis de inicio mediante inyección o infusión o intravenosa es equivalente a de 5 a 10 mg de morfina cada cuatro horas. La determinación del régimen de dosificación adecuado también está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, de acuerdo con qué analgésicos narcóticos han sido utilizado durante muchos años en el tratamiento del dolor. La meta es lograr un equilibrio favorable entre los efectos analgésicos y secundarios a través de un proceso de ajuste de dosis gradual. En respuesta al dolor controlado en forma deficiente, la dosis debe incrementarse a menos que sea excluida por los efectos secundarios que limitan el tratamiento. La eficacia máxima de un opioíde específico se determina mediante el desarrollo de efectos secundarios intolerables durante la titulación de la dosis. Por lo tanto, la administración de efectos secundarios es fundamental para la terapia, mejorando potencialmente el equilibrio entre los analgésicos y la toxicidad, y también permitiendo el uso de dosis más efectivas. Los efectos secundarios más comunes incluyen perturbaciones gastrointestinales, (constipación, nausea, vómito) y funcionamiento neuropsicológico. Normalmente, las formulaciones de la presente invención contendrán agentes farmacéuticos en una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 30 p/p % de la composición total, más preferentemente entre aproximadamente 0.1 y 10 p/p %. Se puede utilizar un sulfato de alquilo de metal álcali en las composiciones de la presente composición, siempre que no surjan problemas de compatibilidad. Preferentemente, el alquilo es un alquilo C8 a C22, más preferentemente laurilo (C12). Se puede utilizar cualquier metal álcali, siendo el preferido el sodio. El sulfato de alquilo de metal álcali se encuentra generalmente en una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 30 p/p % de la composición total; se prefiere una concentración menor a aproximadamente 5 p/p % de la composición total. Las sales farmacéuticas aceptables y los análogos de cualesquiera de estos compuestos, también están dentro del alcance de la presente invención, en la forma de mezclas o combinaciones de cualesquiera de estos compuestos. Preferentemente, cada uno de estos compuestos (el sulfato de alquilo de metal álcali, éter de polioxietileno y ácido/sal biliar) está presente en una concentración menor a aproximadamente 5 p/p % de la composición total. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacáridos, tales como sorbitol y manitol, y alcoholes polihídricos tales como glicerina, poliglicerina, propilénglicol y similares, y fosfato de sodio dibásico. Se prefiere la glicerina. El agente isotónico sirve para mantener las micelas en la solución. La glicerina puede funcionar tanto como un compuesto que forma micelas como un agente isotónico; cuando se utiliza fosfato de sodio dibásico también sirve para inhibir el crecimiento bacteriano. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "ácido biliar" incluye, pero no se limita a, derivados de ácido cólico, tales como ácidos cólico, glicocólico, quenodeoxicólico, taurocólico, glicodeoxicólico y taurodeoxicólico. Se pueden utilizar cualesquiera ácidos biliares o sales de los mismos en las composiciones de la presente invención. Se prefiere el glicocolato de sodio. Debido a que la presente invención utiliza concentraciones de sales biliares relativamente bajas, se minimizan, sino es que se evitan, los problemas de toxicidad asociados con el uso de estas sales. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "éteres de polioxietileno" (también referidos como polietilénglicoles) incluyen, pero no se limitan a, diversos polímeros de condensación de etilénglicol con la fórmula general HOCH2 (CH2OCH2) ó CH2OH ó H (OCH2CH2) ó OH, con pesos moleculares promedio desde 200 hasta 6,000. También adecuados son los alcoholes y ésteres de polioxietileno; muchos de los éteres, alcoholes y ésteres de polioxietileno se venden bajo el nombre comercial Brij, por ejemplo, Brij 30, 52, 56, 58, 72, 76, 700, 721, 92, 93, 96, 97, 98, 99, etc. Se puede utilizar cualesquiera de estos compuestos en las composiciones de la presente invención. Los éteres de polioxietileno son los preferidos; el más preferido es el éter de polioxietilén-9-laurilo. Los componentes de la presente invención antes descritos, están contenidos en un solvente adecuado. El término "solvente adecuado" se utiliza en la presente invención para referirse a cualquier solvente en el cual los componentes de la presente invención puedan ser solubilizados, en el cual no surjan problemas de compatibilidad y que se puedan administrar a un paciente. Se puede utilizar cualquier solvente acuoso o no acuoso adecuado. Un solvente preferido en particular es agua. Otros solventes adecuados incluyen soluciones de alcohol, especialmente etanol. El alcohol se debe utilizar en concentraciones que eviten la precipitación de los componentes de las composiciones de la presente invención. Se ha descubierto que el uso de morfina como el agente farmacéutico requiere, en particular, una combinación de agua y alcohol si la composición será aerosolizada con un propulsor. El uso de etanol en combinación con agua proporciona una solubilidad adicional de la formulación micelar en el propulsor. Se debe agregar suficiente del solvente o de la combinación de solventes, para que todos los componentes de la composición estén al p/p %, es decir q.s. Normalmente, alguna parte del solvente o solventes se utilizará inicialmente para solubilizar el solvente farmacéutico antes de la adición de los compuestos que forman micelas. Las composiciones de la presente invención contienen opcionalmente un estabilizador y/o un conservador. Los compuestos fenólicos son particularmente adecuados para este propósito, ya que no únicamente estabilizan la composición, sino que también protegen contra el crecimiento bacteriano y ayudan a la absorción de la composición. Se entenderá un compuesto fenólico, como que se refiere a un compuesto que tiene uno o más grupos hidroxi adheridos directamente a un anillo de benceno. Los compuestos fenólicos preferidos de acuerdo con la presente invención, incluyen fenol, fenol de metilo (también conocido como m-cresol), y mezclas de los mismos. Las composiciones de la presente invención pueden comprender además uno o más de los siguientes: sales inorgánicas; antioxidantes; e inhibidores de proteasa. La cantidad de cualesquiera de estos ingredientes opcionales para utilizarse en las composiciones de la presente invención, puede ser determinada por un experto en la técnica. Quedará entendido para los expertos en la técnica, que también se pueden incluir en la formulación, colorantes, agentes de saborización y cantidades no terapéuticas de otros compuestos. Los agentes de saborización típicos son mentol, sorbitol y saborizantes de fruta. Por ejemplo, algunas composiciones, que incluyen las que contienen morfina, también contienen al menos una sal inorgánica. Los ejemplos sin limitación de sales inorgánicas son sales de sodio, potasio, calcio y zinc, especialmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de zinc y bicarbonato de sodio. Los expertos en la técnica podrán reconocer que para muchas composiciones farmacéuticas es normal agregar al menos un antioxidante para evitar la degradación y oxidación de los ingredientes farmacéuticamente activos. El antioxidante puede ser seleccionado del grupo que consiste de tocoferol, mesilato de deteroxima, parabeno de metilo, parabeno de etilo, ácido ascórbico y mezclas de los mismos, así como otros antioxidantes conocidos en las artes farmacéuticas. Un antioxidante preferido es tocoferol. Los parabenos también proporcionarán conservación a la composición. Los inhibidores de proteasa sirven para inhibir la degradación del agente farmacéutico mediante la acción de enzimas proteolíticas. Cuando se utilizan, los inhibidores de proteasa están preferentemente en una concentración de entre aproximadamente 0.1 y 3 p/p % de la composición. Se puede utilizar cualquier material que pueda inhibir la actividad proteolítica, y que elimine problemas de compatibilidad. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a bacitracina y derivados de bacitracina, tales como disalicilatos de metileno de bacitracina, tripsina y aprotinina de fríjol soya. La bacitracina y sus derivados son utilizados preferentemente en una concentración de entre 1.5 y 2 p/p % de la composición total, en tanto que la tripsina y la aprotinina de fríjol soya se utilizan preferentemente en una concentración de entre 1 y 2 p/p % de la composición total.
El pH de la composición farmacéutica de la presente invención, normalmente debe de estar dentro del rango de 5 a 8, más preferentemente de 6 a 7. Se puede utilizar ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para ajusfar el pH de la composición, según sea necesario. Las composiciones de la presente invención pueden almacenarse a temperatura ambiente o a temperatura fría. El almacenamiento de fármacos es preferible a temperatura fría para evitar la degradación de los fármacos y prolongar su vida en anaquel. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica en la cual se encapsula el analgésico narcótico en micelas mezcladas formadas a través de una combinación de agentes que forman micelas. La composición puede ser administrada a través de la mucosa bucal. Las membranas orales ofrecen ventajas de administración, ya que los fármacos administrados a través de estas membranas se absorben rápidamente y proporcionan una rápida generación de acción y niveles de plasma terapéuticos, en tanto que evitan el primer efecto del pase en el metabolismo hepático y la exposición del fármaco al ambiente Gl hostil. Una ventaja adicional es el fácil acceso a los sitios de membranas, de modo que el fármaco puede aplicarse, localizarse y eliminarse en forma fácil. La mucosa sublingual incluye la membrana de la superficie ventral de la lengua y el piso de la boca, y la mucosa bucal es el revestimiento de las mejillas. Las mucosas sublinguales y bucales son relativamente permeables, lo que permite la rápida absorción y biodisponibilidad aceptable de muchos fármacos. Además, las mucosas bucales y sublinguales, son convenientes, no invasivas y fácilmente accesibles. En comparación con el tracto Gl y otros órganos, el ambiente bucal tiene una actividad enzimática inferior y un pH neutral que permite una vida efectiva más larga del fármaco in vivo. La mucosa sublingual y la mucosa bucal son referidas en forma colectiva en la presente invención como las "mucosas orales". Se considera que los aumentos en penetración y absorción de las formulaciones micelares mezclables de la presente invención, pueden lograrse administrando las composiciones de la presente invención con un propulsor farmacéuticamente aceptable tal como tetraf luoroetano, heptafluoroetano, dimetilfluoropropano, tetrafluoropropano, butano, isobutano, éter dimetílico y otros propulsores sin CFC y CFC. Preferentemente, la proporción de agente farmacéutico a propulsores de 5:95 a 25:75. El propulsor preferido es HFA-134a (1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano), aunque se puede utilizar cualquier propulsor farmacéuticamente aceptable en las composiciones de la presente invención. Cuando la composición micelar se combina con un propulsor en un suministrador de dosis medida, el propulsor constituirá entre aproximadamente 5 a 95% de la formulación total, más preferentemente del 50 al 90% del total. Preferentemente, las composiciones de la presente invención se administran a través de suministradores de dosis medida o aparatos de rocío. Los suministradores de dosis medida son conocidos y son una forma de administración de fármacos en forma pulmonar populares para algunos fármacos. Un beneficio de utilizar un aparato de dosis medida es la capacidad de administrar una cantidad de medicamento precisa con cada aplicación, y otra es que se minimiza el potencial de contaminación debido a que los aparatos están auto-contenidos. La presente invención también proporciona un proceso para elaborar la composición farmacéutica de la presente invención. Las composiciones de la presente invención, pueden prepararse mezclando una solución del agente farmacéutico macromolecular, el sulfato de alquilo de metal álcali, el agente isotónico, los éteres de polioxietileno, ácidos o sales biliares, y opcionalmente el estabilizador y otros aditivos. El agente farmacéutico debe agregarse en una cantidad efectiva para el propósito deseado. Se pueden agregar los compuestos que forman micelas en forma concurrente o en secuencias. Las micelas mezcladas se formarán sustancialmente con cualquier tipo de mezclado de ingredientes, aunque el mezclado vigoroso es el preferido con el objeto de proporcionar micelas con un tamaño de aproximadamente 10 nanómetros o menor. Los agentes farmacéuticos, solventes, sulfato de alquilo de metal álcali, éteres de polioxietileno, ácido/sales biliares y aditivos opcionales tal como se describen anteriormente de las composiciones de la presente invención, son adecuados todos para utilizarse en los procesos de la misma. En un método, se prepara una primera composición micelar mezclando una solución que comprende el analgésico o narcótico con al menos el sulfato de alquilo de metal álcali para formar la primera composición micelar. La primera composición micelar se mezcla posteriormente con éter de polioxietileno y sal biliar para formar una composición micelar mezclada. En otro método, se prepara la primera composición micelar mezclando una solución que contiene el analgésico narcótico, el sulfato de alquilo de metal álcali y el éter de polioxietileno; posteriormente se agrega a la composición un ácido o sal biliar con mezclado vigoroso. El agente isotónico puede agregarse en cualquier momento. El estabilizador, preferentemente fenol y/o m-cresol, pueden ser agregados a la composición micelar mezclada para estabilizar la formulación y proteger contra crecimiento bacteriano. Como alternativa, el estabilizador puede ser agregado al mismo tiempo en la forma de cualesquiera de los ingredientes que forman micelas. En forma similar, cualesquiera de los otros aditivos opcionales descritos anteriormente, pueden agregarse en este momento. No es importante el orden para agregar los ingredientes, incluyendo sulfato de alquilo de metal álcali, éteres de polioxietileno y ácidos biliares y agente isotónico; se pueden combinar todos a la vez si se desea. Posteriormente la formulación puede ponerse en un suministrador de aerosol y cargarse el suministrador con un propulsor, si se desea una administración por esta ruta. El propulsor, el cual es bajo presión, está en forma líquida en el suministrador. Cuando la composición de la presente invención está en un suministrador, se puede separar la fase acuosa de la fase de propulsor. Sin embargo, preferentemente se ajustan las proporciones de los ingredientes mediante experimentación simple, de modo que se vuelvan una, las fases acuosas y de propulsión, es decir, exista una sola fase. Si existen dos fases, puede ser necesario agitar el suministrador antes de suministrar una parte de los contenidos, tal como a través de una válvula de medición. La dosis suministrada de analgésico narcótico es impulsada desde la válvula medida en un rocío fino. En el caso de la morfina, la cual está proyectada para administración a través de la mucos bucal de la boca, se elabora una solución agregando agua y etanol, y agregando polvo de sulfato de morfina y agitando hasta que se disuelve el polvo y se obtiene una solución aclarada. Se puede agregar a la solución con agitación a baja velocidad, un sulfato de alquilo de metal álcali y éter de polioxietileno. Una concentración típica de sulfato laurilo de sodio, tal como sulfato de alquilo de metal álcali, en la solución acuosa es menor a aproximadamente 5 p/p % de la solución. Normalmente, la morfina está presente en la solución micelar en una cantidad que producirá una concentración de aproximadamente 0.1 a 20 p/p % de la composición final. La solución ya formada se puede mezclar posteriormente en forma rigurosa, tal como sonicación o agitación a alta velocidad, para formar una solución de micelas. Se puede agregar una sal biliar, así como un agente isotónico. El mezclado se puede realizar con un mezclador de alta velocidad o un sonicador para asegurar la distribución uniforme de tamaño de partículas de micelas dentro de la composición. En una modalidad preferida, después de formar las composiciones farmacéuticas micelares de la presente invención, se agrega el fenol y/o m-cresol. Tal como se indicó anteriormente, se pueden agregar a un suministrador de aerosol otros ingredientes, tal como agentes de saborización, antioxidantes, sales, inhibidores de proteasa u otros compuestos farmacéuticamente aceptables. La formulación se puede colocar en un suministrador de aerosol y el suministrador puede ser cargado con un propulsor en una forma conocida. La presente invención también proporciona un suministrador de aerosol de dosis medida con la composición de la presente invención, y un propulsor contenido en el mismo, en el cual una solución que contiene el analgésico narcótico y el propulsor están en una sola fase. Los propulsores adecuados son tal como los que se describieron anteriormente. La presente invención también proporciona un método para administrar las composiciones farmacéuticas para administrar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, rociando la composición intermezclada en la boca con un aparato de rocío de dosis medida. La aplicación puede ser a la cavidad bucal rociando dentro de la cavidad, en tanto que se resiste la inhalación. Puede ser necesario o recomendable agitar el suministrador antes de rociar la composición farmacéutica y el propulsor de la presente invención dentro de la cavidad bucal. Los niveles de plasma y los niveles de morfina en la sangre, cuando se administran en forma oral las composiciones que contienen morfina de la presente invención, son comparables con los que se logran cuando se inyecta la morfina; los métodos de la presente invención ofrecen aumentos significativos en la calidad de vida con respecto a la inyección incluyendo una terapia libre de agujas y conveniencia mejorada. Las concentraciones específicas de los ingredientes anteriores pueden ser determinadas por un experto en la técnica con base en los lineamientos generales aquí proporcionados. Quedará entendido que las cantidades de ciertos ingredientes pueden necesitar ser limitadas, con el objeto de evitar composiciones que produzcan espuma cuando se rocíen, en lugar de que formen un rocío fino. Para la absorción a través de las cavidades orales, con frecuencia es deseable incrementar, tal como duplicar o triplicar la dosis de agente farmacéutico que normalmente se requiere a través de inyección o administración a través del tracto gastrointestinal. El tamaño deseado de las gotas de aerosol que se rociarán del suministrador de aerosol, dependerá, en parte, de en donde se depositará el farmacéutico. Por ejemplo, para la deposición en los pulmones, los tamaños de partícula menores aproximadamente 5 µ?t? son los preferidos, en tanto que para absorción en la cavidad bucal de la boca, se prefieren tamaños de partícula de aproximadamente 5 a 10 µ??. La administración de la formulación dentro de la cavidad bucal, de conformidad con cualesquiera de los métodos de la presente invención, es rociando la formulación dentro de la boca, mientras que se resiste la inhalación, de modo que las gotas permanezcan en la boca en lugar de ser extraídas a los pulmones. EJEMPLOS El ejemplo que se encuentra a continuación está proyectado para ilustrar la presente invención, y no debe considerarse en forma alguna como limitante de la misma. La siguiente formulación se administró a la mucosa bucal de sujetos sanos: Cantidad de Excipientes en un lote de 100 mi: Sulfato de Morfina 10 mg Éter de Polioxietileno-9-Laurilo 4.5 g Gl ice riña 6.0 g Fenol 5.0 g Sulfato Laurilo de Sodio 4.0 g Glicocolato de Sodio 3.0 g Etanol 20 mi Agua para la Inyección q.s. 100 mi Estos ingredientes se combinaron y mezclaron vigorosamente con agitación a alta velocidad. Posteriormente se cargó un mililitro de la formulación a un suministrador de dosis medida de 10 mi, junto con un propulsor (1,1,1,2-tetrafluoroetano). La formulación en aerosol se administró a la mucosa bucal del sujeto, rociando, en tanto que se resiste la inhalación. Posteriormente se midieron los niveles de plasma del fármaco. Los resultados se muestran en la tabla 1, y también en forma gráfica en la figura 1. Se hacen comparaciones con taWetas y formas inyectables del fármaco. Tabla 1 - Promedio de 16 Sujetos Sanos Promedio Datos BUCAL BUCAL Tiempo(mins¾ INY 5 mg GG?? 10 mg) 3 mg INY 3mg 0 2.58 3.54 0.3 0:86 0.26 10 51.87 17.47 0.21 5.2 34.16 20 53.68 29-86 .87 6.76 28.07 30 37.53 43.62 17.07 11.53 23.91 40 38.13 58.39 1672 15.56 24.71 50 46 59.7 15.52 16.16 21.39 60 44.07 53-83 11.72 16.06 14.43 75 23.8 47.07 13.33 1972 13.21 90 23.58 35.48 10.04 15.33 1 .82 120 25.88 32.29 8.32 17.09 12.11 150 23.53 44.92 7.4 10.79 9.18 80 18.15 35.43 4-19 9.72 5.07 2 0 13.97 26.7 2.17 8.72 5.95 240 7.92 20,74 1.75 6.79 3.84 300 4.96 16.6 1.44 5 3.39
Aunque se han descrito las modalidades particulares de la presente invención para los propósitos de ilustración, será evidente para los expertos en la técnica que se pueden realizar numerosas variaciones de los detalles de la presente invención sin apartarse de la misma, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.