KR20110081852A - 페놀성 오피오이드를 약독화시켜 방출하는 약제학적 조성물 - Google Patents

페놀성 오피오이드를 약독화시켜 방출하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20110081852A
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alkyl
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토마스 이. 젠킨스
줄리에 디. 세루기
조나단 더블유. 레이
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파마코포어, 인크.
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Abstract

약제학적 조성물 및 그의 사용 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 조성물은 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 제공하는 페놀성 오피오이드 전구약물, 및 상기 전구약물의 효소적 절단을 약독화(attenuate)시키도록 하기 위하여 전구약물로부터의 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 매개하는 효소(들)와 상호작용하는 효소 억제제를 포함한다.

Description

페놀성 오피오이드를 약독화시켜 방출하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH ATTENUATED RELEASE OF PHENOLIC OPIOIDS}
관련 출원과의 상호참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에서, 2008년 10월 17일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/106,400호에 대한 우선권 이득을 주장한다.
서론
페놀성 오피오이드는 남용되기 쉽다. 따라서 이들 약물에의 접근이 통제될 필요가 있다. 이들 약물에의 접근 통제는 관리하는 데 많은 비용이 들며, 이는 자신 스스로 투약할 수 없는 환자에 대한 치료 거부로 이어질 수 있다. 예를 들어, 급성 통증을 앓고 있는 환자들은 그들이 병원에 입원하지 않으면 오피오이드에 의한 치료가 거부될 수 있다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2007/140272호는 페놀성 오피오이드의 제어 방출을 제공하는 특정한 전구약물을 기재한다. 이들 전구약물은 남용에 대해 저항력이 있으며, 식초 또는 베이킹 소다와 같은 가정용 화학품의 존재 하에서 안정적이며, 페놀성 오피오이드의 방출을 개시하기 위하여 장(gut) 내에서의 효소 활성화를 필요로 한다. 이들 전구약물은 효소 활성화 환화 방출 기전을 통하여 페놀성 오피오이드를 방출하는 것으로 여겨진다. 따라서, 아미드 결합의 효소 유도 절단은 친핵 질소 원자를 제공하며, 이는 이어서 환화 방출 반응되는 것으로 여겨진다.
WO 2007/140272호에 기재된 전구약물은 약물을 남용하려는 사람들에 의해 일반적으로 사용되는 조건에 처해질 때 페놀성 오피오이드를 방출하는 것에 저항하지만, 경구 투여될 때 페놀성 오피오이드를 방출한다. 이는 남용에 대한 실질적인 보호를 제공한다. 그러나, 그러한 전구약물의 경구 소비는 남용이든 우발적인 과잉 소비이든 잠재적으로 페놀성 오피오이드에 대한 과잉 노출로 이어질 수 있는 상황이 있다.
본 발명은 약제학적 조성물 및 그 사용 방법을 제공하며, 여기서 약제학적 조성물은 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 제공하는 페놀성 오피오이드 전구약물, 및 상기 전구약물의 효소적 절단을 약독화시키도록 하기 위하여 전구약물로부터의 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 매개하는 효소(들)와 상호작용하는 효소 억제제를 포함한다.
따라서 일 태양에 따르면, 본 발명의 실시 형태는 트립신 억제제 및 일반 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며,
[일반 화학식 I]
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
여기서,
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 여기서 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자는 공유 결합에 의해 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대체되며;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
n은 2 또는 3을 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내며, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치(configuration)는 L-아미노산 내의 것과 일치하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기, 또는 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다.
실시 형태는 트립신 억제제 및 일반 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며,
[일반 화학식 II]
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
여기서,
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 여기서 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자는 공유 결합에 의해 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대체되며;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬 기를 형성하거나, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수를 나타내며;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하며;
R5는 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타낸다.
실시 형태는 트립신 억제제 및 일반 화학식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며,
[일반 화학식 III]
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
여기서,
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 여기서 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자는 공유 결합에 의해 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대체되며;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
n은 2 또는 3을 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내며, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타낸다.
실시 형태는 트립신 억제제 및 일반 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며,
[일반 화학식 IV]
Figure pct00001
여기서,
Ra는 수소 또는 하이드록실이고;
Rb는 옥소(=O) 또는 하이드록실이며;
파선(dashed line)은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
n은 2 또는 3을 나타내며;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하며;
R5는 수소 원자, N-아실 기, 또는 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다.
실시 형태는 트립신 억제제 및 일반 화학식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며,
[일반 화학식 V]
Figure pct00002
여기서,
Ra는 수소 또는 하이드록실이고;
Rb는 옥소(=O) 또는 하이드록실이며;
파선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬 기를 형성하거나, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 기를 형성하며;
n은 2 내지 4의 정수를 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내며, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타낸다.
실시 형태는 트립신 억제제 및 일반 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며,
[일반 화학식 VI]
Figure pct00003
여기서,
Ra는 수소 또는 하이드록실이고;
Rb는 옥소(=O) 또는 하이드록실이며;
파선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
n은 2 또는 3을 나타내며;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하며;
R5는 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타낸다.
도 1은 래트에게 화합물 1을 단독으로, 그리고 화합물 1을 글리신 맥스(Glycine max, 대두)로부터의 다양한 양의 트립신 억제제(SBTI)와 함께 PO 투여한 후의 하이드로모르폰(HM)의 시간 경과에 따른 평균 혈액 농도를 비교하는 그래프이다.
도 2는 래트에게 화합물 1을 단독으로, 화합물 1을 오브알부민(OVA)과 함께, 그리고 화합물 1을 오브알부민 및 SBTI와 함께 PO 투여한 후의 하이드로모르폰(HM)의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
도 3은 래트에게 화합물 1을 단독으로, 그리고 화합물 1을 보우만-버크 트립신-키모트립신 억제제(Bowman-Birk trypsin-chymotrypsin inhibitor, BBSI)와 함께 PO 투여한 후의 하이드로모르폰(HM)의 시간 경과에 따른 개별적 혈액 농도를 비교하는 그래프이다.
도 4는 래트에게 화합물 2를 단독으로, 그리고 화합물 2를 SBTI와 함께 PO 투여한 후의 하이드로모르폰(HM) 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
도 5는 래트에게 화합물 3을 단독으로, 그리고 화합물 3을 SBTI와 함께 PO 투여한 후의 하이드로모르폰(HM) 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
도 6은 래트에게 화합물 4를 단독으로, 그리고 화합물 4를 SBTI와 함께 PO 투여한 후의 하이드로모르폰(HM) 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
도7a 및 도 7b는 임의의 트립신 억제제의 부재 하에서의, 또는 SBTI, 화합물 107, 화합물 108 또는 화합물 109의 존재 하에서의 화합물 4 및 트립신의 특정한 조합의 노출 결과를 나타내는 그래프이다. 이들 조건 하에서의 시간 경과에 따른 화합물 4의 소실을 도 7a에 나타내었고, 하이드로모르폰의 출현을 도 7b에 나타내었다.
도 8은 래트에게 화합물 3을 단독으로, 그리고 화합물 3을 화합물 101과 함께 PO 투여한 후의 하이드로모르폰(HM) 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
도 9는 래트에게 화합물 4를 단독으로, 그리고 화합물 4를 화합물 101과 함께 PO 투여한 후의 하이드로모르폰(HM) 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
정의
하기의 용어는 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당업계에 인식된 의미를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 모체 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 포화 분지형 또는 직쇄 1가 탄화수소 라디칼을 말한다. 전형적인 알킬 기에는 메틸; 에틸, 프로필, 예를 들어 프로판-1-일 또는 프로판-2-일; 및 부틸, 예를 들어 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일 또는 2-메틸-프로판-2-일이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알케닐"은 부모 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 환형 알킬 라디칼을 말한다. 이 기는 이중 결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 형태일 수 있다. 전형적인 알케닐 기에는 에테닐; 프로페닐, 예를 들어 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일(알릴), 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일; 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 예를 들어 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일 등; 및 기타 동류의 것 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알키닐"은 부모 알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄 또는 환형 알킬 라디칼을 말한다. 전형적인 알키닐 기에는 에티닐; 프로피닐, 예를 들어 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐, 예를 들어 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 및 기타 동류의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아실"은 라디칼 -C(O)R30을 말하며, 여기서 R30은 수소, 본 명세서에 정의된 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예에는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐, 피페로닐, 및 기타 동류의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 치환된 아실은 아실의 치환된 형태(version)를 말하며, 이에는 예를 들어 석시닐 및 말로닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "아미노아실" 및 "아미드"는 기 -C(O)NR21R22를 말하며, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 복소환식 및 치환된 복소환식으로 이루어진 군으로부터 선택되며, R21 및 R22는 선택적으로 거기에 결합된 질소와 함께 연결되어 복소환식 또는 치환된 복소환식 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 복소환식 및 치환된 복소환식은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알콕시"는 라디칼 -OR31을 말하며, 여기서 R31은 본 명세서에 정의된 알킬 또는 사이클로알킬 기를 나타낸다. 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로헥실옥시 및 기타 동류의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "알콕시카르보닐"은 라디칼 -C(O)OR31을 말하며, 여기서 R31은 본 명세서에 정의된 알킬 또는 사이클로알킬 기를 나타낸다. 대표적인 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 사이클로헥실옥시카르보닐 및 기타 동류의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴"은 부모 방향족 환계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 말한다. 전형적인 아릴 기에는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 및 기타 동류의 것으로부터 유도되는 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 아릴 기는 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸이다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 기로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 말한다. 전형적인 아릴알킬 기에는 벤질, 2-페닐에트-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에트-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에트-1-일 및 기타 동류의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 아릴알킬 기는 (C7-C30) 아릴알킬이며, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 부분은 (C1-C10)이고 아릴 부분은 (C6-C20)이다. 다른 실시 형태에서, 아릴알킬 기는 (C7-C20) 아릴알킬이며, 예를 들어 아릴알킬 기의 알킬 부분은 (C1-C8)이고 아릴 부분은 (C6-C12)이다.
화합물은 그의 화학적 구조 및/또는 화학적 명칭으로 확인될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 입체 이성체, 예를 들어 이중 결합 이성체(즉, 기하 이성체), 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 따라서, 입체 이성체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상 이성체적으로 순수한 또는 부분입체 이성체적으로 순수한) 및 거울상 이성체 혼합물 및 입체 이성체 혼합물을 포함한 화합물의 모든 가능한 거울상 이성체 및 입체 이성체가 본 명세서에서의 화합물의 기재 내에 포함된다. 거울상 이성체 혼합물 및 입체 이성체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 분리 기법 또는 키랄 합성 기법을 사용하여 그들의 거울상 이성체 또는 입체 이성체 성분으로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 그의 혼합물을 포함한 여러 호변체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 나타낸 화학적 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변체 형태를 포함한다. 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 화합물은 비용매화된 형태로뿐만 아니라, 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 특정한 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에서 고려되는 용도에 대하여 동등하며, 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "사이클로알킬"은 포화 환형 알킬 라디칼을 말한다. 전형적인 사이클로알킬 기에는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 기타 동류의 것으로부터 유도되는 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬 기는 (C3-C10) 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, 사이클로알킬 기는 (C3-C7) 사이클로알킬이다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "사이클로헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련 수소 원자)가 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자로 대체된 포화 환형 알킬 라디칼을 말한다. 탄소 원자(들)를 대체할 전형적인 헤테로원자에는 N, P, O, S, Si 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 전형적인 사이클로헤테로알킬 기에는 에폭사이드, 아지린, 티이란(thiirane), 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 및 기타 동류의 것으로부터 유도되는 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐" 각각 탄소 원자(및 임의의 관련 수소 원자) 중 하나 이상이 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 말한다. 이들 기 내에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로원자 기에는 -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR37R38-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR39R40, -PR41-, -P(O)2-, -POR42-, -O-P(O)2-, -SO-, -SO2-, -SnR43R44- 및 기타 동류의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43 및 R44는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 부모 헤테로방향족 환계의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 1가 헤테로원자 라디칼을 말한다. 전형적인 헤테로아릴 기에는 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, b-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 및 기타 동류의 것으로부터 유도되는 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 20원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴 기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도되는 것이다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp 3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 기로 대체된 비환형 알킬 라디칼을 말한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 30원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어 헤테로아릴알킬의 알킬 부분은 1 내지 10원이고 헤테로아릴 부분은 5 내지 20원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴알킬 기는 6 내지 20원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어 헤테로아릴알킬의 알킬 부분은 1 내지 8원이고 헤테로아릴 부분은 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
"오피오이드"는 오피오이드 수용체에서 상호작용에 의해 그의 약리학적 작용을 나타내는 화학 물질을 말한다. "페놀성 오피오이드" 는페놀 기를 함유하는 오피오이드의 하위세트를 말한다. 페놀성 오피오이드의 예가 하기에 제공되어 있다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "부모 방향족 환계"는 컨쥬게이트된 π 전자계를 갖는 불포화 환형 또는 다환형 환계를 말한다. "부모 방향족 환계"의 정의 내에는 구체적으로 환 중 하나 이상이 방향족이고 환 중 하나 이상이 포화 또는 불포화된 융합된 환계, 예를 들어 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등이 포함된다. 전형적인 부모 방향족 환계에는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 및 기타 동류의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서의 "부모 헤테로방향족 환계"는 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련 수소 원자)가 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자로 대체된 부모 방향족 환계를 말한다. 탄소 원자를 대체할 전형적인 헤테로원자에는 N, P, O, S, Si 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. "부모 헤테로방향족 환계"의 정의 내에는 구체적으로 환 중 하나 이상이 방향족이고 환 중 하나 이상이 포화 또는 불포화된 융합된 환계, 예를 들어 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 잔텐 등이 포함된다. 전형적인 부모 헤테로방향족 환계에는 아르신돌, 카르바졸, b-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 푸린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 및 기타 동류의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"약제학적 조성물"은 적어도 하나의 화합물 및 그 화합물과 함께 환자에게 투여되는 약제학적으로 허용되는 비히클을 말한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 부모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 화합물의 염을 말한다. 그러한 염에는 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 기타 동류의 것과 같은 무기산을 사용하여 형성되거나; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 및 기타 동류의 것과 같은 유기산을 사용하여 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 부모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 및 기타 동류의 것과 같은 유기 염기가 배위될 때 형성되는 염이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "용매화물"은 용질, 즉 실시 형태의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 분자, 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성되는 복합체 또는 응집체를 말한다. 그러한 용매화물은 전형적으로 사실상 고정된 몰비의 용질 및 용매를 갖는 결정질 고체이다. 대표적인 용매에는 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 및 기타 동류의 것이 포함된다. 용매가 물일 때, 형성되는 용매화물은 수화물이다.
"약제학적으로 허용되는 비히클"은 화합물과 함께 투여되거나 또는 화합물이 함유된 상태로 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 말한다.
"환자"는 사람 및 또한 다른 포유류 예컨대 가축, 동물원의 동물 및 반려 동물, 예컨대 고양이, 개 또는 말을 포함한다.
"예방하는(preventing)" 또는 "예방(prevention 또는 prophylaxis)"은 병태(condition) 예컨대 통증의 발생 위험이 감소되는 것을 말한다.
"전구약물"은 활성제를 방출하기 위하여 체내 변환을 필요로 하는 활성제의 유도체를 말한다. 전구약물은 반드시는 아니지만 흔히 활성제로 전환될 때까지 약리학적으로 불활성이다.
"전구부분(promoiety)"은 활성제 내의 작용기를 가리는 데(mask) 사용될 때 활성제를 전구약물로 전환시키는 보호기의 형태를 말한다. 전형적으로, 전구부분은 결합(들)을 통하여 약물에 부착될 것이며, 이 결합은 생체내에서 효소적 또는 비효소적 수단에 의해 절단된다.
"보호기"는 분자 내의 반응성 작용기에 부착될 때 그 작용기의 반응성을 가리거나 감소 또는 방지하는 원자들의 집단을 말한다. 보호기의 예는 문헌[Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2nd ed. 1991)] 및 문헌[Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐("CBZ"), 3급-부톡시카르보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC") 및 기타 동류의 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 대표적인 하이드록시 보호기에는 하이드록시 기가 아실레이트화 또는 알킬레이트화된 것, 예를 들어 벤질 및 트리틸 에테르뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르도 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기(들)로 대체된 기를 말한다. 전형적인 치환기에는 알킬렌디옥시(예를 들어, 메틸렌디옥시), -M, -R60, -O-, =O, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R60, -OS(O)2O-, -OS(O)2R60, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR60)(O-), -OP(O)(OR60)(OR61), -C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -C(S)OR60, -NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61 및 -C(NR62)NR60R61이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 M은 할로겐이고, R60, R61, R62 및 R63은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 선택적으로 R60 및 R61은 그들이 결합되는 질소 원자와 함께 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 환을 형성한다.
임의의 병태, 예컨대 통증의 "치료"는 소정 실시 형태에서, 병태를 개선하는 것(즉, 병태의 발전을 정지 또는 감소시키는 것)을 말한다. 소정 실시 형태에서, "치료"는 환자에 의해 식별되지 않을 수 있는 적어도 하나의 신체 지표를 개선하는 것을 말한다. 소정 실시 형태에서, "치료"는 병태를 신체적으로(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체 지표의 안정화), 또는 둘 모두에 대해 억제하는 것을 말한다. 소정 실시 형태에서, "치료"는 병태의 개시를 지연시키는 것을 말한다.
"치료학적 유효량"은 병태, 예컨대 통증을 예방 또는 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 그러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 병태 및 그의 중증도 및 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
상세한 설명
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명이 설명된 특정 실시 형태로 한정되지 않으며, 그 자체는 물론 변형될 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에 사용된 용어가 특정 실시 형태만을 설명하기 위한 것이며, 제한하고자 함이 아님을 이해하여야 하며, 이는 본 발명의 범주는 단지 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문이다.
상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수형("a," "an," 및 "the")은 명백히 달리 지시하지 않는다면 복수의 지시 대상을 포함함을 알아야 한다. 특허청구범위는 임의의 선택적 구성요소를 제외시키도록 작성될 수 있음을 추가로 알아야 한다. 그렇기 때문에, 이 진술은 청구항 구성요소의 기재와 관련하여 "오로지", "단지" 등과 같은 배타적 용어로 사용, 또는 "부정적" 한정("negative" limitation)으로 사용하기 위한 사전 기재(antecedent basis)로서의 역할을 하고자 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 부정 관사 실체("a" 실체 또는 "an" 실체)는 그 실체의 하나 이상을 말한다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 화합물(a compound)은 하나 이상의 화합물을 말한다. 그렇기 때문에, 부정 관사("a", "an"), "하나 이상"및 "적어도 하나" 라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 유사하게, 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "갖는"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 논의된 간행물은 오로지 본 출원의 출원일 전의 그의 개시 내용에 대해서만 제공된다. 본 명세서의 어떤 것도 선행 발명이라는 이유로 그러한 간행물에 본 발명이 선행할 권리가 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공되는 간행일은 실제의 간행일과 상이할 수 있으며, 이는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수도 있다.
달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이제 바람직한 방법 및 재료가 기재된다. 방법 및/또는 재료와 관련하여 인용된 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 이러한 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다.
달리 기재되는 것을 제외하고는, 본 실시 형태의 방법 및 기법은 당업계에 잘 알려진, 그리고 본 명세서 전체를 통하여 인용되고 논의된 각종 일반적 및 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 통상의 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 예를 들어, 문헌[Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085]; 문헌[Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001]을 참조한다.
대상 화합물을 명명하기 위하여 본 명세서에 사용된 명명법이 본 명세서의 실시예에 예시되어 있다. 가능하다면, 이 명명법은 일반적으로 구매가능한 AutoNom 소프트웨어(MDL, 미국 캘리포니아주 샌 리앤드로 소재)를 사용하여 도출되었다.
WO 2007/140272호에 기재된 특정 전구약물과 조합하여 대두로부터 유도되는 트립신 억제제를 투여함으로써 페놀성 오피오이드를 약독화시켜 방출할 수 있음이 이제서야 밝혀졌다.
대표적인 실시 형태
본 발명은 약제학적 조성물 및 그 사용 방법을 제공하며, 여기서 약제학적 조성물은 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 제공하는 페놀성 오피오이드 전구약물, 및 상기 전구약물의 효소적 절단을 약독화(attenuate)시키도록 하기 위하여 전구약물로부터의 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 매개하는 효소(들)와 상호작용하는 효소 억제제를 포함한다. 본 발명은 트립신 억제제, 및 절단될 때 페놀성 오피오이드의 방출을 용이하게 하는 트립신에 불안정한 부분(trypsin-labile moiety)을 함유하는 페놀성 오피오이드 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 페놀성 오피오이드 전구약물 및 트립신 억제제의 예가 후술되어 있다.
페놀성 오피오이드 전구약물
특정한 실시 형태에 따르면, 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 제공하는 페놀성 오피오이드 전구약물이 제공된다. 페놀성 오피오이드 전구약물은 페놀성 수소 원자가 효소적으로 절단가능한 부분에 의해 보호되는 질소 친핵체를 갖는 스페이서 이탈기로 치환된 상응하는 화합물이며, 이러한 스페이서 이탈기 및 질소 친핵체는 절단가능한 부분의 효소적 절단시, 질소 친핵체가 환형 우레아를 형성하고 스페이서 이탈기로부터 당해 화합물을 유리시켜 페놀성 오피오이드를 제공할 수 있도록 구성된다.
효소적으로 절단가능한 부분을 절단할 수 있는 효소는 펩티다아제일 수 있으며, 효소적으로 절단가능한 부분은 아미드(예를 들어, 펩티드: -NHCO-) 결합을 통하여 친핵성 질소에 결합(link)된다. 일부 실시 형태에서, 효소는 단백질의 소화 효소이다.
화학식 I 내지 화학식 VI
본 명세서에 나타낸 바와 같이, 화학식 I은 화학식 II에서 R1이 (1-4C)알킬 기이고; R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내며; R5가 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타내는 화학식 II의 화합물을 표현한다.
화학식 III은 화학식 II에서 R1이 (1-4C)알킬 기이고; R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내며; R5가 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타내는 화학식 II의 화합물을 표현한다.
화학식 IV는 "X"가 특정한 페놀성 오피오이드로 구조적으로 대체된 화학식 I의 화합물을 표현한다.
또한 본 명세서에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV는 화학식 V에서 R1이 (1-4C)알킬 기이고; R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내며; R5가 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타내는 화학식 V의 화합물을 표현한다.
화학식 VI은 화학식 V에서 R1이 (1-4C)알킬 기이고; R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내며; R5가 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타내는 화학식 V의 화합물을 표현한다.
화학식 I 내지 화학식 III의 경우, X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 여기서 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자는 공유 결합에 의해 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대체된다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, "오피오이드"는 오피오이드 수용체에서 상호작용에 의해 그의 약리학적 작용을 나타내는 화학 물질을 말한다. "페놀성 오피오이드"는 페놀 기를 함유하는 오피오이드의 하위세트를 말한다. 예를 들어, 페놀성 오피오이드에는 부프레노르핀, 디하이드로에토르핀, 디프레노르핀, 에토르핀, 하이드로모르폰, 레보르판올, 모르핀(및 그의 대사산물), 날메펜, 날록손, N-메틸날록손, 날트렉손, N-메틸날트렉손, 옥시모르폰, 오리파빈, 케토베미돈, 데조신, 펜타조신, 페나조신, 부토르파놀, 날부핀, 멥타지놀, O-데스메틸트라마돌, 타펜타도, 날로르핀이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 상기에 언급된 페놀성 오피오이드의 구조가 하기에 나타나 있다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
특정한 실시 형태에서, 페놀성 오피오이드는 옥시모르폰, 하이드로모르폰 또는 모르핀이다.
이제, 화학식 I 내지 화학식 VI가 보다 상세히 후술된다.
화학식 I
화학식 I의 화합물은 친핵성 질소 원자가 L-아르기닌 또는 L-리신의 잔기에 결합된 WO 2007/140272호에 개시된 화합물과 일치한다.
X에 제공된 페놀성 오피오이드에 대한 값의 예는 옥시모르폰, 하이드로모르폰 및 모르핀이다.
R1에 대한 값의 예는 메틸 및 에틸 기이다.
각각의 R2 및 R3에 대한 값의 예는 수소 원자이다.
n에 대한 값의 일례는 2이다.
일 실시 형태에서, R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2이다.
아미노산은 천연적으로 발생하는 아미노산일 수 있다. 천연적으로 발생하는 아미노산은 통상 L 배치를 갖는다는 것을 이해할 것이다.
R5에 관하여, 특정 값의 예는 다음과 같다:
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기;
아미노산에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린; 및
디펩티드에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택되는 임의의 2개의 아미노산의 조합.
R5에 대한 특정 값의 예는 다음과 같다:
수소 원자;
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기; 및
아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체에 대해서는, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐.
일 실시 형태에서, R5는 N-아세틸, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐, 예를 들어 N-아세틸을 나타낸다.
-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기의 일례는 N-아세틸아르기닐이다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하이드로모르폰 3-(N-메틸-N-(2-N' -아세틸아르기닐아미노)) 에틸카르바메이트, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이 화합물은 WO 2007/140272호의 실시예 3에 기재되어 있다.
화학식 II
실시 형태는 일반 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며,
[일반 화학식 II]
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
여기서,
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 여기서 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자는 공유 결합에 의해 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대체되며;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬 기를 형성하거나, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 기를 형성하고;
n은 2 내지 4의 정수를 나타내며;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타낸다.
화학식 II에서, X에 제공된 페놀성 오피오이드에 대한 값의 예는 옥시모르폰, 하이드로모르폰 및 모르핀이다.
화학식 II에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택될 수 있다. 특정한 경우에, R1은 (1-6C)알킬 이다. 다른 경우에, R1은 (1-4C)알킬이다. 다른 경우에, R1은 메틸 또는 에틸이다. 다른 경우에, R1은 메틸이다. 일부 경우에, R1은 에틸이다.
특정한 경우에, R1은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에, R1은 카르복실 또는 카르복실 에스테르로 치환된 알킬 기이다. 특정한 경우에, R1은 -(CH2)5-COOH, -(CH2)5-COOCH3 또는 -(CH2)5-COOCH2CH3이다.
특정한 경우에, 화학식 II에서 R1은 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 특정한 경우에, 화학식 II에서 R1은 아릴알킬이다. 특정한 경우에, R1은 치환된 아릴알킬이다. 특정한 경우에, R1 은 카르복실 또는 카르복실 에스테르로 치환된 아릴알킬 기이다. 특정한 경우에, R1은 -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3 또는 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이다. 특정한 경우에, R1은 -CH2(C6H4)-COOH, -CH2(C6H4)-COOCH3 또는 -CH2(C6H4)-COOCH2CH3이다.
특정한 경우에, 화학식 II에서 R1은 아릴이다. 특정한 경우에, R1은 치환된 아릴이다. 특정한 경우에, R1은 카르복실 또는 카르복실 에스테르로 치환된 아릴 기이다. 특정한 경우에, R1은 -(C6H4)-COOH, -(C6H4)-COOCH3 또는 -(C6H4)-COOCH2CH3이다.
화학식 II에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택될 수 있다. 특정한 경우에, R2는 수소 또는 알킬이다. 특정한 경우에, R2는 수소이다. 특정한 경우에, R1은 알킬이다. 특정한 경우에, R2는 아실이다. 특정한 경우에, R2는 아미노아실이다.
화학식 II에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택될 수 있다. 특정한 경우에, R3은 수소 또는 알킬이다. 특정한 경우에, R3은 수소이다. 특정한 경우에, R3은 알킬이다. 특정한 경우에, R3은 아실이다. 특정한 경우에, R3은 아미노아실이다.
특정한 경우에, R2 및 R3은 수소이다. 특정한 경우에, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 둘 모두 알킬이다. 특정한 경우에, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 메틸이다. 특정한 경우에, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 에틸이다.
화학식 II에서, R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬 기를 형성하거나, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정한 경우에, R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 따라서, 특정한 경우에, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 스피로환(spirocycle)을 형성한다. 특정한 경우에, R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 치환된 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정한 경우에, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정한 경우에, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 치환된 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다.
특정한 경우에, R2 및 R3 중 하나는 아미노아실이다.
특정한 경우에, R2 및 R3 중 하나는 페닐렌디아민을 포함하는 아미노아실이다. 특정한 경우에, R2 및 R3 중 하나는
Figure pct00007
이며, 여기서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로부터 선택되고, R11은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에, R10 중 적어도 하나는 아실이다. 특정한 경우에, R10 중 적어도 하나는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에, R10 중 적어도 하나는 수소이다. 특정한 경우에, R10 둘 모두는 수소이다.
특정한 경우에, R2 및 R3 중 하나는
Figure pct00008
이며, 여기서, R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 아실이다. 특정한 경우에, R10은 아실이다. 특정한 경우에, R10은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에, R10은 수소이다.
특정한 경우에, R2 또는 R3은 분자내 환화의 속도를 조절할 수 있다. R2 또는 R3은 R2 및 R3이 둘 모두 수소인 상응하는 분자와 비교할 때, 분자내 환화의 속도를 높일 수 있다. 특정한 경우에, R2 또는 R3은 전자 구인기 또는 전자 공여기를 포함한다. 특정한 경우에, R2 또는 R3은 전자 구인기를 포함한다. 특정한 경우에, R2 또는 R3은 전자 공여기를 포함한다.
전자 구인성 치환기로서 작용할 수 있는 원자 및 기는 유기 화학 분야에 잘 알려져 있다. 이들에는 전기음성 원자 및 전기음성 원자를 함유하는 기가 포함된다. 그러한 기는 전자 밀도의 유도적 구인(inductive withdrawal)을 통하여 베타 위치에 있는 친핵성 질소의 염기성도 또는 양성자화 상태를 낮추도록 작용한다. 그러한 기는 또한 알킬렌 사슬을 따라 다른 위치에 위치될 수 있다. 예에는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), 아실 기(예를 들어, 알카노일 기, 아로일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기 또는 아미노카르보닐 기(예를 들어, 카르바모일, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐 기)), 옥소(=O) 치환기, 니트릴 기, 니트로 기, 에테르 기(예를 들어, 알콕시 기) 및 오르토 위치, 파라 위치 또는 오르토 및 파라 위치 둘 모두에 치환기를 갖는 페닐 기(각각의 치환기는 할로겐 원자, 플루오로알킬 기(예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로 기, 시아노 기 및 카르복실 기로부터 독립적으로 선택됨)가 포함된다. 각각의 전자 구인성 치환기는 이들로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정한 경우에, -[C(R2)(R3)]n-은 -CH(CH2F)CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH(CF3)-; -CH2CH(CF3)-; -CH2CH(CHF2)-; -CH2CH(CH2F)-; -CH2CH(F)CH2-; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH(C(O)NR20R21)-; -CH2CH(C(O)OR22)-; -CH2CH(C(O)OH)-; -CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CHF2)-; -CH2CH2CH(CH2F)-; -CH2CH2CH(C(O) NR23R24)-; -CH2CH2CH(C(O)OR25)-; 및 -CH2CH2CH(C(O)OH)-로부터 선택되며, 여기서 R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬을 나타내고, R24 및 R25 는 각각 독립적으로 (1-6C)알킬을 나타낸다.
화학식 II에서, n은 2 내지 4의 정수를 나타낸다. n에 대한 값의 일례는 2이다. n에 대한 값의 일례는 3이다. n에 대한 값의 일례는 4이다.
화학식 II에서, 일 실시 형태에서, R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2를 나타낸다. 다른 실시 형태에서, R4는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타낸다.
아미노산은 천연적으로 발생하는 아미노산일 수 있다. 천연적으로 발생하는 아미노산은 통상 L 배치를 갖는다는 것이 이해될 것이다.
화학식 II에서, R5에 관하여, 특정 값의 예는 다음과 같다:
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기;
아미노산에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린; 및
디펩티드에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택되는 임의의 2개의 아미노산의 조합.
화학식 II에서, R5에 대한 특정 값의 예는 다음과 같다:
수소 원자;
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기; 및
아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체에 대해서는, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐.
화학식 II에서, 일 실시 형태에서 R5는 N-아세틸, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐, 예를 들어 N-아세틸을 나타낸다.
화학식 II에서, -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기의 일례는 N-아세틸아르기닐 또는 N-아세틸리시닐이다.
화학식 II에서, 특정한 경우에 R5는 치환된 아실을 나타낸다. 특정한 경우에, R5는 말로닐 또는 석시닐일 수 있다.
화학식 II에서, 특정한 경우에 -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기는 N-말로닐아르기닐, N-말로닐리시닐, N-석시닐아르기닐 및 N-석시닐리시닐이다.
화학식 III
실시 형태는 일반 화학식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며,
[일반 화학식 III]
X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
여기서,
X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 여기서 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자는 공유 결합에 의해 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대체되며;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
n은 2 또는 3을 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내며, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타낸다.
화학식 III에서, X에 제공된 페놀성 오피오이드에 대한 값의 예는 옥시모르폰, 하이드로모르폰 및 모르핀이다.
화학식 III에서, R1에 대한 값의 예는 메틸 및 에틸 기이다.
화학식 III에서, 각각의 R2 및 R3에 대한 값의 예는 수소 원자이다.
화학식 III에서, n에 대한 값의 일례는 2이다.
화학식 III에서, 일 실시 형태에서, R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2를 나타낸다. 다른 실시 형태에서, R4는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타낸다.
아미노산은 천연적으로 발생하는 아미노산일 수 있다. 천연적으로 발생하는 아미노산은 통상 L 배치를 갖는 것이 이해될 것이다.
화학식 III에서, R5에 관하여 특정 값의 예는 다음과 같다:
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기;
아미노산에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린; 및
디펩티드에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택되는 임의의 2개의 아미노산의 조합.
화학식 III에서, R5에 대한 특정 값의 예는 다음과 같다:
수소 원자;
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기; 및
아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체에 대해서는, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐.
화학식 III에서, 일 실시 형태에서, R5는 N-아세틸, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐, 예를 들어 N-아세틸을 나타낸다.
화학식 III에서, -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기의 일례는 N-아세틸아르기닐 또는 N-아세틸리시닐이다.
화학식 III에서, 특정한 경우에 R5는 치환된 아실을 나타낸다. 특정한 경우에, R5는 말로닐 또는 석시닐일 수 있다.
화학식 III에서, 특정한 경우에 -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기는 N-말로닐아르기닐, N-말로닐리시닐, N-석시닐아르기닐 및 N-석시닐리시닐이다.
화학식 IV
실시 형태는 일반 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며,
[일반 화학식 IV]
Figure pct00009
여기서,
Ra는 수소 또는 하이드록실이고;
Rb는 옥소(=O) 또는 하이드록실이며;
파선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
n은 2 또는 3을 나타내며;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하며;
R5는 수소 원자, N-아실 기, 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다.
화학식 IV에서, Ra의 특정예는 수소이다. 화학식 IV에서, Ra의 특정예는 하이드록실이다.
화학식 IV에서, Rb 의 특정예는 옥소(=O)이다. 화학식 IV에서, Rb의 특정예는 하이드록실이다.
화학식 IV에서, 파선의 특정예는 이중 결합이다. 화학식 IV에서, 파선의 특정예는 단일 결합이다.
화학식 IV에서, R1에 대한 값의 예는 메틸 및 에틸 기이다.
화학식 IV에서, 각각의 R2 및 R3에 대한 값의 예는 수소 원자이다.
화학식 IV에서, n에 대한 값의 일례는 2이다.
화학식 IV에서, 일 실시 형태에서, R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2를 나타낸다.
아미노산은 천연적으로 발생하는 아미노산일 수 있다. 천연적으로 발생하는 아미노산은 통상 L 배치를 갖는 것이 이해될 것이다.
화학식 IV에서, R5에 관하여 특정 값의 예는 다음과 같다:
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기;
아미노산에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린; 및
디펩티드에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택되는 임의의 2개의 아미노산의 조합.
화학식 IV에서, R5에 대한 특정 값의 예는 다음과 같다:
수소 원자;
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기; 및
아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체에 대해서는, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐.
화학식 IV에서, 일 실시 형태에서, R5는 N-아세틸, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐, 예를 들어 N-아세틸을 나타낸다.
화학식 IV에서, -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기의 일례는 N-아세틸아르기닐이다.
화학식 V
실시 형태는 일반 화학식 V의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며,
[일반 화학식 V]
Figure pct00010
여기서,
Ra는 수소 또는 하이드록실이고;
Rb는 옥소(=O) 또는 하이드록실이며;
파선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬 기를 형성하거나, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 기를 형성하며;
n은 2 내지 4의 정수를 나타내고;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내며, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하고;
R5는 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실기를 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타낸다.
화학식 V에서, Ra의 특정예는 수소이다. 화학식 IV에서, Ra 의 특정예는 하이드록실이다.
화학식 V에서, Rb 의 특정예는 옥소(=O)이다. 화학식 V에서, Rb의 소정예는 하이드록실이다.
화학식V에서, 파선의 소정예는 이중 결합이다. 화학식 V에서, 파선의 소정예는 단일 결합이다.
화학식 V에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택될 수 있다. 특정한 경우에, R1은 (1-6C)알킬 이다. 다른 경우에, R1은 (1-4C)알킬이다. 다른 경우에, R1은 메틸 또는 에틸이다. 다른 경우에, R1은 메틸이다. 일부 경우에, R1은 에틸이다.
특정한 경우에, R1은 치환된 알킬이다. 특정한 경우에, R1은 카르복실 또는 카르복실 에스테르로 치환된 알킬 기이다. 특정한 경우에, R1은 -(CH2)5-COOH, -(CH2)5-COOCH3, 또는 -(CH2)5-COOCH2CH3이다.
특정한 경우에, 화학식 V에서 R1은 아릴알킬 또는 치환된 아릴알킬이다. 특정한 경우에, 화학식 V에서 R1은 아릴알킬이다. 특정한 경우에, R1은 치환된 아릴알킬이다. 특정한 경우에, R1 은 카르복실 또는 카르복실 에스테르로 치환된 아릴알킬 기이다. 특정한 경우에, R1은 -(CH2)q(C6H4)-COOH, -(CH2)q(C6H4)-COOCH3, 또는 -(CH2)q(C6H4)-COOCH2CH3이며, 여기서 q는 1 내지 10의 정수이다. 특정한 경우에, R1은 -CH2(C6H4)-COOH, -CH2(C6H4)-COOCH3 또는 -CH2(C6H4)-COOCH2CH3이다.
특정한 경우에, 화학식 V에서, R1은 아릴이다. 특정한 경우에, R1은 치환된 아릴이다. 특정한 경우에, R1은 카르복실 또는 카르복실 에스테르로 치환된 아릴 기이다. 특정한 경우에, R1은 -(C6H4)-COOH, -(C6H4)-COOCH3 또는 -(C6H4)-COOCH2CH3이다.
화학식 V에서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택될 수 있다. 특정한 경우에, R2는 수소 또는 알킬이다. 특정한 경우에, R2는 수소이다. 특정한 경우에, R1은 알킬이다. 특정한 경우에, R2는 아실이다. 특정한 경우에, R2는 아미노아실이다.
화학식 V에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택될 수 있다. 특정한 경우에, R3은 수소 또는 알킬이다. 특정한 경우에, R3은 수소이다. 특정한 경우에, R3은 알킬이다. 특정한 경우에, R3은 아실이다. 특정한 경우에, R3은 아미노아실이다.
특정한 경우에, R2 및 R3은 수소이다. 특정한 경우에, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 둘 모두 알킬이다. 특정한 경우에, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 메틸이다. 특정한 경우에, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 에틸이다.
화학식 V에서, R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬 기를 형성하거나, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정한 경우에, R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 따라서 특정한 경우에, 동일한 탄소 상의 R2 및 R3은 스피로환(spirocycle)을 형성한다. 특정한 경우에, R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 치환된 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정한 경우에, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다. 특정한 경우에, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 치환된 사이클로알킬 기를 형성할 수 있다.
특정한 경우에, R2 및 R3 중 하나는 아미노아실이다.
특정한 경우에, R2 및 R3 중 하나는 페닐렌디아민을 포함하는 아미노아실이다. 특정한 경우에, R2 및 R3 중 하나는 이며, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 아실로부터 선택되고, R11은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에, R10 중 적어도 하나는 아실이다. 특정한 경우에, R10 중 적어도 하나는 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에, R10 중 적어도 하나는 수소이다. 특정한 경우에, R10 둘 모두는 수소이다.
특정한 경우에, R2 및 R3 중 하나는
Figure pct00012
이며, 여기서 R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 아실이다. 특정한 경우에, R10은 아실이다. 특정한 경우에, R10은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 특정한 경우에, R10은 수소이다.
특정한 경우에, R2 또는 R3은 분자내 환화의 속도를 조절할 수 있다. R2 또는 R3은 R2 및 R3이 둘 모두 수소인 상응하는 분자와 비교할 때, 분자내 환화의 속도를 높일 수 있다. 특정한 경우에, R2 또는 R3은 전자 구인기 또는 전자 공여기를 포함한다. 특정한 경우에, R2 또는 R3은 전자 구인기를 포함한다. 특정한 경우에, R2 또는 R3은 전자 공여기를 포함한다.
전자 구인성 치환기로서 작용할 수 있는 원자 및 기는 유기 화학 분야에 잘 알려져 있다. 이들에는 전기음성 원자 및 전기음성 원자를 함유하는 기가 포함된다. 그러한 기는 전자 밀도의 유도적 구인을 통하여 베타 위치에 있는 친핵성 질소의 염기성도 또는 양성자화 상태를 낮추도록 작용한다. 그러한 기는 또한 알킬렌 사슬을 따라 다른 위치에 위치될 수 있다. 예에는 할로겐 원자(예를 들어, 불소 원자), 아실 기(예를 들어, 알카노일 기, 아로일 기, 카르복실 기, 알콕시카르보닐 기, 아릴옥시카르보닐 기 또는 아미노카르보닐 기(예를 들어, 카르바모일, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐 기)), 옥소(=O) 치환기, 니트릴 기, 니트로 기, 에테르 기(예를 들어, 알콕시 기) 및 오르토 위치, 파라 위치 또는 오르토 및 파라 위치 둘 모두에 치환기를 갖는 페닐 기(각각의 치환기는 할로겐 원자, 플루오로알킬 기(예를 들어, 트리플루오로메틸), 니트로 기, 시아노 기 및 카르복실 기로부터 독립적으로 선택됨)가 포함된다. 각각의 전자 구인성 치환기는 이들로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정한 경우에, -[C(R2)(R3)]n-은 -CH(CH2F)CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH(CF3)-; -CH2CH(CF3)-; -CH2CH(CHF2)-; -CH2CH(CH2F)-; -CH2CH(F)CH2-; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH(C(O)NR20R21)-; -CH2CH(C(O)OR22)-; -CH2CH(C(O)OH)-; -CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CHF2)-; -CH2CH2CH(CH2F)-; -CH2CH2CH(C(O) NR23R24)-; -CH2CH2CH(C(O)OR25)-; 및 -CH2CH2CH(C(O)OH)-로부터 선택되며, 여기서 R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬을 나타내고, R24 및 R25 는 각각 독립적으로 (1-6C)알킬을 나타낸다.
화학식 V에서, n은 2 내지 4의 정수를 나타낸다. n에 대한 값의 일례는 2이다. n에 대한 값의 일례는 3이다. n에 대한 값의 일례는 4이다.
화학식 V에서, 일 실시 형태에서 R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2를 나타낸다. 다른 실시 형태에서, R4는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타낸다.
아미노산은 천연적으로 발생하는 아미노산일 수 있다. 천연적으로 발생하는 아미노산은 통상 L 배치를 갖는다는 것이 이해될 것이다.
화학식 V에서, R5에 관하여 특정 값의 예는 다음과 같다:
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기;
아미노산에 대해서는: 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린; 및
디펩티드에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택되는 임의의 2개의 아미노산의 조합.
화학식 V에서, R5에 대한 특정 값의 예는 다음과 같다:
수소 원자;
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기; 및
아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체에 대해서는, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐.
화학식 V에서, 일 실시 형태에서 R5는 N-아세틸, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐, 예를 들어 N-아세틸을 나타낸다.
화학식 V에서, -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기의 일례는 N-아세틸아르기닐 또는 N-아세틸리시닐이다.
화학식 V에서, 특정한 경우에 R5는 치환된 아실을 나타낸다. 특정한 경우에, R5는 말로닐 또는 석시닐일 수 있다.
화학식 V에서, 특정한 경우에 -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기는 N-말로닐아르기닐, N-말로닐리시닐, N-석시닐아르기닐 및 N-석시닐리시닐이다.
화학식 VI
실시 형태는 일반 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며,
[일반 화학식 VI]
Figure pct00013
여기서,
Ra는 수소 또는 하이드록실이고;
Rb는 옥소(=O) 또는 하이드록실이며;
파선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
n은 2 또는 3을 나타내며;
R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하며;
R5는 수소 원자, N-아실 기(N-치환된 아실을 포함함), 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체(N-치환된 아실 유도체를 포함함)를 나타낸다.
화학식 VI에서, Ra의 소정예는 수소이다. 화학식 VI에서, Ra 의 소정예는 하이드록실이다.
화학식 VI에서, Rb 의 소정예는 옥소(=O)이다. 화학식 VI에서, Rb의 소정예는 하이드록실이다.
화학식 VI에서, 파선의 소정예는 이중 결합이다. 화학식 VI에서, 파선의 소정예는 단일 결합이다.
화학식 VI에서, R1에 대한 값의 예는 메틸 및 에틸 기이다.
화학식 VI에서, 각각의 R2 및 R3에 대한 값의 예는 수소 원자이다.
화학식 VI에서, n에 대한 값의 일례는 2이다.
화학식 VI에서, 일 실시 형태에서 R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2를 나타낸다. 다른 실시 형태에서, R4는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타낸다.
아미노산은 천연적으로 발생하는 아미노산일 수 있다. 천연적으로 발생하는 아미노산은 통상 L 배치를 갖는 것이 이해될 것이다.
화학식 VI에서, R5에 관하여 특정 값의 예는 다음과 같다:
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기;
아미노산에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린; 및
디펩티드에 대해서는, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린으로부터 독립적으로 선택되는 임의의 2개의 아미노산의 조합.
화학식 VI에서, R5에 대한 특정 값의 예는 다음과 같다:
수소 원자;
N-아실 기에 대해서는, N-(1-4C)알카노일 기, 예를 들어 아세틸, N-아로일 기, 예를 들어 N-벤조일, 또는 N-피페로닐 기; 및
아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체에 대해서는, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐.
화학식 VI에서, 일 실시 형태에서 R5는 N-아세틸, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐, 예를 들어 N-아세틸을 나타낸다.
화학식 VI에서, -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기의 일례는 N-아세틸아르기닐 또는 N-아세틸리시닐이다.
화학식 VI에서, 특정한 경우에 R5는 치환된 아실을 나타낸다. 특정한 경우에, R5는 말로닐 또는 석시닐일 수 있다.
화학식 VI에서, 특정한 경우에 -C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 표시되는 기는 N-말로닐아르기닐, N-말로닐리시닐, N-석시닐아르기닐 및 N-석시닐리시닐이다.
일반적 합성 절차
화학식 I의 화합물은 WO 2007/140272호에 기재된 특정 전구약물이며, 화학식 I의 화합물의 합성이 거기에 기재되어 있다.
WO 2007/140272호의 합성 반응식 및 절차가 또한 화학식 I 내지 화학식 VI의 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 반응식 1에 일반적으로 예시된 경로를 통하여 얻어질 수 있다.
본 명세서에 기재된 전구부분은 당업자에게 알려진 절차에 의해 제조되고 페놀을 함유하는 약물에 부착될 수 있다(예를 들어, 문헌[Green et al ., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2nd ed. 1991)]; 문헌[Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]; 문헌["Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany]; 문헌[Feiser et al ., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-17, (Wiley Interscience)]; 문헌[Trost et al ., "Comprehensive Organic Synthesis," (Pergamon Press, 1991)]; 문헌["Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, (Karger, 1991)]; 문헌[March, "Advanced Organic Chemistry," (Wiley Interscience), 1991]; 문헌[Larock "Comprehensive Organic Transformations," (VCH Publishers, 1989)]; 문헌[Paquette,"Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, 1995)]; 문헌[Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984)]; 문헌[Bodanzsky, "Practice of Peptide Synthesis," (Springer Verlag, 1984)] 참조). 또한, 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 또는 위의 잘 확립된 합성 절차를 통하여 얻어질 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00014
이제 위의 반응식 1 및 화학식 I을 참고하면(여기서는 예시적인 목적으로 T는 NH이고, Y는 NR1이며, W는 NH이고, p는 1이며, R1, R4, 및 R5는 앞서 정의된 바와 같고, X는 페놀성 오피오이드이며, P는 보호기이고, M은 이탈기이다), 화합물 1-1이 적절한 카르복실산 또는 카르복실산 등가물로 아실화되어 화합물 1-2를 제공할 수 있으며, 이어서 이는 탈보호되어 화합물 1-3을 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 1-3이 활성화된 카르본산 등가물 1-4와 반응하여 화합물 1-5를 제공한다.
화학식 II 내지 화학식 VI의 화합물에 대해서는, -(C(R2)(R3))n-이 X와 T 사이의 -(CH2-CH2)- 부분에 상응한다. 따라서, 화학식 II 내지 화학식 VI의 화합물의 합성에 대해서는, 화합물 1-1이 화학식 II 내지 화학식 VI의 화합물의 합성을 가져오게 될 -(C(R2)(R3))n-에 대한 적절한 실체를 가질 것이다.
트립신 억제제
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "트립신 억제제"는 기질에 대한 트립신의 작용을 억제할 수 있는 임의의 제제를 말한다. 트립신을 억제할 수 있는 제제의 능력은 당업계에 잘 알려진 검정(assay)을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 전형적인 검정에서 1단위는 1 벤조일-L-아르기닌 에틸 에스테르 단위(1 BAEE-U)에 의한 트립신 활성을 감소시키는 억제제의 양에 상응한다. 1 BAEE-U는 pH 7.6 및 25℃에서 분당 0.001로 253nm에서의 흡광도를 증가시키는 효소의 양이다. 예를 들어, 문헌[K. Ozawa, M. Laskowski, 1966, J. Biol. Chem. 241, 3955] 및 문헌[Y. Birk, 1976, Meth. Enzymol. 45, 700]을 참조한다.
당업계에 많은 트립신 억제제가 알려져 있으며, 트립신에 특이적인 것 및 트립신 및 다른 프로테아제 예컨대 키모트립신을 억제하는 것이 있다. 트립신 억제제는 다양한 동물성 또는 식물성 공급원으로부터 유도될 수 있으며, 예를 들어 대두, 옥수수, 리마콩 및 다른 콩, 호박(squash), 해바라기, 소 및 다른 동물의 췌장 및 폐, 계란 및 칠면조알 흰자, 대두 기재 영아용 조제분유 및 포유류 혈액을 들 수 있다. 트립신 억제제는 또한 미생물 기원의 것일 수 있고, 예를 들어 안티파인(antipain)을 들 수 있으며, 예를 들어 문헌[H. Umezawa, 1976, Meth. Enzymol. 45, 678]을 참조한다. 트립신 억제제는 또한 아르기닌 또는 리신 모방체 또는 다른 합성 화합물일 수 있으며, 예를 들어 아릴구아니딘, 벤즈아미딘, 3,4-디클로로이소쿠마린, 디이소프로필플루오로포스페이트, 가벡세이트 메실레이트 또는 페닐메탄설포닐 플루오라이드를 들 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 아르기닌 또는 리신 모방체는 트립신의 P1 포켓에 결합할 수 있고/있거나 트립신 활성 부위 기능을 방해할 수 있는 화합물이다.
일 실시 형태에서, 트립신 억제제는 대두로부터 유도된다. 대두(글리신 맥스)로부터 유도되는 트립신 억제제는 용이하게 이용가능하며, 사람이 먹기에 안전한 것으로 여겨진다. 이들에는 트립신을 억제하는 SBTI, 및 트립신 및 키모트립신을 억제하는 보우만-버크 억제제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 트립신 억제제는, 예를 들어 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich로부터 입수가능하다.
실시 형태에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 트립신 억제제를 추가로 포함할 수 있음이 이해될 것이다.
소분자 트립신 억제제
상기에 기재된 바와 같이, 트립신 억제제는 아르기닌 또는 리신 모방체 또는 다른 합성 화합물일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 트립신 억제제는 아르기닌 모방체 또는 리신 모방체이며, 여기서 아르기닌 모방체 또는 리신 모방체는 합성 화합물이다.
특정한 트립신 억제제에는 하기 화학식의 화합물이 포함되며,
Figure pct00015
여기서,
Q1은 -O-Q4 또는 -Q4-COOH로부터 선택되고, Q4는 C1-C4 알킬이며;
Q2는 N 또는 CH이고;
Q3은 아릴 또는 치환된 아릴이다.
특정한 트립신 억제제에는 하기 화학식의 화합물이 포함되며,
Figure pct00016
여기서,
Q5는 -C(O)-COOH 또는 -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5이고,
여기서
Q6은 -(CH2)p-COOH이며;
Q7은 -(CH2)r-C6H5이고;
p는 1 내지 3의 정수이며;
r은 1 내지 3의 정수이다.
특정한 트립신 억제제에는 하기의 것이 포함된다.
Figure pct00017
소정 실시 형태에서, 트립신 억제제는 SBTI, BBSI, 화합물 101, 화합물 106, 화합물 108, 화합물 109 또는 화합물 110이다.
약제학적 조성물
상기에 논의된 바와 같이, 본 발명은 트립신 억제제, 및 절단될 때 페놀성 오피오이드의 방출을 용이하게 하는 트립신에 불안정한 부분을 함유하는 페놀성 오피오이드 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 페놀성 오피오이드 전구약물 및 트립신 억제제를 함유하는 조성물의 예가 후술되어 있다.
화학식 I 내지 화학식 VI 및 트립신 억제제의 조합
실시 형태는 트립신 억제제 및 일반 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
실시 형태는 트립신 억제제 및 일반 화학식 II 내지 일반 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 I의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00018
소정 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 I의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00019
소정 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 I의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00020
소정 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 I의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00021
소정 실시 형태는 화학식 II의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 II의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00022
소정 실시 형태는 화학식 II의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 II의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00023
소정 실시 형태는 화학식 II의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 II의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00024
소정 실시 형태는 화학식 II의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 II의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00025
소정 실시 형태는 화학식 III의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 III의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00026
소정 실시 형태는 화학식 III의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 III의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00027
소정 실시 형태는 화학식 III의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 III의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
소정 실시 형태는 화학식 III의 화합물 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 화학식 III의 페놀성 오피오이드 및 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00029
소정 실시 형태는 화합물 1 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00030
소정 실시 형태는 화합물 2 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00031
소정 실시 형태는 화합물 3 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00032
소정 실시 형태는 화합물 4 및 트립신 억제제의 조합을 제공하며, 여기서 트립신 억제제는 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00033
본 발명은 또한 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린의 아미노산을 포함하는 화학식 또는 I 내지 VI 중 임의의 것을 갖는 전구약물과 조합하여 사용될 수 있는, 단백질 동화에 관여하는 다른 효소의 억제제를 포함함이 이해되어야 한다.
실시 형태에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 조성물은 경구(구강 및 설하를 포함함) 투여에 적합한 형태로, 예를 들어 정제, 캡슐, 박막, 분말제, 현탁물, 용액, 시럽, 분산물 또는 에멀젼으로서 편리하게 제형화된다. 조성물은 약제학적 제제에 통상적인 성분들, 예를 들어 하나 이상의 담체, 결합제, 윤활제, 부형제(예를 들어, 제어 방출 특성을 부여하기 위함), pH 조절제, 감미제, 증량제, 착색제 또는 추가의 활성제를 함유할 수 있다.
실시 형태에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들어 통증을 앓고 있거나 통증을 앓게 될 위험에 있는 환자의 치료에 유용하다.
환자는 사람 또는 사람이 아닌 동물, 예를 들어 반려 동물, 예컨대 고양이, 개 또는 말일 수 있다.
투여 방법
유효하도록(즉, 통증의 치료 또는 예방에 유효하기에 충분한 페놀성 오피오이드의 혈액 수준을 제공하도록) 환자에게 투여될 화학식 I 내지 화학식 VI의 화합물의 양은 특정 화합물의 생체이용률, 장 내 효소 활성화에 대한 특정 화합물의 감수성, 조성물에 존재하는 트립신 억제제의 양 및 효능뿐만 아니라, 다른 인자, 예를 들어 인종, 연령, 체중, 성별 및 환자의 병태, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에도 좌우될 것이다. 일반적으로, 용량은 0.01 내지 20 밀리그램/킬로그램(mg/kg) 체중의 범위일 수 있다. 예를 들어, 하이드로모르폰의 잔기를 포함하는 화합물은 유리 하이드로모르폰을 0.02 내지 0.5mg/kg 체중 또는 0.01 내지 10mg/kg 체중 또는 0.01 내지 2mg/kg 체중의 범위로 투여하는 것과 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, 화합물은 혈액 중에 달성되는 페놀성 오피오이드의 수준이 0.5ng/ml 내지 10ng/ml의 범위가 되는 용량으로 투여될 수 있다.
유효하도록(즉, 화학식 I 내지 화학식 VI 의 화합물의 단독 투여가 페놀성 오피오이드의 과잉 노출로 이어질 때 페놀성 오피오이드의 방출을 약독화시키도록) 환자에게 투여될 트립신 억제제의 양은 특정 화합물의 유효 용량 및 특정 억제제의 효능뿐만 아니라, 다른 인자, 예를 들어 인종, 연령, 체중, 성별 및 환자의 병태, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에도 좌우될 것이다. 일반적으로, 억제제의 용량은 화학식 I 내지 화학식 VI의 화합물 mg당 0.05 내지 50mg의 범위일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 억제제의 용량은 화학식 I 내지 화학식 VI의 화합물 mg당 0.001 내지 50mg의 범위일 수 있다.
치료학적 응용
다른 태양에서, 실시 형태는 통증 치료에서의 사용을 위한 상기에 기재된 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 통증 치료에서의 페놀성 오피오이드 전구약물 및 트립신 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 통증 치료를 위한 약제의 제조에서의 페놀성 오피오이드 전구약물 및 트립신 억제제의 용도를 제공한다.
다른 태양에서, 실시 형태는 전술된 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
전구약물로부터의 페놀성 오피오이드의 트립신 매개 방출에 의한 시도의 방해
본 발명은 약물 남용 잠재성을 감소시키는 화학식 I 내지 화학식 VI의 화합물 및 트립신 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 트립신 억제제는 사용자가 생체외(in vitro) 페놀성 오피오이드 전구약물로부터 페놀성 오피오이드의 방출을 달성하기 위하여 트립신을 적용할 수 있는 능력을 방해할 수 있다. 예를 들어, 만약 남용자가 트립신을 페놀성 오피오이드 전구약물 및 트립신 억제제를 포함하는 실시 형태의 조성물과 함께 배양하려고 시도한다면, 트립신 억제제는 첨가된 트립신의 작용을 감소시키고, 그럼으로써 남용을 목적으로 페놀성 오피오이드를 방출하려는 시도를 방해할 수 있다.
실시예
하기의 실시예는 당업자에게 실시 형태의 제조 및 사용 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위하여 개시되며, 이는 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하려는 것도 아니고, 하기의 실험이 수행된 실험의 전부이거나 유일한 것임을 나타내려는 것도 아니다. 사용된 수치(예를 들어, 양, 온도 등)에 대하여 정확성을 확보하기 위한 노력이 이루어졌지만, 일부 실험 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 나타내지 않는다면, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도 단위이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다. 표준 약어가 사용될 수 있다.
실시예 1: 래트에게 화합물 1 및 SBTI 트립신 억제제의 경구 투여
하이드로모르폰 3-(N-메틸-N-(2-N'-아세틸아르기닐아미노)) 에틸카르바메이트(이는 2007년 12월 6일자로 공개된 PCT 국제 공개 번호 WO 2007/140272호, 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 이하 화합물 1로 불림) 및 SBTI(글리신 맥스(대두)로부터의 트립신 억제제(카탈로그 번호 93620, 1mg 당 약 10,000 단위, Sigma-Aldrich))를 각각 식염수 중에 용해시켰다.
화합물 1의 식염수 용액 및 SBTI의 식염수 용액을 경구 투약하기 전 16 내지 18시간(hr) 동안 절식시킨, 경정맥에 캐뉼러가 삽입된 수컷 스프라그 돌리 래트 내로 경구 위관 영양(oral gavage)을 통하여 표 1에 나타낸 바와 같이 투약하였으며, 집단당 4마리의 래트에 투약하였다. SBTI를 투약하였을 때, 그것은 화합물 1보다 5분 전에 투여되었다. 지정된 시점에서, 혈액 샘플을 추출하고, 메탄올 내로 급랭(quench)시키며, 4℃에서 14,000rpm으로 원심분리하였으고, 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석(HPLC/MS)에 의해 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
표 1은 일정량의 화합물 1 및 가변양의 SBTI를 투여한 래트에 대한 결과를 나타낸다. 결과는 4마리의 래트의 각 집단에 대하여 하이드로모르폰의 최대 혈액 농도(평균 ± 표준 편차)로서 보고되어 있다.
<표 1>
래트 혈액 중의 하이드로모르폰의 최대 농도(Cmax)
Figure pct00034
정량의 하한치는 첫 번째 집단의 경우 1 나노그램/밀리리터(ng/ml)이고, 나머지 다른 집단의 경우 5ng/ml이었다.
표 1의 결과는 SBTI가 용량 의존적으로 하이드로모르폰을 방출할 수 있는 화합물 1의 능력을 약독화시킴을 나타내며, 이는 더 높은 SBTI 농도에서 약 100% 약독화에 접근할 수 있다.
표 1에 나타낸 래트로부터 얻어진 데이터는 또한 도 1에 제공되는데, 이는 래트에게 20mg/kg 화합물 1을 (a) 단독으로(닫힌 원 기호를 갖는 실선), (b) 10mg/kg SBTI와 함께(열린 사각형 기호를 갖는 파선), (c) 100mg/kg SBTI와 함께(열린 삼각형 기호를 갖는 점선), (d) 500mg/kg SBTI와 함께(X 기호를 갖는 실선) 또는 (e) 1000mg/kg SBTI와 함께(닫힌 사각형 기호를 갖는 실선) PO 투여한 후의 하이드로모르폰의 시간 경과에 따른 평균 혈액 농도(± 표준 편차)를 비교한다. 도 1의 결과는 하이드로모르폰을 방출할 수 있는 화합물 1의 능력의 SBTI 약독화가 화합물 1 및 10, 100, 500 또는 1000mg/kg SBTI를 투여한 래트의 혈액 내로의 그러한 하이드로모르폰 방출의 Cmax를 억제하고 Tmax를 지연시킴을 나타낸다.
실시예 2: 래트에게 오브알부민의 존재 하에서의 화합물 1 및 SBTI 트립신 억제제의 경구 투여
SBTI의 역할을 이해하기 위하여, 비트립신(non-trypsin) 억제제 단백질 대조로서 오브알부민을 사용하였다. 계란 흰자로부터의 알부민(오브알부민) (카탈로그 번호 A7641, 등급 VII, 동결건조된 분말, Sigma-Aldrich)을 식염수 중에 용해시켰다.
화합물 1의 식염수 용액 및 SBTI의 식염수 용액(실시예 1에 기재됨) 및 오브알부민의 식염수 용액을 경구 투약하기 전 16 내지 18 시간 동안 절식시킨, 경정맥에 캐뉼러가 삽입된 수컷 스프라그 돌리 래트(집단당 4마리) 내로 경구 위관 영양을 통하여 표 2에 나타낸 바와 같이 투약하였다. 지정된 시점에서, 혈액 샘플을 추출하고, 4℃에서 5분 동안 5,400rpm에서의 원심분리를 통하여 혈장을 수집하고, 100 마이크로리터(ml)의 혈장을 각각의 샘플로부터 1 ml의 포름산이 들어 있는 새로운 관 내로 옮겼다. 관을 5 내지 10초 동안 보텍스(vortex)하고, 즉시 드라이 아이스 내에 넣었으며, 이어서 HPLC/MS에 의해 분석할 때까지 저장하였다.
표 2는, 화합물 1을 나타낸 바와 같이 다양한 양의 오브알부민(OVA) 및/또는 SBTI와 함께 또는 이들 없이 투여한 래트에 대한 결과를 나타낸다. 결과는 4마리의 래트의 각 집단에 대하여 하이드로모르폰의 최대 혈장 농도(평균 ± 표준 편차)로서 보고되어 있다.
<표 2>
래트 혈장 중의 하이드로모르폰의 최대 농도(Cmax)
Figure pct00035
정량의 하한치는 첫 번째 집단의 경우 12.5 피코그램/ml(pg/ml)이고, 마지막 집단의 경우 25pg/ml이며, 나머지 다른 집단의 경우 100pg/ml이었다.
표 2의 결과는 오브알부민이 하이드로모르폰을 방출할 수 있는 화합물 1의 능력 또는 그러한 방출을 약독화시킬 수 있는 SBTI 의 능력에 크게 영향을 주지 않음을 나타낸다.
표 2의 1, 4 및 6행에 나타낸 래트로부터 얻어진 데이터는 또한 도 2에 제공되는데, 이는 래트에게 20mg/kg 화합물 1을 (a) 단독으로(원 기호를 갖는 실선), (b) 500mg/kg OVA와 함께(삼각형 기호를 갖는 파선), 또는 (c) 500mg/kg OVA 및 500mg/kg SBTI와 함께(사각형 기호를 갖는 점선) PO 투여한 후의 하이드로모르폰의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도(± 표준 편차)를 비교한다. 도 2의 결과는 하이드로모르폰을 방출할 수 있는 화합물 1의 능력의 SBTI 약독화가 오브알브민의 존재 하에서도 혈장 중 그러한 하이드로모르폰의 Cmax를 억제하고 Tmax를 지연시킴을 나타낸다. 20mg/kg 화합물 1을 500mg/kg OVA 및 500mg/kg SBTI와 함께 투여한 래트는 8.0시간의 혈장 Tmax를 나타낸 반면, 20mg/kg 화합물 1을 단독으로 투여한 래트는 2.3시간의 혈장 Tmax를 나타내었다. 표 2 및 도 2의 결과는 또한 SBTI가 비특이적이라기보다는 트립신을 억제함으로써 특이적으로 작용함을 나타낸다.
실시예 3: 래트에게 화합물 1 및 BBSI 억제제의 경구 투여
화합물 1 및 BBSI(글리신 맥스(대두)로부터의 보우만-버크 트립신-키모트립신 억제제, 카탈로그 번호 T9777, Sigma-Aldrich)를 각각 식염수 중에 용해시켰다.
화합물 1의 식염수 용액 및 BBSI의 식염수 용액을 표 3에 나타낸 바와 같이 투약하였다. 투약, 샘플링 및 분석 절차는 실시예 1에 기재된 바와 같았다.
표 3은 화합물 1을 BBSI와 함께 또는 BBSI 없이 투여한 래트에 대한 결과를 나타낸다. 결과는 4마리(n=4)의 각 집단에 대하여뿐만 아니라 화합물 1 및 BBSI를 투여한 4마리의 래트중 3마리(n=3)에 대한 하이드로모르폰의 최대 혈액 농도(평균 ± 표준 편차)로서 보고되어 있다.
<표 3>
래트 혈액 중의 하이드로모르폰의 최대 농도(Cmax)
Figure pct00036
정량의 하한치는 두 집단 모두에 대하여 1ng/ml이었다. n=3 분석 중에 포함되지 않은 래트의 Cmax는 43ng/ml이었으며, 다른 래트의 범위는 6.8 내지 17ng/ml이었다.
표 3의 결과는 BBSI가 하이드로모르폰을 방출시킬 수 있는 화합물 1의 능력을 약독화시킬 수 있음을 나타낸다.
표 3의 1 및 3행에 나타낸 개별적 래트로부터 얻어진 데이터는 도 3에 제공되며, 이는 래트에게 20mg/kg 화합물 1을 (a) 단독으로(실선) 또는 (b) 100mg/kg BBSI와 함께(점선) PO 투여한 후의 하이드로모르폰의 시간 경과에 따른 개별적 혈액 농도를 비교한다. 도 3의 결과는 하이드로모르폰을 방출할 수 있는 화합물 1의 능력의 BBSI 약독화가 화합물 1 및 BBSI를 투여한 4마리 중 적어도 3마리에 대하여 혈액 중 그러한 하이드로모르폰의 Cmax를 억제하고 Tmax를 지연시킴을 나타낸다.
실시예 4: 래트에게 화합물 2 및 SBTI 트립신 억제제의 경구 투여
화합물 2의 식염수 용액(이는 실시예 11에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 SBTI의 식염수 용액(이는 실시예 1에 제조된 바와 같이 제조할 수 있음)을 경구 투약하기 전 16 내지 18시간 동안 절식시킨, 경정맥에 캐뉼러가 삽입된 수컷 스프라그 돌리 래트(집단당 4마리) 내로 경구 위관 영양을 통하여 표 4에 나타낸 바와 같이 투약하였다. SBTI를 투약하였을 때, 그것은 화합물 4보다 5분 전에 투여되었다. 지정된 시점에서, 혈액 샘플을 추출하고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 처리하고 분석하였다.
표 4 및 도 4는, 20mg/kg의 화합물 2를, 나타낸 바와 같이 500mg/kg의 SBTI와 함께 또는 SBTI 없이 투여한 래트에 대한 결과를 제공한다. 표 4의 결과는 4마리의 래트의 각 집단에 대하여 (a) 하이드로모르폰(HM)의 최대 혈장 농도(Cmax)(평균 ± 표준 편차)로서, 그리고 (b) 화합물 2를 SBTI와 함께 또는 SBTI 없이 투여한 후 최대 하이드로모르폰 농도에 도달하기까지의 시간(Tmax)으로서 보고되어 있다.
<표 4>
래트 혈장 중의 하이드로모르폰의 Cmax 및 Tmax
Figure pct00037
정량의 하한치는 두 집단 모두에 대하여 0.0125ng/ml이었다.
도 4는 래트에게 20mg/kg 화합물 2를 단독으로(실선) 또는 500mg/kg SBTI와 함께(점선) PO 투여한 후의 하이드로모르폰 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도(± 표준 편차)를 비교한다.
표 4 및 도 4의 결과는 SBTI가 Cmax를 억제하는 것 및 Tmax를 지연시키는 것 둘 모두에 대하여 하이드로모르폰을 방출시킬 수 있는 화합물 2의 능력을 약독화시킴을 나타낸다.
실시예 5: 래트에게 화합물 3 및 SBTI 트립신 억제제의 경구 투여
화합물 3의 식염수 용액(이는 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 SBTI의 식염수 용액을 표 5에 나타낸 바와 같이 투약하였다. 투약, 샘플링 및 분석 절차는 실시예 4에 기재된 바와 같았다.
표 5 및 도 5는 20mg/kg의 화합물 3을 나타낸 바와 같이 500mg/kg의 SBTI와 함께 또는 SBTI 없이 투여한 래트에 대한 결과를 제공한다. 표 5의 결과는 4마리의 래트의 각 집단에 대하여 혈장 중의 하이드로모르폰의 Cmax 및 Tmax로서 보고되어 있다.
<표 5>
래트 혈장 중의 하이드로모르폰의 Cmax 및 Tmax
Figure pct00038
정량의 하한치는 두 집단 모두에 대하여 0.100ng/ml이었다.
도 5는 래트에게 20mg/kg 화합물 3을 단독으로(실선) 또는 500mg/kg SBTI와 함께(점선) PO 투여한 후의 하이드로모르폰 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도(± 표준 편차)를 비교한다.
표 5 및 도 5의 결과는 SBTI가 Cmax를 억제하는 것 및 Tmax를 지연시키는 것 둘 모두에 대하여 하이드로모르폰을 방출시킬 수 있는 화합물 3의 능력을 약독화시킴을 나타낸다.
실시예 6: 래트에게 화합물 4 및 SBTI 트립신 억제제의 경구 투여
화합물 4의 식염수 용액(이는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다) 및 SBTI의 식염수 용액을 표 6에 나타낸 바와 같이 투약하였다. 억제제 없이 화합물 4를 7마리의 래트에게 투여한 것을 제외하고는 투약, 샘플링 및 분석 절차는 실시예 4에 기재된 바와 같았다.
표 6 및 도 6은 20mg/kg의 화합물 4를 나타낸 바와 같이 500mg/kg의 SBTI와 함께 또는 SBTI 없이 투여한 래트에 대한 결과를 제공한다. 표 6의 결과는 4마리의 래트의 각 집단에 대하여 혈장 중의 하이드로모르폰의 Cmax 및 Tmax로서 보고되어 있다.
<표 6>
래트 혈장 중의 HM의 Cmax 및 Tmax
Figure pct00039
정량 하한치는 두 집단 모두에 대하여 0.500ng/ml이었다.
도 6은 래트에게 20mg/kg 화합물 4를 단독으로(실선) 또는 500mg/kg SBTI와 함께(점선) PO 투여한 후의 하이드로모르폰 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도(± 표준 편차)를 비교한다.
표 6 및 도 6의 결과는 SBTI가 적어도 Tmax를 지연시키는 것에 대하여 하이드로모르폰을 방출시킬 수 있는 화합물 4의 능력을 약독화시킴을 나타낸다.
실시예 7: 시험관내 IC50 데이터
몇몇 후보 트립신 억제제, 즉 화합물 101 내지 화합물 105, 화합물 107 및 화합물 108을 실시예 14 내지 실시예 18, 실시예 19 및 실시예 20에 기재된 바대로 각각 제조하였다. 화합물 106(4-아미노벤즈아미딘으로도 알려짐), 화합물 109(나파모스태트 메실레이트로도 알려짐) 및 화합물 110(펜타미딘 이세티오네이트 염으로도 알려짐)은 Sigma-Aldrich(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수가능하다.
문헌[Bergmeyer, HU et al, 1974, Methods of Enzymatic Analysis Volume 1, 2nd edition, 515-516, Bergmeyer, HU, ed., Academic Press, Inc. New York, NY]에 기재된 바와 같이 변경된 트립신 검정을 사용하여 화합물 101 내지 화합물 110 각각뿐만 아니라 SBTI 및 BBSI의 절반 최대 억제 농도(IC50 또는 IC50) 값을 결정하였다.
표 7은 지정된 트립신 억제제 각각에 대한 IC50 값을 나타낸다.
<표 7>
특정한 트립신 억제제의 IC50 값
Figure pct00040
표 7의 결과는 화합물 101 내지 화합물 110 각각이 트립신 억제 활성을 발휘함을 나타낸다.
실시예 8: 화합물 4로부터의 하이드로모르폰의 생체외 트립신 매개 트립신 방출에 대한 트립신 억제제의 효과
트립신 억제제인 SBTI, 화합물 107, 화합물 108 또는 화합물 109 중 하나의 부재 하에서 또는 존재 하에서 화합물 4(이는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음)를 소 췌장으로부터의 트립신(카탈로그 번호 T8003, 타입 I, 약 10,000 BAEE 단위/mg 단백질, Sigma-Aldrich)과 함께 배양하였다. 트립신 억제제가 인큐베이션 혼합물의 일부일 때, 나머지 다른 배양성분들에 이어 5분 후에 화합물 4를 첨가하였다. 반응을 24시간 동안 37℃에서 수행하였다. 지정된 시점에서 샘플을 수집하고, 아세토니트릴 중 0.5% 포름산 내로 옮겨서 트립신 활성을 정지시켰으며, LC-MS/MS에 의해 분석할 때까지 -70℃ 미만에서 저장하였다.
최종 인큐베이션 혼합물은 하기의 성분들로 이루어졌다:
Figure pct00041
도 7a 및 도 7b는 임의의 트립신 억제제의 부재 하에서의(다이아몬드 기호), 또는 10mg/ml SBTI(원 기호), 1.67mg/ml 화합물 107(상향 삼각형 기호), 1.67mg/ml 화합물 108(사각형 기호) 또는 1.67mg/ml 화합물 109(하향 삼각형 기호)의 존재 하에서의 22.8ng/ml 트립신에 대한 0.51mg/ml 화합물 4의 노출 결과를 나타낸다. 구체적으로, 도 7a는 이들 조건 하에서의 시간 경과에 따른 화합물 4의 소실을 나타내고, 도 7b는 하이드로모르폰의 출현을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b의 결과는 실시 형태의 트립신 억제제가 화합물 4로부터의 하이드로모르폰의 방출을 달성하기 위하여 트립신을 적용할 수 있는 사용자의 능력을 방해할 수 있음을 나타낸다.
실시예 9: 래트에게 화합물 3 및 화합물 101 트립신 억제제의 경구 투여
화합물 3의 식염수 용액(이는 실시예 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 화합물 101의 식염수 용액(실시예 14에 기재된 바와 같이 제조됨)을 표 8에 나타낸 바와 같이 투약하였다. 화합물 3 및 화합물 101을 투약을 위하여 조합한 것을 제외하고는 투약, 샘플링 및 분석 절차는 실시예 4에 기재된 바와 같았다.
표 8 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 표 8 및 도 8은 10mg/kg의 화합물 101과 함께 또는 화합물 101 없이 20mg/kg의 화합물 3을 투여한 래트에 대한 결과를 제공한다. 표 8의 결과는 4마리의 래트의 각 집단에 대하여 혈장 중의 하이드로모르폰의 Cmax 및 Tmax로서 보고되어 있다.
<표 8>
래트 혈장 중의 HM의 Cmax 및 Tmax
Figure pct00042
정량의 하한치는 첫 번째 집단의 경우 0.100ng/ml이고, 두 번째 집단의 경우 0.500ng/ml이었다.
도 8은 래트에게 20mg/kg 화합물 3을 단독으로(실선) 또는 10mg/kg 화합물 101과 함께(점선) PO 투여한 후의 하이드로모르폰 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도(± 표준 편차)를 비교한다.
표 8 및 도 8의 결과는 화합물 101이 Cmax를 억제하는 것 및 Tmax를 지연시키는 것 둘 모두에 대하여 하이드로모르폰을 방출시킬 수 있는 화합물 3의 능력을 약독화시킴을 나타낸다.
실시예 10: 래트에게 화합물 4 및 화합물 101 트립신 억제제의 경구 투여
화합물 4의 식염수 용액(이는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음) 및 화합물 101의 식염수 용액(실시예 14에 기재된 바와 같이 제조됨)을 표 9에 나타낸 바와 같이 투약하였다. 화합물 4 및 화합물 101을 투약을 위하여 조합하고, 화합물 4를 억제제 없이 7마리의 래트에게 투여한 것을 제외하고는 투약, 샘플링 및 분석 절차는 실시예 4에 기재된 바와 같았다.
표 9 및 도 9에 나타낸 바와 같이 표 9 및 도 9는 10mg/kg의 화합물 101과 함께 또는 화합물 101 없이 20mg/kg의 화합물 4를 투여한 래트에 대한 결과를 제공한다. 표 9의 결과는 4마리의 래트의 각 집단에 대하여 혈장 중 하이드로모르폰의 Cmax 및 Tmax로서 보고되어 있다.
<표 9>
래트 혈장 중의 HM의 Cmax 및 Tmax
Figure pct00043
정량의 하한치는 두 집단 모두에 대하여 0.500ng/ml이었다.
도 9는 래트에게 20mg/kg 화합물 4를 단독으로(실선) 또는 10mg/kg 화합물 101과 함께(점선) PO 투여한 후의 하이드로모르폰 방출의 시간 경과에 따른 평균 혈장 농도(± 표준 편차)를 비교한다.
표 9 및 도 9의 결과는 화합물 101이 Cmax를 억제하는 것 및 Tmax를 지연시키는 것 둘 모두에 대하여 하이드로모르폰을 방출시킬 수 있는 화합물 4의 능력을 약독화시킴을 나타낸다.
실시예 11
[2-((S)-2-아미노-5- 구아니디노 - 펜타노일아미노 )-에틸]- 메틸 - 카르밤산 하이 드로모르필 에스테르(화합물 2)의 합성
Figure pct00044

제조예 1
2,2,2- 트리플루오로 -N-(2- 메틸아미노 -에틸)- 아세트아미드( A )의 합성.
아세토니트릴(350ml) 및 물(7.8ml, 436mmol)의 혼합물 중 N-메틸에틸렌디아민(27.0g, 364.0mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트(96.6ml, 838.0mmol)의 용액을 교반하면서 밤새 환류시켰다. 다음에, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올(3 x 100ml)로 재증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(500ml) 중에 용해시키고 실온에서 밤새 그대로 두었다. 형성된 결정을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 백색 고형 분말로서 화합물 A(96.8g, 94%)를 생성하였다.
제조예 2
{ 메틸 -[2-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )-에틸]- 카르밤산 벤질 에스테르( B )의 합성
THF(350ml) 중 화합물 A(96.8g, 340.7mmol) 및 DIEA(59.3ml, 340.7mmol)의 용액을 약 5℃까지 냉각시키고, 이어서 THF(150ml) 중 N-(벤질옥시카르보닐)석신이미드(84.0g, 337.3mmol)의 용액을 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 추가 30분 동안 교반을 계속하며, 이어서 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(600ml) 중에 용해시켰다. EtOAc를 5% 수성 NaHCO3(2 x 150ml) 및 염수(150ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 증발시켜 황색 오일로서 화합물 B(103.0g, 340.7mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 305.3 (C13H15F3N2O3 +H, 계산치: 305.3). 화합물 B를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 3
(2-아미노-에틸)- 메틸 - 카르밤산 벤질 에스테르( C )의 합성.
MeOH(1200ml) 중 화합물 B(103.0g, 340.7mmol)의 용액에 물(120ml) 중 LiOH(16.4g, 681.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 초기 부피의 3/4까지 증발시키고, 이어서 물(400ml)로 희석하였다. 용액을 EtOAc(2 x 300ml)로 추출하였다. 유기층을 염수(200ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에테르(300ml) 중에 용해시키고, 2N HCl/에테르(200ml)로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하며, 진공 중에서 건조시켜 백색 고형물로서 화합물 C의 염산염(54.5g, 261.2mmol)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 209.5 (C11H16N2O2 +H, 계산치: 209.3).
제조예 4
{(S)-4-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)-1-[2-( 벤질옥시카르보닐 - 메틸 -아미노)-에틸 카르바모일 ]-부틸}- 카르밤산 3급-부틸 에스테르( D )의 합성.
DMF(40ml) 중 Boc-Arg(Pbf)-OH(3.33g, 6.32mmol), HATU(2.88g, 7.58mmol) 및 DIEA(7.4ml, 31.6mmol)의 용액을 20분 동안 실온에서 유지하고, 이어서 화합물 C 염산염(1.45g, 6.95mmol)을 첨가하였다. 추가 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500ml)로 희석하고, 물(3 x 75ml) 및 염수(75ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜 황색 비정질 (이하 모두 수정바랍니다) 고형물로서 화합물 D(4.14g, 5.77mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 717.6 (C35H52N6O8S +H, 계산치: 717.9).
제조예 5
(S)-2-아미노-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5-설 포닐이미 노]- 메틸 }-아미노)- 펜탄산 (2- 메틸아미노 -에틸)-아미드( E )의 합성.
화합물 D(4.14g, 5.77mmol) 및 AcOH(330㎕, 5.77mmol)를 메탄올(40ml) 중에 용해시키고, 이어서 물(5ml) 중 Pd/C(5중량%, 880mg) 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물에 2.5시간 동안 실온에서 수소화(파(Parr) 장치, 75psi)를 수행하였다. 소결된 유리 깔때기 상의 셀라이트(Celite) 패드에서 촉매를 여과하고 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공 중에서 증발시켜 황색 무정형 고형물로서 화합물 E(1.96g, 3.2mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 483.2 (C22H38N6O4S +H, 계산치: 483.2).
제조예 6
{(S)-4-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)-1-[2-( 하이드로모르필카르보닐 - 메틸 -아미노)-에틸 카르바모일 ]-부틸}- 카르밤산 3급-부틸 에스테르( F )의 합성.
클로로포름(4ml) 중 하이드로모르폰 염산염(332mg, 1.03mmol) 및 DIEA(179㎕, 1.03mmol)의 현탁액을 1시간 동안 실온에서 초음파 배쓰 내에서 초음파 처리하였다. 이에 이어서, 4-니트로페닐 클로로포르메이트(162mg, 0.80mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 초음파 배쓰 내에서 초음파 처리하고, 이어서 DMF(4ml) 중 화합물 E(400mg, 0.67mmol) 및 1-하이드록시벤조-트리아졸(154mg, 1.14mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새(약 18시간) 교반하고, 이어서 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 MeOH(5ml) 중에 용해시키고, 에테르(500ml)를 첨가하여 침전시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 순백이 아닌(off-white의 뜻은 회색 또는 황색을 약간 띄는 백색입니다) 고형물로서 화합물 F(520mg, 수율이 정량적으로 초과됨)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 894.6 (C45H63N7O10S +H, 계산치: 894.9).
[2-((S)-2-아미노-5- 구아니디노 - 펜타노일아미노 )-에틸]- 메틸 - 카르밤산 하이드로모르필 에스테르( 화합물 2 )의 합성.
화합물 F(679mg, 0.76mmol)를 5% m-크레졸/TFA(10ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 유지하고, 이어서 에테르(500ml)로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르(100ml)로 세척하며, 진공 중에서 건조시켜 순백이 아닌 고형물로서 조(crude) 화합물 2(441mg, 수율이 정량적으로 초과됨)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 542.4 (C27H39N7O5 +H, 계산치: 542).
조 화합물 2를 물(10ml) 중에 용해시키고, 분취용 역상 HPLC 정제를 수행하였다. [Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 컬럼(50 x 300mm); 유량 = 100ml/분; 주입 부피 10ml; 이동상 A: 100% 물, 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.1% TFA; 5분 내에 0% B에서 정조성 용리, 6분 내에 6% B까지 구배 용리, 23분 내에 6% B에서 정조성 용리, 66분 내에 6% B부터 55% B까지 구배 용리; 254nm에서 검출]. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 i-PrOH(20ml) 중에 용해시키고 진공 중에서 증발시켰다(절차를 2회 반복하였다). 잔류물을 i-PrOH(2ml) 중에 용해시키고, 2N HCl/에테르(100ml, 200mmol)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 2의 염산염(80mg, 17% 수율, 98% 순도)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 542.0 (C27H39N7O5+H, 계산치: 542.9). 체류 시간*: 2.04분.
* - [Chromolith SpeedRod RP-18e C18 컬럼(4.6 x 50mm); 유량 1.5ml/분; 이동상 A: 0.1% TFA/물; 이동상 B 0.1% TFA/ACN; 9.6분에 걸쳐 5% B부터 100% B까지 구배 용리, 검출 254nm]
실시예 12
(S)-2- 아세틸아미노 -6-아미노- 헥산산 (2- 메틸아미노 -에틸)-아미드 하이드로모르폰 에스테르(화합물 3)의 합성
Figure pct00045

제조예 7
{(S)-1-[2-( 벤질옥시카르보닐 - 메틸 -아미노)- 에틸카르바모일 ]-5-3급- 부톡시카르보닐아미노 - 펜틸 }- 카르밤산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스테르(G)의 합성.
DMF(50ml) 중 Fmoc-Lys(Boc)-OH(2.0g, 4.26mmol)의 용액에 DIEA(2.38mL, 13.65mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 5℃까지 냉각시키고, 이어서 HATU(1.95g, 5.12mmol)를 일부분씩 첨가하며 30분 동안 교반하였다. CBZ-디아민(1.05g, 4.26mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(250mL)로 희석하고, 물(250mL) 및 염수(250mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 진공 중에서 용매를 제거하여 화합물 G(2.3g, 82%)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 659.6 (C37H46N4O7+H, 계산치: 659.7).
제조예 8
{(S)-5-아미노-5-[2-( 벤질옥시카르보닐 - 메틸 -아미노)- 에틸카르바모일 ]- 펜틸 }-카르밤산 3급-부틸 에스테르( H )의 합성.
EtOAC(50ml) 중 화합물 G(2.3g, 3.49mmol)의 용액에 피페리딘(0.34mL, 3.49mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 최소한의 양의 EtOAc 중에 용해시키고, 이어서 Et2O로 침전시켰다. 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하며, 건조시켜 화합물 H(1.4g, 94%)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 437.6 (C22H36N4O5+H, 계산치: 437.5).
제조예 9
{(S)-5- 아세틸아미노 -5-[2-( 벤질옥시카르보닐 - 메틸 -아미노)-에틸 카르바모일 ]- 펜틸 }- 카르밤산 이소프로필 에스테르( I )의 합성.
실온에서 CHCl3(10mL) 중 화합물 H(1.4g, 3.21mmol)의 용액에 DIEA(2.6mL, 15mmol)에 이어, Ac2O(0.85mL, 9.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 이어서 잔류물을 디클로로메탄(100mL) 중에 용해시켰다. 유기층을 10% 시트르산(75mL), 포화 NaHCO3(75mL) 및 염수(75mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 용매를 진공 중에서 제거하여 화합물 I(1.45g, 99%)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 479.5 (C24H38N4O6+H, 계산치: 479.5).
제조예 10
[(S)-5- 아세틸아미노 -5-(2- 메틸아미노 - 에틸카르바모일 )- 펜틸 ]- 카르밤산 3급-부틸 에스테르( J )의 합성.
MeOH(40mL) 중 화합물 I(1.4g, 3.00mmol)의 용액에 5% Pd/C(300mg)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 2시간 동안 70psi에서 수소화를 수행하였다. 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, MeOH를 회전 증발기 내에서 제거하여 화합물 J(1.02g, 98%)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 344.9 (C16H32N4O4+H, 계산치: 345.4).
제조예 11
[(S)-5- 아세틸아미노 -5-(2- 메틸아미노 - 에틸카르바모일 )- 펜틸 ]- 카르밤산 3급-부틸- 하이드로모르폰 -디-에스테르( L ).
하이드로모르폰 HCl 염(1.24g, 3.86mmol) 및 DIEA(0.67mL, 3.86mmol)를 CHCl3(12mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 초음파 처리하였다. 4-니트로 페닐클로로포르메이트(600mg, 2.97mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 100분 동안 초음파 처리하였다. 활성화된 하이드로모르폰 반응 혼합물에 DMF(12mL) 중 화합물 J(1.02g, 2.97mmol) 및 HOBt(0.52g, 3.86mmol)의 용액을 적가하고, 밤새(약 18시간) 실온에서 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키며, 과잉의 Et2O로 침전시켰다. 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하며, 진공 하에서 건조시켜 화합물 L을 생성하였다. LC-MS [M+H] 656.9 (C34H49N5O8+H, 계산치: 656.7). 이 조 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. [컬럼: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2 충전: Microsob 100-10 C18, 주입 부피: 약 15mL, 주입 유량: 20mL/분, 100% A, (물/0.1% TFA), 유량: 100mL/분, 분획: 30 Sec(50mL) 방법: 0% B(MeCN/0.1% TFA)/2분/75% B/96분/100ml/분/254nm]. 순수한 분획을 조합하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 i-PrOH(4 x 100mL)와의 공증발(co-evaporation)을 통하여 건조시켜 황색 오일로서 화합물 L(0.90g, 46%)을 생성하였다.
(S)-2- 아세틸아미노 -6-아미노- 헥산산 (2- 메틸아미노 -에틸)-아미드 하이드로모르폰 에스테르( 화합물 3 )의 합성.
화합물 L(0.90g, 1.37mmol)을 디옥산(약 2mL) 중에 현탁시키고, 초음파 처리하며, 실온에서 4.0N HCl/디옥산(약 20mL)으로 처리하였다. 백색 침전물이 즉시 형성되었다. 다음에, 혼합물을 Et2O(200mL), 헥산(20mL)으로 희석하고, 침전물을 여과 제거하며, Et2O(100mL), 헥산(100mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 3(0.67g, 78% 수율, 97.5% 순도)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 556.3 (C29H41N5O6+H, 계산치: 556.6).
실시예 13
[2-((S)-2- 아세틸아미노 -5- 구아니디노 - 펜타노일아미노 )-에틸]-에틸- 카르밤산 하이드로모르폰 에스테르(화합물 4)의 합성
Figure pct00046

제조예 12
2,2,2- 트리플루오로 -N-(2- 에틸아미노 -에틸)- 아세트아미드( M )의 합성.
아세토니트릴(110ml) 및 물(2.5ml, 139mmol)의 혼합물 중 N-에틸에틸렌디아민(10.0g, 113.4mmol) 및 에틸 트리플루오로아세테이트(32.0ml, 261mmol)의 용액을 밤새(약 18시간) 교반하면서 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 i-PrOH(3 x 100ml)로 재증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(500ml) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 그대로 두었다. 형성된 결정을 여과하고, 디클로로메탄(100ml)으로 세척하며, 진공 중에서 건조시켜 백색 고형 분말로서 화합물 M(24.6g, 82.4mmol)을 생성하였다.
제조예 13
{에틸-[2-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )-에틸]- 카르밤산 벤질 에스테르( N)의 합성.
THF(100ml) 중 화합물 M(24.6g, 82.4mmol) 및 DIEA(14.3ml, 82.4mmol)의 용액을 약 5℃로 냉각시키고, 이어서 THF(75ml) 중 N-(벤질옥시카르보닐)석신이미드(20.3g, 81.6mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 추가 30분 동안 교반을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(500ml) 중에 용해시켰다. 유기층을 5% 수성 NaHCO3(2 x 100ml) 및 염수(100ml)로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 황색 오일로서 화합물 N(24.9g, 78.2mmol)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 319.0 (C14H17F3N2O3 +H, 계산치: 319.2). 화합물 N을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 14
(2-아미노-에틸)-에틸- 카르밤산 벤질 에스테르( O )의 합성.
MeOH(300ml) 중 화합물 N(24.9g, 78.2mmol)의 용액에 물(30ml) 중 LiOH(3.8g, 156mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음에, 용매를 초기 부피의 3/4로 증발시키고, 이어서 물(200ml)로 희석하였다. 용액을 EtOAc(200ml x 2)로 추출하고, 유기층을 염수(100ml)로 세척하며, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르(200ml) 중에 용해시키고, 2N HCl/에테르(200ml)로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하며, 진공 중에서 건조시켜 백색 고형물로서 화합물 O의 염산염(12.1g, 46.7mmol)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 222.9 (C12H18N2O2 +H, 계산치: 223.2).
제조예 15
{2-[ boc -Arg( Pbf )]- 아미노에틸 }-에틸- 카르밤산 벤질 에스테르( P )의 합성.
DMF(20ml) 중 Boc-Arg(Pbf)-OH(3.0g, 5.69mmol), 화합물 O(1.62g, 6.26mmol), DIEA(3.17ml, 18.21mmol) 및 HATU(2.59g, 6.83mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300ml)로 희석하고, 물(3 x 75ml) 및 염수(75ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하며, 이어서 증발시켜 황색 오일로서 화합물 P(5.97g, 수율이 정량적으로 초과됨)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 731.5 (C36H54N6O8S +H, 계산치: 731.7). 화합물 P를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 16
{2-[H-Arg( Pbf )]- 아미노에틸 }-에틸- 카르밤산 벤질 에스테르( Q )의 합성.
화합물 P(5.69mmol)를 디옥산(20ml) 중에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 4N HCl/디옥산(100ml, 70mmol)으로 처리하였다. 이어서, 용매를 진공 중에서 제거한 후, i-PrOH(50ml) 중에 현탁시키고, 마지막으로 용매를 증발시켜 잔류 용매를 제거하였다(절차를 2회 반복하였다). 조 반응 혼합물을 진공 중에서 건조시켜 황색 고형물로서 화합물 Q(5.97, 수율이 정량적으로 초과됨)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 631.5 (C31H46N6O6S +H, 계산치: 631.2). 화합물 Q를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 17
{2-[ Ac -Arg( Pbf )]- 아미노에틸 }-에틸- 카르밤산 벤질 에스테르( R )의 합성.
클로로포름(20ml) 중 화합물 Q(5.69mmol), Ac2O(649㎕, 6.83mmol) 및 DIEA(2.97ml, 17.07mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이에 이어서 2M EtNH2/THF(1.71ml, 3.41mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 EtOAc(300ml)로 희석하였다. 유기층을 물(75ml), 2% 수성 H2SO4(75ml), 물(3 x 75ml) 및 염수(75ml)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고형물로서 화합물 R(3.99g, 수율이 정량적으로 초과됨)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 673.6 (C33H48N6O7S +H, 계산치: 672.9). 화합물 R을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 18
N-[ Ac -Arg( Pbf )]- N' -에틸-에탄-1,2- 디아민( S )의 합성.
화합물 R(5.69mmol)을 메탄올(50ml) 중에 용해시키고, 이어서 물(5ml) 중 Pd/C(5중량%, 1g) 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물에 1시간 동안 실온에서 수소화(파(Parr) 장치, 80psi)를 수행하였다. 완료시, 소결된 유리 깔때기 상의 셀라이트 패드에서 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공 중에서 증발시켜 무색 오일로서 화합물 S(3.06g, 정량적 수율)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 539.5 (C25H42N6O5S +H, 계산치: 539.9). 화합물 S를 추가의 정제 없이 사용하였다.
[2-(2- 아세틸아미노 -5- 구아니디노 - 펜타노일아미노 )-에틸]-에틸- 카르밤산 하이드로모르폰 에스테르( 화합물 4 )의 합성.
클로로포름(8ml) 중 하이드로모르폰 염산염(2.75g, 8.54mmol) 및 DIEA(1.49ml, 8.54mmol)의 현탁액을 1시간 동안 실온에서 초음파 배쓰 내에서 초음파 처리하고, 이어서 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.38g, 6.83mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 초음파 배쓰 내에서 초음파 처리하고, 이어서 DMF(8ml) 중 화합물 S(3.06g, 5.69mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(1.31g, 9.67mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새(약 18시간) 교반하고, 이어서 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 MeOH(10ml) 중에 용해시키고, 에테르(500ml)로 침전시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 진공 중에서 건조시켜 순백이 아닌 고형물로서 Pbf 보호된 화합물 4(6.96g, 수율이 정량적으로 초과됨)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 850.6 (C43H59N7O9S +H, 요구치 850.2).
Pbf 보호된 화합물 4를 5% m-크레졸/TFA(100ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 유지하고, 이어서 에테르(2 L)로 희석하였다. 침전물을 형성하고, 이어서 소결된 유리 깔때기에서 여과하며, 에테르(200ml)로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 순백이 아닌 고형물로서 조 화합물 4(5.2g, 97%)를 생성하였다. 조 화합물 4(5.2g, 5.54mmol)를 물(50ml) 중에 용해시키고, HPLC 정제를 수행하였다. [Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 컬럼(50 x 300mm); 유량 = 100ml/분; 주입 부피 50ml; 이동상 A: 100% 물, 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.1% TFA; 5분 내에 0% B에서 정조성 용리, 6분 내에 6% B까지 구배 용리, 13분 내에 6% B에서 정조성 용리, 76분 내에 6% B부터 55% B까지 구배 용리; 254nm에서 검출]. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 i-PrOH(50ml) 중에 용해시키고 진공 중에서 증발시켰다(절차를 2회 반복하였다). 잔류물을 i-PrOH(50ml) 중에 용해시키고, 2N HCl/에테르(200ml, 400mmol)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 4의 염산염(1.26g, 32% 수율, 95.7% 순도)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 598.4 (C30H43N7O6+H, 계산치: 598.7). 체류 시간*: 2.53분.
* - [Chromolith SpeedRod RP-18e C18 컬럼(4.6 x 50mm); 유량 1.5ml/분; 이동상 A: 0.1% TFA/물; 이동상 B 0.1% TFA/ACN; 9.6분에 걸쳐 5% B부터 100% B까지 구배 용리, 검출 254nm]
실시예 14
(S)-에틸 4-(5- 구아니디노 -2-(나프탈렌-2- 설폰아미도 ) 펜타노일 )피페라진-1-카르복실레이트( 화합물 101)의 합성
Figure pct00047

제조예 19
4-[(S)-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)-2-(9H- 플루오렌 -9- 일메톡시카르보닐아미노 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 3급-부틸 에스테르( T )의 제조.
실온에서 DMF(200mL) 중 Fmoc-Arg(Pbf)-OH 1(25.0g, 38.5mmol)의 용액에 DIEA(13.41mL, 77.1mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 약 5℃까지 냉각시켰다. 반응 혼합물에 HATU(16.11g, 42.4mmol)를 일부분씩 첨가하고 20분 동안 교반하였으며, DMF(50mL) 중 3급-부틸-1-피페라진 카르복실레이트(7.18g, 38.5mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 약 5℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(500mL) 중에 용해시키며, 물(2 x 750mL), 1% H2SO4(300mL) 및 염수(750mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 총 부피가 100mL가 되도록 용매를 진공 중에서 제거하였다. 화합물 T를 EtOAc 용액(100mL)으로서 다음 단계로 반송하였다. LC-MS [M+H] 817.5 (C43H56N6O8S+H, 계산치: 817.4).
제조예 20
4-[(S)-2-아미노-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 3급-부틸 에스테르( U )의 합성.
실온에서 EtOAc(175mL) 중 화합물 T(46.2mmol)의 용액에 피페리딘(4.57mL, 46.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성된 잔류물을 최소량의 EtOAc(약 50mL) 중에 용해시키며, 헥산(약 1L)을 첨가하였다. 침전된 조 생성물을 여과 제거하고, EtOAc(약 30mL) 및 헥산(약 750mL)으로 다시 재결정화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 헥산으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 화합물 U(28.0g, 46.2mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 595.4 (C28H46N6O6S+H, 계산치: 595.3).
제조예 21
4-[(S)-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)-2-(나프탈렌-2- 설포닐아미노 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 3급-부틸 에스테르( V )의 합성.
THF(250mL) 중 화합물 U(28.0g, 46.2mmol)의 용액에 수성 1N NaOH(171mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 5℃까지 냉각시키고, THF(125mL) 중 2-나프탈렌 설포닐클로라이드(26.19g, 115.6mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 약 5℃에서 교반하고, 2시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(1L)로 희석하고, 수성 1N NaOH(1L), 물(1L) 및 염수(1L)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키며, 용매를 진공 중에서 제거하여 화합물 V(36.6g, 46.2mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 785.5 (C38H52N6O8S2+H, 계산치: 785.9).
제조예 22
2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5- 설폰산 1-아미노-1-[(S)-4-(나프탈렌-2- 설포닐아미노 )-5-옥소-5-피페라진-1-일- 펜틸아미노 ]- 메트 -(E)- 일리덴아미드( W )의 합성.
디옥산(60mL) 중 화합물 V(36.6g, 46.2mmol)의 용액에 디옥산(58mL) 중 4M HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. Et2O(600mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 생성물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하며, 마지막으로 진공 하에서 건조시켜 화합물 W(34.5g, 46.2mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 685.4 (C33H44N6O6S2+H, 계산치: 685.9). 화합물 W를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 23
4-[(S)-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)-2-(나프탈렌-2- 설포닐아미노 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르( X )의 합성.
CHCl3(50ml) 중 화합물 W(8.0g, 11.1mmol)의 용액에 실온에서 DIEA(4.1mL, 23.3mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 약 5℃까지 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트(1.06mL, 11.1mmol)를 적가하였다. 밤새(약 18시간) 실온에서 교반 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH(약 25ml) 중에 용해시키고, Et2O(약 500mL)를 첨가하였다. 침전된 조 생성물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 X(8.5g, 11.1mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 757.6 (C36H48N6O8S2+H, 계산치: 757.9). 화합물 X를 추가의 정제 없이 사용하였다.
(S)-에틸 4-(5- 구아니디노 -2-(나프탈렌-2- 설폰아미도 ) 펜타노일 )피페라진-1-카르복실레이트( 화합물 101 )의 합성
5% m-크레졸/TFA(50ml)의 용액을 실온에서 화합물 X(8.5g, 11.1mmol)에 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 Et2O(약500mL)로 침전시켰다. 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하며 진공 하에서 건조시켜 조 생성물을 생성하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. [컬럼: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2, 충전: Microsob 100-10 C18, 주입 부피: 약 15mL x 2, 주입 유량: 20mL/분, 100% A, (물/0.1% TFA), 유량: 100mL/분, 분획: 30 Sec(50mL), 방법: 0% B(MeCN/0.1% TFA) 내지 60% B/60분/100ml/분/254nm]. 용매를 진공 중에서 순수한 분획으로부터 제거하였다. 미량의 물을 2 x i-PrOH(50ml)와의 공증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 최소량의i-PrOH 중에 용해시키고, 생성물을 Et2O 중 2M HCl로 침전시켰다. 생성물을 여과 제거하고 Et2O로 세척하며 진공 하에서 건조시켜 HCl 염 7로서 화합물 101(3.78g, 63% 수율, 99.4% 순도)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 505.4 (C38H52N6O8S2+H, 계산치: 505.6).
실시예 15
(S)-에틸 4-(5- 구아니디노 -2-(2,4,6- 트리이소프로필페닐설폰아미도 ) 펜타노일 )피페라진-1- 카르복실레이트 (화합물 102)의 합성
Figure pct00048

제조예 24
4-[(S)-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)-2-3급- 부톡시카르보닐아미노 - 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르( Y )의 합성.
DMF(10mL) 중 Boc-Arg(Pbf)-OH(13.3g, 25.3mmol)의 용액에 실온에서 DIEA(22.0mL, 126.5mmol)를 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 5℃까지 냉각시키며, HATU(11.5g, 30.3mmol)를 일부분씩 첨가하고, 30분 동안 교반하였으며, 이어서 DMF(30mL) 중 에틸-1-피페라진 카르복실레이트(4.0g, 25.3mmol)를 적가하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 EtOAc(400mL)로 희석하고, H2O(1L)에 부었다. EtOAc(2 x 400mL)로 추출하고 H2O(800mL), 2% H2SO4(500mL), H2O(2 x 800mL) 및 염수(800mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 유성 잔류물을 진공 중에서 건조시켜 포말상 고형물로서 화합물 Y(16.4g, 24.5mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 667.2 (C31H50N6O8S+H, 계산치: 667.8). 화합물 Y를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 25
4-[(S)-2-아미노-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르( Z )의 합성.
디클로로메탄(90mL) 중 화합물 Y(20.2g, 30.2mmol)의 용액을 1,4-디옥산(90mL, 363.3mmol) 중 4.0N HCl로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음에, 디클로로메탄의 대부분을 진공 중에서 제거하고, Et2O(약 1L)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고 Et2O로 세척하며 진공 중에서 건조시켜 화합물 Z(17.8g, 30.2mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 567.8 (C26H42N6O6S+H, 계산치: 567.8).
제조예 26
4-[(S)-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5- 설포닐이미노 ]- 메틸 }-아미노)-2-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠설포닐아미노 )- 펜타노일 ]-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르( AA )의 합성.
THF(7mL) 중 화합물 Z(1.0g, 1.8mmol)의 용액에 3.1N 수성 NaOH(4.0mL)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 5℃까지 냉각시키고, 이어서 THF(5mL) 중 트립실 클로라이드(2.2g, 7.3mmol)의 용액을 적가하며, 밤새(약 18시간) 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(130mL)로 희석하고, 2% H2SO4(15mL)로 산성화하며, EtOAc(3 x 80mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, H2O(2 x 400mL), 포화 NaHCO3(100mL), H2O(200mL) 및 염수(200mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키며 용매를 진공 중에서 제거하여 조 생성물(2.9g)을 생성하였다. 이것을 순상 플래시 크로마토그래피(5 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 AA(0.52g, 1.0mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 833.8 (C41H64N6O8S2+H, 계산치: 834.1).
(S)-에틸 4-(5- 구아니디노 -2-(2,4,6- 트리이소프로필페닐설폰아미도 ) 펜타노일 )피페라진-1- 카르복실레이트 ( 화합물 102 )의 합성
5% m-크레졸/TFA(40ml)의 용액을 실온에서 화합물 AA(3.73g, 3.32mmol)에 첨가하였다. 45분 동안 교반 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100ml) 중에 용해시키고, H2O(3 x 200mL) 및 염수(200mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키며, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(약 5mL) 중에 용해시키고, 이어서 헥산(약 250mL)을 첨가하며, 침전물을 형성하였다. 이것을 헥산으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 조 생성물(1.95g)을 생성하였다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. [컬럼: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2, 충전: Microsob 100-10 C18, 주입 부피: 약 15mL, 주입 유량: 20mL/분, 100% A, (물/0.1% TFA), 유량: 100mL/분, 분획: 30 Sec (50mL), 방법: 25% B (MeCN/0.1% TFA)/70% B/98분/100ml/분/254nm]. 용매를 순수한 분획으로부터 진공 중에서 제거하였다. 미량의 물을 2 x i-PrOH(50ml)와의 공증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 최소량의 i-PrOH 중에 용해시키고, 생성물을 Et2O 중 2M HCl로 침전시켰다. 생성물을 여과 제거하고 Et2O로 세척하며 진공 하에서 건조시켜 화합물 102의 HCl 염(0.72g, 35% 수율, 99.8% 순도)으로서 생성물을 생성하였다. LC-MS [M+H] 581.6 (C28H48N6O5S+H, 계산치: 581.7).
실시예 16
(S)-에틸 1-(5- 구아니디노 -2-(나프탈렌-2- 설폰아미도 ) 펜타노일 )피페리딘-4-카르복실레이트 HCl 염(화합물 103)의 합성
Figure pct00049

제조예 27
1-[ boc -Arg( Pbf )]-피페리딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르( BB )의 합성
DMF(15mL) 중 Boc-Arg(Pbf)-OH(3.4g, 6.36mmol) 및 HATU(2.9g, 7.63mmol)의 용액에 DIEA(7.4mL, 42.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMF(6mL) 중 에틸 이소니페코테이트(1.0g, 6.36mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(150mL)로 희석하며, 물(500mL)에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 유기층을 수성 0.1N HCl(200mL), 2% 수성 중탄산나트륨(200mL), 물(200mL) 및 염수(200mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하며, 이어서 진공 중에서 증발시켰다. 생성된 유성 생성물을 밤새 진공 중에서 건조시켜 점성 고형물로서 화합물 BB(3.7g, 5.57mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 666.5 (C32H51N5O8 S+H, 계산치: 666.7). 화합물 BB를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 28
1-[Arg( Pbf )]-피페리딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르 HCl 염( CC )의 합성
디클로로메탄(25mL) 중 화합물 BB(4.7g, 7.07mmol)의 용액에 디옥산(25.0mL, 84.84mmol) 중 4N HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 20mL의 용매가 되도록 진공 중에서 농축시키고, 이어서 디에틸 에테르(250mL)로 희석하여 백색의 미세한 침전물을 생성하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 고형물을 에테르(50mL)로 세척하며, 밤새 고진공 중에서 건조시켜 미세한 분말로서 화합물 CC(4.3g, 7.07mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 566.5 (C27H43N5O6 S+H, 계산치: 566.7).
제조예 29
1-[5(S)-( N` - Pbf - 구아니디노 )-2-(나프탈렌-2- 설포닐아미노 )- 펜타노일 ]-피페리딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르( DD )의 합성
THF(5mL) 및 물(3mL)의 혼합물 중 화합물 CC(1.1g, 1.6mmol) 및 NaOH(260mg, 5.9mmol)의 용액에 THF(10mL) 중 2-나프탈로설포닐 클로라이드(0.91g, 2.5mmol)의 용액을 약 5℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물(5mL)로 희석하였다. 수성 1N HCl(5mL)을 첨가하여 약 pH 3을 얻었다. 추가의 물을 첨가하고(20mL), 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 제거하고, 이어서 2% 수성 중탄산나트륨(50mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 추출물을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하며, 진공 중에서 증발시켰다. 형성된 유성 생성물을 밤새 진공 중에서 건조시켜 유성 포말상 고형물로서 화합물 DD(1.3g, 1.6mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 756.5 (C37H49N5O8S2+H, 계산치: 756.7).
(S)-에틸 1-(5- 구아니디노 -2-(나프탈렌-2- 설폰아미도 ) 펜타노일 )피페리딘-4-카르복실레이트 HCl 염( 화합물 103 )의 합성
플라스크에 화합물 DD(1.3g, 1.6mmol)를 첨가하고, 이어서 5% m-크레졸/TFA(10mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 부피 5mL가 되도록 진공 중에서 농축시켰다. 이어서, 디에틸 에테르(200mL)를 잔류물에 첨가하고, 미세한 백색 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과 제거하고 에테르(2 x 25mL)로 세척하였다. 생성된 고형물을 밤새 진공 중에서 건조시켜 조 물질을 생성하였으며, 이것을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. [Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 컬럼 (50 x 300mm); 유량 = 100ml/분; 주입 부피 12ml (DMSO-물, 1:1, v/v); 이동상 A: 100% 물, 0.1% TFA; 이동상 B: 100% ACN, 0.1% TFA; 90분 내에 25% B부터 55% B까지 구배 용리, 254nm에서 검출]. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 i-PrOH(50ml) 중에 용해시키고, 진공 중에서 증발시켰다(2회 반복). 다음에, 잔류물을 i-PrOH(5ml) 중에 용해시키고, 2N HCl/에테르(100ml, 200mmol)로 처리하여 백색 침전물을 생성하였다. 그것을 밤새 진공 중에서 건조시켜 백색 고형물로서 화합물 103(306mg, 31% 수율, 95.7% 순도)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 504.5 (C24H33N5O5S+H, 계산치: 504.6).
실시예 17
(S)-에틸 1-(5- 구아니디노 -2-(2,4,6- 트리이소프로필페닐설폰아미도 ) 펜타노일 )피페리딘-4- 카르복실레이트 HCl 염(화합물 104)의 합성
Figure pct00050

제조예 30
1-[5(S)-( N` - Pbf - 구아니디노 )-2-(2,4,6- 트리이소프로필 - 벤젠설포닐아미노 )-펜타노일]-피페리딘-4- 카르복실산 에틸 에스테르( EE )의 합성
THF(5mL) 및 물(4mL)의 혼합물 중 화합물 CC(1.0g, 1.6mmol) 및 NaOH(420.0mg, 10.4mmol)의 용액에 2,4,6-트리이소프로필-벤젠설포닐 클로라이드(2.4g, 8.0mmol)의 용액을 교반하면서 적가하고 약 5℃에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 과정을 모니터링하며, 이어서 물(20mL)로 희석하고, pH 약 3이 되도록 수성 1N HCl(5mL)로 산성화하였다. 추가의 물을 첨가하고(30mL), 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 2% 수성 중탄산나트륨(50mL), 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하며 진공 중에서 증발시켰다. 형성된 유성 잔류물을 밤새 진공 중에서 건조시켜 유성 물질로서 화합물 EE(1.0g, 1.2mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 832.8 (C42H65N5O8S2+H, 계산치: 832.7).
(S)-에틸 1-(5- 구아니디노 -2-(2,4,6- 트리이소프로필페닐설폰아미도 ) 펜타노일 )피페리딘-4- 카르복실레이트 HCl 염( 화합물 104 )의 합성
플라스크에 화합물 EE(2.3g, 2.8mmol)를 첨가하고, 이어서 5% m-크레졸/TFA(16mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5mL의 부피가 되도록 진공 중에서 농축시켰다. 헥산(200mL)을 잔류물에 첨가하고, 디캔트하여 유성 침전물을 생성하였다. 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. [Nanosyn-Pack Microsorb (100-10) C-18 컬럼(50 x 300mm); 유량 = 100ml/분; 주입 부피 15ml (DMSO-물, 1:1, v/v); 이동상 A: 100% 물, 0.1% TFA; 이동상 B: 100% ACN, 0.1% TFA; 90분 내에 35% B부터 70% B까지 구배 용리, 254nm에서 검출]. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 i-PrOH(100ml) 중에 용해시키고, 진공 중에서 증발시켰다(2회 반복). 잔류물을 i-PrOH(5ml) 중에 용해시키고, 2N HCl/에테르(100ml, 200mmol)로 처리하여 유성 잔류물을 생성하였다. 그것을 밤새 진공 중에서 건조시켜 점성 고형물로서 화합물 104(1.08g, 62.8%)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 580.6 (C29H49N5O5S+H, 계산치: 580.8).
실시예 18
(S)-6-(4-(5- 구아니디노 -2-(나프탈렌-2- 설폰아미도 ) 펜타노일 )피페라진-1-일)-6-옥 소헥산산(화합물 105 )의 합성
Figure pct00051

제조예 31
6-{4-[(S)-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5-설포닐이미노]- 메틸 }-아미노)-2-(나프탈렌-2- 설포닐아미노 )- 펜타노일 ]-피페라진-1-일}-6-옥소- 헥산산 메틸 에스테르( FF )의 합성
CHCl3(50mL) 중 화합물 W(1.5g, 2.08mmol)의 용액에 DIEA(1.21mL, 4.16mmol)에 이어 아디포일 클로라이드(0.83mL, 6.93mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새(약 18시간) 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 화합물 FF(2.1g, 양이 정량적으로 초과됨)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 827.5 (C40H54N6O9S2+H, 계산치: 827.3). 화합물 FF를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 32
6-{4-[(S)-5-({아미노-[(E)-2,2,4,6,7- 펜타메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조푸란 -5-설포닐이미노]- 메틸 }-아미노)-2-(나프탈렌-2- 설포닐아미노 )- 펜타노일 ]-피페라진-1-일}-6-옥소헥산산( GG )의 합성
THF(5mL), H2O(5mL) 중 화합물 FF(2.1g, 2.08mmol)의 용액에 2M 수성 LiOH(6mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 이어서 잔류물을 물(약 50mL) 중에 용해시키며, 포화 수성 NaHSO4(약 100ml)로 산성화하고, EtOAc(2 x 100ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 화합물 GG(1.72g, 2.08mmol)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 813.5 (C39H52N6O9S2+H, 계산치: 813.3). 화합물 GG를 추가의 정제 없이 사용하였다.
(S)-6-(4-(5- 구아니디노 -2-(나프탈렌-2- 설폰아미도 ) 펜타노일 )피페라진-1-일)-6-옥 소헥산산( 화합물 105 )의 합성
5% m-크레졸/TFA(25ml)의 용액을 실온에서 GG(1.72g, 2.08mmol)에 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 반응 혼합물을 Et2O(약 200mL)의 첨가에 의해 침전시켰다. 침전물을 여과하고 Et2O로 세척하며 진공 하에서 건조시켜 조 생성물을 생성하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하였다. [컬럼: VARIAN, LOAD & LOCK, L&L 4002-2, 충전: Microsob 100-10 C18, 주입 부피: 약 25mL, 주입 유량: 20mL/분, 95% A, (물/0.1% TFA), 유량: 100mL/분, 분획: 30 Sec (50mL), 방법: 5% B (MeCN/0.1% TFA)/5분/25% B/20분/25% B/15분/50% B/25분/100ml/분/254nm]. 용매를 순수한 분획으로부터 진공 중에서 제거하였다. 미량의 물을 i-PrOH(25ml)와의 공증발에 의해 제거하였다(2회 반복). 잔류물을 최소량의 i-PrOH 중에 용해시키고, 이어서 Et2O(약 50mL) 중 2M HCl을 첨가하고 Et2O(약 250mL)로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, Et2O로 세척하여, 진공 하에서 건조시켜 화합물 105의 HCl 염(0.74g, 59% 수율, 98.9% 순도)으로서 생성물을 생성하였다. LC-MS [M+H] 561.4 (C26H36N6O6S+H, 계산치: 561.2).
실시예 19
3-(4- 카르밤이미도일페닐 )-2- 옥소프로판산(화합물 107)의 합성
문헌[Richter P et al, Pharmazie, 1977, 32, 216-220] 및 그 안에 포함된 참고문헌에 기재된 것과 같은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 화합물 107, 즉 3-(4-카르밤이미도일페닐)-2-옥소프로판산을 제조할 수 있다. 실시예 7에 사용된 화합물 107의 순도는 76%인 것으로 추산되었는데, 이는 HPLC를 통한 이 화합물의 낮은 UV 흡광도로 인한 추산치이다. 질량 분석 데이터: LC-MS [M+H] 207.0 (C10H10N2O3+H, 계산치: 207.1).
실시예 20
(S)-5-(4- 카르밤이미도일벤질아미노 )-5-옥소-4-((R)-4- 페닐 -2-( 페닐메틸설폰아미도 ) 부탄아미도 ) 펜탄산 (화합물 108)의 합성
Figure pct00052

제조예 33
(S)-4-3급- 부톡시카르보닐아미노 -4-(4- 시아노 - 벤질카르바모일 )-부티르산 벤질 에스테르( HH )의 합성.
DMF(50ml) 중 Boc-Glu(OBzl)-OH(7.08g, 21.0mmol), BOP(9.72g, 22.0mmol) 및 DIEA(12.18ml, 70.0mmol)의 용액을 20분 동안 실온에서 유지하고, 이어서 4-(아미노메틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드(3.38g, 20.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc(500ml)로 희석하였다. 얻어진 용액을 물(100ml), 5% 수성 NaHCO3(100ml) 및 물(2 x 100ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 증발 및 건조시켜 황색 오일로서 화합물 HH(9.65g, 수율이 정량적으로 초과됨)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 452.0 (C25H29N3O5 +H, 계산치: 452.4). 화합물 HH를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 34
(S)-4-3급- 부톡시카르보닐아미노 -4-[4-(N- 하이드록시카르밤이미도일 )-벤질 카르바모일]-부티르산 벤질 에스테르( II )의 합성.
에탄올(무수에탄올, 150ml) 중 화합물 HH(9.65g, 20.0mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.10g, 30.0mmol) 및 DIEA(5.22ml, 30.0mmol)의 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가 16시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 진공 중에서 건조시켜 황색 오일로서 화합물 II(14.8g, 수율이 정량적으로 초과됨)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 485.5 (C25H32N4O6 +H, 계산치: 485.8). 화합물 II를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 35
(S)-4-3급- 부톡시카르보닐아미노 -4-[4-(N- 아세틸하이드록시카르밤이미도일 )-벤질 카르바모일 ]-부티르산 벤질 에스테르( JJ )의 합성.
아세트산(100ml) 중 화합물 II(14.8g, 20.0mmol) 및 아세트산 무수물(5.7ml, 60.0mmol)의 용액을 45분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc(300ml) 중에 용해시키고, 물(2 x 75ml) 및 염수(75ml)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 MgSO4에서 건조시키고 증발시키며 진공 중에서 건조시켜 황색 고형물로서 화합물 JJ(9.58g, 18.2mmol)를 제공하였다. LC-MS [M+H] 527.6 (C27H34N4O7 +H, 계산치: 527.9). 화합물 JJ를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 36
(S)-4-[4-(N- 아세틸하이드록시카르밤이미도일 )-벤질 카르바모일 ]-부티르산 벤질 에스테르( KK )의 합성.
화합물 JJ(9.58g, 18.2mmol)를 1,4-디옥산(50ml) 중에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 4N HCl/디옥산(50ml, 200mmol)으로 처리하였다. 다음에, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에테르(200ml)로 분쇄(triturate)하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르(100ml) 및 헥산(50ml)으로 세척하며, 진공 중에서 건조시켜 순백이 아닌 고형물로서 화합물 KK(9.64g, 수율이 정량적으로 초과됨)를 생성하였다. LC-MS [M+H] 426.9 (C22H26N4O5 +H, 계산치: 427.3). 화합물 KK를 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 37
(R)-4- 페닐 -2- 페닐메탄설포닐아미노 -부티르산( LL )의 합성.
1,4-디옥산(80ml) 및 물(50ml)의 혼합물 중 D-호모-페닐알라닌(10.0g, 55.9mmol) 및 NaOH(3.35g, 83.8mmol)의 용액을 약 5℃까지 냉각시키고, 이어서 pH > 10을 유지하면서 α-톨루엔설포닐 클로라이드(16.0g, 83.8mmol; 3.2g씩 5분량) 및 1.12M NaOH(50ml, 55.9mmol; 10ml씩 5분량)를 교대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 pH 2가 되도록 2% 수성 H2SO4로 산성화하였다. 생성된 용액을 EtOAc(2 x 200ml)로 추출하였다. 유기층을 물(3 x 75ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키며, 이어서 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 생성된 잔류물을 진공 중에서 건조시켜 백색 고형물로서 화합물 LL(12.6g, 37.5mmol)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 334.2 (C17H19NO4S+H, 계산치: 333.4). 화합물 LL을 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 38
(S)-4-[4-(N- 아세틸하이드록시카르밤이미도일 )- 벤질카르바모일 ]-4-((R)-4- 페닐 -2- 페닐메탄설포닐아미노 - 부티릴아미노 )-부티르산 벤질 에스테르( MM )의 합성.
DMF(250ml) 중 화합물 LL(5.9g, 17.8mmol), 화합물 KK 디-하이드로클로라이드(18.0mmol), BOP(8.65g, 19.6mmol) 및 DIEA(10.96ml, 19.6mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(750ml)로 희석하고, 물(200ml)로 추출하였다. 형성된 침전물을 여과하고, EtOAc(200ml) 및 물(200ml)로 세척하며, 밤새(약 18시간) 실온에서 건조시켜 순백이 아닌 고형물로서 화합물 MM(8.2g, 11.0mmol)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 743.6 (C39H43N5O8S +H, 계산치: 743.9). 화합물 MM을 추가의 정제 없이 사용하였다.
(S)-5-(4- 카르밤이미도일벤질아미노 )-5-옥소-4-((R)-4- 페닐 -2-( 페닐메틸설폰아미도 ) 부탄아미도 ) 펜탄산 ( 화합물 108 )의 합성
화합물 MM(8.0g, 10.77mmol)을 아세트산(700ml) 중에 용해시키고, 이어서 물(50ml) 중 현탁액으로서 Pd/C(5중량%, 3.0g)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 3시간 동안 실온에서 수소화(파(Parr) 장치, 5psi)를 수행하였다. 소결된 유리 필터 상의 셀라이트 패드에서 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공 중에서 증발시켜 무색 오일로서 화합물 108을 생성하였다. LC-MS [M+H] 594.2 (C30H35N5O6S +H, 계산치: 594). 생성된 오일을 물(150ml) 중에 용해시키고, HPLC 정제를 수행하였다. [Nanosyn-Pack YMC-ODS-A (100-10) C-18 컬럼 (75 x 300mm); 유량 = 250ml/분; 주입 부피 150ml; 이동상 A: 100% 물, 0.1% TFA; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.1% TFA; 4분 내에 10% B에서 정조성 용리, 18분 내에 24% B까지 구배 용리, 20분 내에 24% B에서 정조성 용리, 68분 내에 24% B에서 58% B까지 구배 용리; 254nm에서 검출]. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 조합하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 i-PrOH(75ml) 중에 용해시키고 진공 중에서 증발시켜(절차를 2회 반복함) 백색 고형물로서 화합물 108(4.5g, 70% 수율, 98.0% 순도)을 생성하였다. LC-MS [M+H] 594.2 (C30H35N5O6S +H, 계산치: 594). 체류 시간*: 3.55분.
* - [Chromolith SpeedRod RP-18e C18 컬럼 (4.6 x 50mm); 유량 1.5ml/분; 이동상 A: 0.1% TFA/물; 이동상 B 0.1% TFA/아세토니트릴; 9.6분에 걸쳐 5% B부터 100% B까지 구배 용리, 검출 254nm]
본 발명은 그의 특정 실시 형태를 참조하여 설명되어 있지만, 본 발명의 참된 사상 및 범주로부터 벗어나지 않고서 다양한 변경이 이루어질 수 있으며 등가물이 치환될 수 있음을 당업자는 이해하여야 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 사상 및 범주에 맞추기 위하여 많은 수정이 이루어질 수 있다. 그러한 모든 수정은 본 명세서에 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (52)

  1. 트립신 억제제 및 일반 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    [일반 화학식 I]
    X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
    (여기서,
    X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 여기서 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자는 공유 결합에 의해 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대체되며;
    R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
    n은 2 또는 3을 나타내고;
    R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내며, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치(configuration)는 L-아미노산 내의 것과 일치하고;
    Figure pct00053
    R5는 수소 원자, N-아실 기, 또는 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, 페놀성 오피오이드는 옥시모르폰, 하이드로모르폰 및 모르핀으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 일반 화학식 I의 화합물은 일반 화학식 IV를 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물:
    [일반 화학식 IV]
    Figure pct00054

    (여기서,
    Ra는 수소 또는 하이드록실이고;
    Rb는 옥소(=O) 또는 하이드록실이며;
    파선(dashed line)은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
    R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
    n은 2 또는 3을 나타내며;
    R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하며;
    R5는 수소 원자, N-아실 기, 또는 아미노산의 잔기, 디펩티드, 또는 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸 기를 나타내는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2 및 R3은 수소 원자를 나타내는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2를 나타내는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)를 나타내는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 N-아실 기를 나타내는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, N-아실 기는 N-(1-4C)알카노일, N-벤조일 또는 N-피페로닐 기인 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 아세틸, 글리시닐 또는 N-아세틸글리시닐 기인 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, R5는 아세틸 기인 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 기 -C(O)-CH(R4)-NH(R5)는 N-아세틸아르기닌인 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, X는 하이드로모르폰이고; R1은 메틸이며; 각각의 R2 및 R3은 수소 원자이고; n은 2이며; R4는 -CH2CH2CH2NHC(=NH)(NH2)이고; R5는 N-아세틸 기를 나타내는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는 대두로부터 유도되는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는 아르기닌 모방체(mimic) 또는 리신 모방체인 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 아르기닌 모방체 또는 리신 모방체는 합성 화합물인 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는 하기 화학식의 화합물인 약제학적 조성물:
    Figure pct00055

    (여기서,
    Q1은 -O-Q4 또는 -Q4-COOH로부터 선택되고, 여기서 Q4는 C1-C4 알킬이며;
    Q2는 N 또는 CH이고;
    Q3은 아릴 또는 치환된 아릴이다).
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는 하기 화학식의 화합물인 약제학적 조성물:
    Figure pct00056

    (여기서,
    Q5는 -C(O)-COOH 또는 -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5이고,
    여기서
    Q6은 -(CH2)p-COOH이며;
    Q7은 -(CH2)r-C6H5이고;
    p는 1 내지 3의 정수이며;
    r은 1 내지 3의 정수이다).
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는
    (S)-에틸 4-(5-구아니디노-2-(나프탈렌-2-설폰아미도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (S)-에틸 4-(5-구아니디노-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐설폰아미도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (S)-에틸 1-(5-구아니디노-2-(나프탈렌-2-설폰아미도)펜타노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (S)-에틸 1-(5-구아니디노-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐설폰아미도)펜타노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (S)-6-(4-(5-구아니디노-2-(나프탈렌-2-설폰아미도)펜타노일)피페라진-1-일)-6-옥소헥산산;
    4-아미노벤즈이미드아미드;
    3-(4-카르밤이미도일페닐)-2-옥소프로판산;
    (S)-5-(4-카르밤이미도일벤질아미노)-5-옥소-4-((R)-4-페닐-2-(페닐메틸설폰아미도)부탄아미도)펜탄산;
    6-카르밤이미도일나프탈렌-2-일 4-(디아미노메틸렌아미노)벤조에이트; 및
    4,4'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))디벤즈이미드아미드로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  20. 트립신 억제제 및 일반 화학식 II의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물:
    [일반 화학식 II]
    X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
    (여기서,
    X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 여기서 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자는 공유 결합에 의해 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대체되며;
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되며;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬 기를 형성하거나, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 기를 형성하고;
    n은 2 내지 4의 정수를 나타내며;
    R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하며;
    R5는 수소 원자, N-아실 기, 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다).
  21. 제20항에 있어서, 일반 화학식 II의 화합물은 일반 화학식 V를 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물:
    [일반 화학식 V]
    Figure pct00057

    (여기서,
    Ra는 수소 또는 하이드록실이고;
    Rb는 옥소(=O) 또는 하이드록실이며;
    파선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
    R1은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 및 치환된 아릴로부터 선택되며;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아실 및 아미노아실로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 그들이 부착되는 탄소와 함께 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬 기를 형성하거나, 인접한 탄소 원자들 상의 2개의 R2 또는 R3 기는 그들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬 기를 형성하며;
    n은 2 내지 4의 정수를 나타내고;
    R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하며;
    R5는 수소 원자, N-아실 기, 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다).
  22. 제20항에 있어서, 일반 화학식 II의 화합물은 일반 화학식 III을 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물:
    [일반 화학식 III]
    X-C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)
    (여기서,
    X는 페놀성 오피오이드의 잔기를 나타내고, 여기서 페놀성 하이드록실 기의 수소 원자는 공유 결합에 의해 -C(O)-NR1-(C(R2)(R3))n-NH-C(O)-CH(R4)-NH(R5)로 대체되며;
    R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
    n은 2 또는 3을 나타내고;
    R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내며, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하고;
    R5는 수소 원자, N-아실 기, 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다).
  23. 제22항에 있어서, 일반 화학식 III의 화합물은 일반 화학식 VI를 갖거나 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물:
    [일반 화학식 VI]
    Figure pct00058

    (여기서,
    Ra는 수소 또는 하이드록실이고;
    Rb는 옥소(=O) 또는 하이드록실이며;
    파선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고;
    R1은 (1-4C)알킬 기를 나타내며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 (1-4C)알킬 기를 나타내고;
    n은 2 또는 3을 나타내며;
    R4는 -CH2CH2CH2NH(C=NH)NH2 또는 -CH2CH2CH2CH2NH2를 나타내고, R4가 부착되는 탄소 원자의 배치는 L-아미노산 내의 것과 일치하며;
    R5는 수소 원자, N-아실 기, 아미노산의 잔기, 디펩티드, 아미노산 또는 디펩티드의 N-아실 유도체를 나타낸다).
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 아실은 치환된 아실인 약제학적 조성물.
  25. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 약제학적 조성물.
  26. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸인 약제학적 조성물.
  27. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 아세틸, 벤조일, 말로닐, 피페로닐, 석시닐; N-아세틸아르기닌 또는 N-아세틸리신인 약제학적 조성물.
  28. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 수소인 약제학적 조성물.
  29. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 탄소 상에 있는 R2 및 R3은 알킬인 약제학적 조성물.
  30. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 탄소 상에 있는 R2 및 R3은 스피로환(spirocycle)을 형성하는 약제학적 조성물.
  31. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 탄소 상에 있는 R2 및 R3은 메틸인 약제학적 조성물.
  32. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 분자간 환화의 속도를 조절할 수 있는 약제학적 조성물.
  33. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 전자 구인기 또는 전자 공여기를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, -[C(R2)(R3)]n-은 -CH(CH2F)CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH(CF3)-; -CH2CH(CF3)-; -CH2CH(CHF2)-; -CH2CH(CH2F)-; -CH2CH(F)CH2-; -CH2C(F2)CH2-; -CH2CH(C(O)NR20R21)-; -CH2CH(C(O)OR22)-; -CH2CH(C(O)OH)-; -CH(CH2F)CH2CH(CH2F)-; -CH(CHF2)CH2CH(CHF2)-; -CH(CF3)CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CF3)-; -CH2CH2CH(CHF2)-; -CH2CH2CH(CH2F)-; -CH2CH2CH(C(O) NR23R24)-; -CH2CH2CH(C(O)OR25)-; 및 -CH2CH2CH(C(O)OH)-로부터 선택되고, 여기서 R20, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬을 나타내며, R24 및 R25는 각각 독립적으로 (1-6C)알킬을 나타내는 약제학적 조성물.
  35. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나는 아미노아실인 약제학적 조성물.
  36. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나는
    Figure pct00059
    이고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로부터 선택되며, R11은 알킬 또는 치환된 알킬인 약제학적 조성물.
  37. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나는
    Figure pct00060
    이고, 여기서 R10은 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아실로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, R10은 아실인 약제학적 조성물.
  39. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는 대두로부터 유도되는 약제학적 조성물.
  40. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는 아르기닌 모방체 또는 리신 모방체인 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 아르기닌 모방체 또는 리신 모방체는 합성 화합물인 약제학적 조성물.
  42. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는 하기 화학식의 화합물인 약제학적 조성물:
    Figure pct00061

    (여기서,
    Q1은 -O-Q4 또는 -Q4-COOH로부터 선택되고, 여기서 Q4는 C1-C4 알킬이며;
    Q2는 N 또는 CH이고;
    Q3은 아릴 또는 치환된 아릴이다).
  43. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는 하기 화학식의 화합물인 약제학적 조성물:
    Figure pct00062

    (여기서,
    Q5는 -C(O)-COOH 또는 -NH-Q6-Q7-SO2-C6H5이고,
    여기서
    Q6은 -(CH2)p-COOH이며;
    Q7은 -(CH2)r-C6H5이고;
    p는 1 내지 3의 정수이며;
    r은 1 내지 3의 정수이다).
  44. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 트립신 억제제는
    (S)-에틸 4-(5-구아니디노-2-(나프탈렌-2-설폰아미도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (S)-에틸 4-(5-구아니디노-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐설폰아미도)펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트;
    (S)-에틸 1-(5-구아니디노-2-(나프탈렌-2-설폰아미도)펜타노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (S)-에틸 1-(5-구아니디노-2-(2,4,6-트리이소프로필페닐설폰아미도)펜타노일)피페리딘-4-카르복실레이트;
    (S)-6-(4-(5-구아니디노-2-(나프탈렌-2-설폰아미도)펜타노일)피페라진-1-일)-6-옥소헥산산;
    4-아미노벤즈이미드아미드;
    3-(4-카르밤이미도일페닐)-2-옥소프로판산;
    (S)-5-(4-카르밤이미도일벤질아미노)-5-옥소-4-((R)-4-페닐-2-(페닐메틸설폰아미도)부탄아미도)펜탄산;
    6-카르밤이미도일나프탈렌-2-일 4-(디아미노메틸렌아미노)벤조에이트; 및
    4,4'-(펜탄-1,5-디일비스(옥시))디벤즈이미드아미드로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  45. 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출(enzymatically-controlled release)을 제공하는 페놀성 오피오이드 전구약물, 및 상기 전구약물의 효소적 절단을 약독화(attenuate)시키도록 하기 위하여 전구약물로부터의 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 매개하는 효소(들)와 상호작용하는 효소 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 페놀성 오피오이드 전구약물은 트립신에 불안정한 부분(trypsin-labile moiety)을 포함하고, 효소 억제제는 트립신 억제제인 약제학적 조성물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법.
  49. 통증 치료를 위한 약제(medicament)의 제조에 있어서의 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  50. 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 제공하는 페놀성 오피오이드 전구약물을 상기 전구약물로부터의 페놀성 오피오이드의 효소적 제어 방출을 매개하는 효소(들)와 상호작용하는 효소 억제제와 조합하는 것을 포함하며,
    여기서 효소 억제제는 사용자가 효소의 첨가에 의해 페놀성 오피오이드 전구약물로부터 페놀성 오피오이드를 방출시킬 수 있는 능력을 감소시키는, 페놀성 오피오이드 전구약물을 함유하는 조성물의 약물 남용 잠재성을 감소시키는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 페놀성 오피오이드 전구약물은 트립신에 불안정한 부분을 포함하고, 효소 억제제는 트립신 억제제인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 페놀성 오피오이드 전구약물은 화학식 I 내지 화학식 VI의 화합물이고, 효소 억제제는 트립신 억제제인 방법.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110081852A (ko) 2008-10-17 2011-07-14 파마코포어, 인크. 페놀성 오피오이드를 약독화시켜 방출하는 약제학적 조성물
WO2011008636A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. 3-oxy-hydromorphone derivatives
CN102695545B (zh) 2009-09-08 2016-08-17 特色疗法股份有限公司 包括酶可剪切的酮改性的阿片样物质药物前体以及其可任选的抑制剂的组合物
ES2710617T3 (es) 2010-04-21 2019-04-26 Signature Therapeutics Inc Composiciones que comprenden profármacos de anfetamina escindibles enzimáticamente e inhibidores de los mismos
WO2011133149A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
WO2011133151A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified opioid prodrugs and inhibitors thereof
US20110262355A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable opioid prodrugs and inhibitors thereof
US20110262359A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Jenkins Thomas E Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs of active agents and inhibitors thereof
WO2011133178A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc Compositions comprising enzyme-cleavable phenol-modified tapentadol prodrug
WO2012096886A1 (en) * 2011-01-11 2012-07-19 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
EP2663187B1 (en) * 2011-01-11 2016-06-01 Signature Therapeutics, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable oxycodone prodrug
WO2012122420A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Pharmacofore, Inc. Opioid prodrugs with heterocyclic linkers
RU2608305C2 (ru) * 2011-03-09 2017-01-17 Сигничер Терапьютикс, Инк. Пролекарства действующих веществ гетероциклическими линкерами
WO2016064914A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Elysium Therapeutics, Inc. Diversion-resistant opioid formulations
US11634384B2 (en) 2014-11-25 2023-04-25 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US9808452B2 (en) * 2015-10-01 2017-11-07 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
US10335406B2 (en) 2015-10-01 2019-07-02 Elysium Therapeutics, Inc. Opioid compositions resistant to overdose and abuse
EP3463576A4 (en) 2016-05-25 2020-01-15 Concentric Analgesics, Inc. PRODRUGS BY PHENOLIC TRPV1 AGONISTS IN COMBINATION WITH LOCAL ANESTHETIC AND VASOCONSTRICTORS FOR IMPROVED LOCAL ANESTHESIA
AU2018234911B2 (en) 2017-03-17 2024-04-18 Elysium Therapeutics, Inc. Polysubunit opioid prodrugs resistant to overdose and abuse
JP2021532183A (ja) 2018-07-27 2021-11-25 コンセントリック アナルジェジクス，インク． フェノール性ｔｒｐｖ１アゴニストのｐｅｇ化プロドラッグ
WO2022192197A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Ensysce Biosciences Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable prodrugs and controlled release nafamostat and methods of use thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527371B2 (en) 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US5109118A (en) * 1989-07-06 1992-04-28 Yutaka Mizushima Modified biologically active proteins
CA2032420A1 (en) 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US6692766B1 (en) 1994-06-15 2004-02-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Controlled release oral drug delivery system
EP0804459A4 (en) * 1995-01-16 1999-05-26 Commw Scient Ind Res Org CONJUGATES THERAPEUTIC COMPOUND - FATTY ACID
WO1997037969A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de tryptase derives de guanidino
ATE441725T1 (de) 1998-12-15 2009-09-15 Applera Corp Multienzym-nachweisverfahren
US6849263B2 (en) * 1998-12-21 2005-02-01 Generex Pharmaceutical Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications
EP1161226B1 (en) 1999-02-18 2004-05-26 SuperGen, Inc. Phosphocholine linked prodrug derivatives
US7060708B2 (en) 1999-03-10 2006-06-13 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CA2450316A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Medarex, Inc. Cd10-activated prodrug compounds
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US7375082B2 (en) 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
US20100092562A1 (en) 2002-11-26 2010-04-15 Hollenbeck R Gary Sustained-release drug delivery compositions and methods
AU2004251647B2 (en) 2003-05-29 2010-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Abuse resistant amphetamine compounds
WO2007022535A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Pharmacofore, Inc. Prodrugs of active agents
CA2620202C (en) * 2005-08-26 2016-10-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Therapy procedure for drug delivery for trigeminal pain
EP1934201A1 (en) 2005-10-06 2008-06-25 Auspex Pharmaceuticals Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
BRPI0619425A2 (pt) 2005-12-05 2011-10-04 Xenoport Inc mesilato de pró-fármaco de levedopa, composição farmacêutica, método de preparar (2s)-2- amino-3-(3,4-diidróxi fenil) propanoato de mesilato de (2r)-2- fenil carbonilóxi propila e uso do referido composto
WO2007120864A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Shire Llc Compositions and methods for enhancing analgesic potency of covalently bound compounds, attenuating its adverse side effects, and preventing their abuse
ES2456674T3 (es) * 2006-05-26 2014-04-23 Signature Therapeutics, Inc. Liberación controlada de opioides fenólicos
TWI401237B (zh) 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
WO2008101202A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Pharmacofore, Inc. N-17-alkylated prodrugs of opioids
US20110105381A2 (en) 2007-02-16 2011-05-05 Pharmacofore, Inc. Prodrugs of Peripheral Phenolic Opioid Antagonists
EP2219633A2 (en) 2007-11-23 2010-08-25 Nectid, Inc. Tapentadol compositions
US9023860B2 (en) 2007-11-26 2015-05-05 Signature Therapeutics, Inc. Pro-drugs for controlled release of biologically active compounds
US20090186832A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shire Llc Amino acid peptide pro-drugs of phenolic analgesics and uses thereof
ES2671897T3 (es) 2008-02-14 2018-06-11 Alkermes, Inc. Compuestos opioides selectivos
KR20110081852A (ko) 2008-10-17 2011-07-14 파마코포어, 인크. 페놀성 오피오이드를 약독화시켜 방출하는 약제학적 조성물
US20100227921A1 (en) 2009-03-03 2010-09-09 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
EP2413937A1 (en) 2009-04-02 2012-02-08 Shire LLC Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
MX2012000752A (es) 2009-07-17 2012-05-08 Shire Llc Profármarcos novedosos de péptidos y aminoácidos de carbamato de opioides y usos de los mismos.
WO2011133346A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Pharmacofore, Inc. Peripheral opioid agonists and peripheral opioid antagonists

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