WO2020162402A1

WO2020162402A1 - 皮膚用組成物

Info

Publication number: WO2020162402A1
Application number: PCT/JP2020/003947
Authority: WO
Inventors: 文子中村; 祥紀 ▲崎▼山; レイラハフシ; 直哉大塚
Original assignee: マルホ株式会社
Priority date: 2019-02-04
Filing date: 2020-02-03
Publication date: 2020-08-13
Also published as: WO2020161771A1; KR20210121071A; US20220105237A1; CN113382769A; EP3922311A1; JPWO2020162402A1; EP3922311A4

Abstract

エタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールを含有せず、速乾性及び耐水性に優れ、べたつきが少なく使用感に優れる皮膜形成型皮膚用組成物（皮膜型皮膚保護剤又は皮膜型皮膚外用剤など）を提供することを課題とする。　本発明は、特定のアクリル系ポリマー、可塑剤及び水を含有し、エタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールを実質的に含まないことを特徴とする皮膜形成型皮膚用組成物に関する。本発明の組成物は、手湿疹又はアトピー性皮膚炎等に代表される慢性皮膚疾患等（すなわち、皮膚バリア機能が低下した皮膚疾患）の治療に極めて有用である。

Description

皮膚用組成物

　本発明は、皮膜形成型組成物、具体的には皮膜形成型皮膚保護剤及び皮膜形成型皮膚外用剤に関する。

　薄い皮膜を形成する液体絆創膏は、皮膚バリア機能が低下した症状（さかむけ、すりきず、ひび割れ等）に効果があるとされ、水仕事等から皮膚を保護する目的で市販されている。しかし、その多くは、速乾性を高めるため、エタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールを含有し、塗布時に刺激感を伴う。同じく皮膚バリア機能が低下している手湿疹、皮脂欠乏症、アトピー性皮膚炎等においては、患部がより広範囲に渡ることが多く、皮膚の乾燥や刺激感をもたらす低級一価アルコールを含有した皮膜形成型組成物は使用し難い。患者や医療関係者からは、これら低級一価アルコールを含まず（すなわち、皮膚安全性が高く）、水との接触によっても皮膜が維持される（すなわち、保護効果が持続する）皮膜形成型組成物の開発が望まれている。

　特許文献１及び２には、手指全体に塗布すると柔軟な被膜を形成し、しかも速乾性、皮膚への密着性に優れ、使用後は皮膚に刺激を与えずおだやかに洗い流せる手指用外用剤が開示されている。しかし、この手指用外用剤は、速乾性等の点からエタノールをはじめとする低級一価アルコールを含有する。

特開２０１１－１２６７９６号公報特開２０１１－１２６７９７号公報

　したがって、本発明は、エタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールを含有しなくても、速乾性及び耐水性に優れ、べたつきが少なく、使用感に優れる皮膜形成型皮膚用組成物、具体的には皮膜形成型皮膚保護剤及び皮膜形成型皮膚外用剤を提供することを課題とする。

　本発明者らは、上記課題を解決するために検討を重ねた結果、特定のアクリル系ポリマーと可塑剤の組み合わせによって、前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。

　すなわち、本願発明は［１］～［１０］に関する。
［１］（ａ）アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、アクリル酸メチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、及びメタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体からなる群より選択される、１種又は複数のアクリル系ポリマー、
　（ｂ）常温で液状のエステル化合物、常温で液状の芳香族アルコール、中極性の固形エステル化合物、及びテルペン類からなる群より選択される、１種又は複数の可塑剤、及び
　（ｃ）組成物の全量（ただし、組成物がエアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対して３６重量％以上の水
を含有し、実質的に低級一価アルコールを含有しないことを特徴とする、皮膜形成型皮膚用組成物。
［２］前記常温で液状のエステル化合物が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、及び中鎖脂肪酸トリグリセリドから選択され、
　前記常温で液状の芳香族アルコールが、サリチル酸エチレングリコール及びフェノキシエタノールから選択され、
　前記中極性の固形エステル化合物が、リン脂質及びパラオキシ安息香酸エステルから選択され、及び
　前記テルペン類が、リモネン及びメントールから選択される、［１］に記載の組成物。
［３］クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、及び中鎖脂肪酸トリグリセリドから選択される少なくとも１つの可塑剤を含む、［１］に記載の組成物。
［４］サリチル酸エチレングリコール及びフェノキシエタノールから選択される少なくとも１つの可塑剤を含む、［１］に記載の組成物。
［５］リン脂質及びパラオキシ安息香酸エステルから選択される少なくとも１つの可塑剤を含む、［１］に記載の組成物。
［６］リモネン及びメントールから選択される少なくとも１つの可塑剤を含む、［１］に記載の組成物。
［７］前記アクリル系ポリマーの含有量が、組成物の全量（ただし、組成物がエアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対して６～３５重量％である、［１］～［６］のいずれか１つに記載の組成物。
［８］前記可塑剤の含有量が、組成物の全量（ただし、組成物がエアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対して１．３～３５重量％である、［１］～［７］のいずれか１つに記載の組成物。
［９］さらに噴射剤を含有する、［１］～［８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０］さらに軽質無水ケイ酸及び／又は酸化チタンを含有する、［１］～［９］のいずれか１つに記載の組成物。

　本発明の組成物は、実質的にエタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールを含有しないため皮膚刺激性が少ない。また、本発明の組成物は、水を多量に（３６重量％以上）含むため、さっぱりとした使用感を有する。また、本発明の組成物は、上述のように低級一価アルコールを含有せず、水を多量に含むにもかかわらず、速乾性に優れている。さらに、形成された皮膜は、耐水性を有し、べたつきが少なく、驚くべきことに、優れた水分蒸散抑制効果を有する。本発明の組成物は、皮膜形成型皮膚保護剤及び皮膜形成型皮膚外用剤として使用することができる。

図１は、水分蒸散抑制評価試験を説明するための図である。

　本発明の組成物は、特定のアクリル系ポリマー、可塑剤及び水を含有し、エタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールを実質的に含まないことを特徴とする。本発明の組成物は、具体的には、皮膜形成型皮膚保護剤及び皮膜形成型皮膚外用剤として利用できる。

　皮膜形成型皮膚保護剤（薬効成分を含まない）は、皮膚上に噴霧又は塗布することにより薄い皮膜を形成し、皮膚を効果的に保護することが可能で、主婦湿疹に代表される手湿疹、皮脂欠乏症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の予防や治療に利用できる。
　一方、皮膜形成型皮膚外用剤（薬効成分を含む）は、皮膚上に噴霧又は塗布することにより皮膜を形成し、効果的に薬効成分を皮膚に送達可能である。また、爪や爪周囲の皮膚、粘膜に塗布した際も同様の効果が期待できる。これは、液剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、エアゾール剤等の剤形で処方され、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、保湿剤、創傷治療剤等に適用できる。

　本発明で用いるアクリル系ポリマーは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、アクリル酸メチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、及び、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体が好ましい。これらのポリマーは、医薬品のフィルムコーティング基剤として従来より使用されており、オイドラギット(ＥＵＤＲＡＧＩＴ^{(登録商標)})ＲＳタイプ、オイドラギットＲＬタイプ、オイドラギットＮＥタイプ、オイドラギットＦＳタイプ、コリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ^{(登録商標)}）ＭＡＥタイプとして知られている。
　本発明において使用されるアクリル系ポリマーは、水不溶性アクリル系ポリマーである。本明細書において、水不溶性アクリル系ポリマーとは、水のｐＨに関わらず水に溶解しないアクリル系ポリマー（ｐＨ非依存性-水不溶性アクリル系ポリマー）だけでなく、ｐＨ依存性-水不溶性アクリル系ポリマーを含む意味で用いられる。ｐＨ依存性-水不溶性アクリル系ポリマーは、酸性側のｐＨ（ｐＨ７未満、特にｐＨ５．５未満）の水に溶解しないことが好ましい。

　オイドラギットＲＳタイプは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体であって、その組成比は１：２：０．１である。平均分子量(Ｍｗ)が約３２，０００であり、ｐＨ非依存性で水に不溶である。
　オイドラギットＲＬタイプは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体であって、その組成比は１：２：０．２である。平均分子量(Ｍｗ)が約３２，０００であり、ｐＨ非依存性で水に不溶である。
　オイドラギットＮＥタイプは、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体であって、その組成比は２：１である。平均分子量(Ｍｗ)が約７５０，０００であり、ｐＨ非依存性で水に不溶である。
　オイドラギットＦＳタイプは、アクリル酸メチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体であって、その組成比はＸ：Ｙ：１（ただし、Ｘ＋Ｙ＝１０）である。平均分子量(Ｍｗ)が約２８０，０００であり、ｐＨ７未満の水に不溶性である。
　コリコートＭＡＥタイプは、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体であって、その組成比は１：１である。平均分子量(Ｍｗ)が約２５０，０００であり、ｐＨ５．５未満の水に不溶性である。

　オイドラギットＲＳタイプは、例えば、ＥＶＯＮＩＫ社（ドイツ）製のオイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．１）を３０重量％含有する水性懸濁液）として入手可能である。
　オイドラギットＲＬタイプは、例えば、ＥＶＯＮＩＫ社（ドイツ）製のオイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬＰＯ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．２）を３０重量％含有する水性懸濁液）として入手可能である。
　オイドラギットＮＥタイプは、例えば、ＥＶＯＮＩＫ社（ドイツ）製のオイドラギットＮＥ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体（組成比２：１）を３０重量％含有する水性懸濁液）として入手可能である。
　オイドラギットＦＳタイプは、例えば、ＥＶＯＮＩＫ社（ドイツ）製のオイドラギットＦＳ３０Ｄ（アクリル酸メチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体（組成比Ｘ：Ｙ：１、Ｘ＋Ｙ＝１０）を３０重量％含有する水性懸濁液）として入手可能である。
　コリコートＭＡＥタイプは、例えば、ＢＡＳＦ社（ドイツ）製のコリコートＭＡＥ３０ＤＰ（メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（組成比１：１）を３０重量％含有する水性懸濁液）として入手可能である。
　本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する前記ポリマーの含有量は、６～３５重量％が好ましく、１０～３０重量％がより好ましく、１４～２８重量％が特に好ましい。

　本発明で用いるアクリル系ポリマーは、単独で使用してもよく、組み合わせて使用してもよい。なお、本発明の組成物は耐水性に優れるため、特にシリコーン系ポリマーを含まなくてもよい。

　本発明の組成物は、低級一価アルコール（炭素数１～３の一価アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール等）を実質的に含まない。実質的に含まないとは、製造工程で意図的に低級一価アルコールを添加していないことを意味する。従って本発明の組成物の低級一価アルコール含有率は通常０重量％であり、ごくわずかに混入することがあったとしても、含有率は１重量％未満（より好ましくは０．５重量％未満）である。

　通常、皮膜形成成分であるアクリル系ポリマーを溶解させるために、エタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールが使用される。しかし、手湿疹やアトピー性皮膚炎等のバリア機能が低下した皮膚疾患の治療に用いる場合、皮膚乾燥や刺激感のある低級一価アルコールは含まないことが好ましい。本発明の組成物は、低級一価アルコールを実質的に含有しないため、皮膚への安全性が高く、手湿疹やアトピー性皮膚炎を治療するのに適している。

　本発明で用いる可塑剤としては、常温（２５℃；以下同じ）で液状のエステル化合物、常温で液状の芳香族アルコール、中極性の固形エステル化合物、及びテルペン類が挙げられる。これらは１種のみを使用しても、複数種を併せて使用してもよい。

　前記常温で液状のエステル化合物の好ましい例として、クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、トリイソオクタン酸グリセリン及びトリ(カプリル・カプリン酸)グリセリンなど）が挙げられる。
　セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及び中鎖脂肪酸トリグリセリドから選択される、常温で液状の脂肪酸エステルがより好ましく、この中でも、セバシン酸ジエチル及びアジピン酸ジイソプロピルがさらに好ましく、アジピン酸ジイソプロピルが特に好ましい。

　前記常温で液状の芳香族アルコールの好ましい例として、サリチル酸エチレングリコール及びフェノキシエタノールが挙げられる。

　前記中極性の固形エステル化合物としては、リン脂質（例えばレシチン、特に水素添加レシチン）及びパラオキシ安息香酸エステル等の常温で固体のエステル化合物が挙げられる。本明細書において、中極性とは、有機概念図によるα値が３５°～５５°であることを意味する。前記有機概念図とは、藤田穆により提案されたものであり、その詳細は、“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ”，１９５４，ｖｏｌ．２，２，ｐｐ．１６３－１７３；「化学の領域」，１９５７，ｖｏｌ．１１，１０，ｐｐ．７１９－７２５；「フレグランスジャーナル」，１９８１，ｖｏｌ．５０，ｐｐ．７９－８２などで説明されている。即ち、全ての有機化合物の根源をメタン（ＣＨ₄）とし、他の化合物は全てメタンの誘導体とみなして、その炭素数、置換基、変態部、環などにそれぞれ一定の数値を設定し、そのスコアを加算して有機性値及び無機性値を求める。この値を、有機性値をＸ軸、無機性値をＹ軸にとった図上にプロットした際の傾き、その角度がα値である。

　常温で液状のエステル化合物の併用例としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、トリイソオクタン酸グリセリン及びトリ(カプリル・カプリン酸)グリセリンなど）と、クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル又はアジピン酸ジイソプロピルとの組合せが挙げられる。

　常温で液状のエステル化合物と常温で液状の芳香族アルコールとの併用例としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、トリイソオクタン酸グリセリン及びトリ(カプリル・カプリン酸)グリセリンなど）と、サリチル酸エチレングリコール又はフェノキシエタノールとの組合せが挙げられる。

　本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する可塑剤の含有量は、１．３～３５重量％が好ましく、１．４～２９重量％がより好ましく、１．４～８重量％が特に好ましい。可塑剤の量が１．３重量％より少ないと皮膜形成性や耐水性が低下し、３５重量％より多くなると、皮膜がべたつきやすくなるため好ましくない。

　本発明で用いる水は、特に精製水であることが好ましい。本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する水の含有量は、３６重量％以上が好ましく、５０重量％以上がより好ましい。上限は９３重量％が好ましい。より具体的には、３６～９２重量％が好ましく、４３～８９重量％がより好ましく、５０～８７重量％が特に好ましく、６４～８５重量％がさらに好ましい。なお、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、ＲＬ３０Ｄ、ＮＥ３０Ｄ及びＦＳ３０Ｄ、及びコリコートＭＡＥ３０ＤＰは、いずれもアクリル系ポリマーを３０重量％含有する水性懸濁液として提供されている。これらの水性懸濁液中に含まれる水（水性懸濁液の７０重量％に相当）も本発明で用いる水に該当する。

　本発明の組成物には、皮膜のてかりを抑えるために、例えば、軽質無水ケイ酸、酸化チタンを含有することができる。本発明の組成物の全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対するこれらの物質の含有量は、０．８～３重量％が好ましく、１～３重量％が特に好ましい。

　本発明の組成物は、上記成分の他に、ｐＨ調節剤を含有することができる。前記ｐＨ調節剤の例としては、リン酸塩、クエン酸塩、水酸化物、塩酸等が挙げられる。前記ｐＨ調節剤は、一種のみを用いてもよく、複数を併用してもよい。本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対するｐＨ調節剤の含有量は、０．０１～１重量％が好ましく、０．１～０．５重量％が特に好ましい。
　なお、アクリル系ポリマーとして、ｐＨ依存性-水不溶性アクリル系ポリマーを使用する場合は、組成物のｐＨを、アクリル系ポリマーが溶解しないｐＨに調整することが好ましい。
　例えば、オイドラギットＦＳタイプを使用する場合は、組成物のｐＨを７未満に調整することが好ましく、コリコートＭＡＥタイプを使用する場合は、組成物のｐＨを５．５未満に調整することが好ましい。

　本発明の組成物は、例えば、アトピー性皮膚炎に代表されるような慢性皮膚疾患をはじめ、各種皮膚疾患の治療に有効な薬効成分を含有することができる。
　前記薬効成分としては、例えば、以下の成分が挙げられるが、これらに限定されない。
・ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、クロベタゾール17－プロピオネート、デキサメサゾン17－バレレート、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、ジフルプレドナート、及びベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル等のステロイド系抗炎症薬；
・インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ピロキシカム、イブプロフェンピコノール、ベンザダック、フルフェナム酸ブチル、及びブフェキサマック等の非ステロイド系抗炎症薬；
・ラノコナゾール、トルナフテート、クロトリマゾール、ビフォナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸ケトコナゾール、硝酸オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、エキサラミド、トリシクラート、及びシッカニン等の抗真菌薬；
・オゼノキサシン、及びクリンダマイシン等の抗菌薬；
・ケトチフェン、アゼラスチン及びそれらの塩、マレイン酸クロムフェニラミン、オキサイトミド、トラニラスト、及びクロモグリコール酸ナトリウム等の抗アレルギー薬；
・リドカイン、及びプロピトカイン等の局所麻酔薬；
・ヘパリン類似物質、ヒアルロン酸、及び尿素等の保湿薬；
・繊維芽細胞増殖因子、及びブクラデシンナトリウム等の創傷治療薬；
・過酸化ベンゾイル、及びアダパレン等のざ瘡治療薬；
・マキサカルシトール等の尋常性乾癬等角化症治療薬
本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する薬効成分の含有量は、０．０１～５重量％が好ましく、０．１～１重量％がより好ましく、０．２～０．５重量％が特に好ましい。

　本発明の組成物は、噴射剤を含有するエアゾール剤であってもよい。噴射剤として、例えば、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、又はＤＭＥと液化天然ガス（ＬＰＧ）の混合物が挙げられる。噴射剤のより好ましい例として、ＤＭＥが挙げられる。
　本発明のエアゾール剤中の噴射剤の含有量は、噴射剤を除いた組成物１００重量部に対して、３０～５０重量部が好ましく、３５～５０重量部がより好ましく、４０～４６重量部が特に好ましい。

　本発明の組成物は、手湿疹、皮脂欠乏症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の治療に有用である。本発明に係る組成物の皮膚への塗布量・塗布頻度は、皮膚の症状、組成物中の薬物の濃度、患者の年齢等に応じて適宜調節すればよい。通常、１日１回～数回の塗布が適切である。

　なお、前記で本発明の組成物に使用される必須成分及び任意成分の好ましい化合物名を記載してきたが、本発明の組成物には、これらを任意に組み合わせて得られる組成物及び各成分の濃度範囲を任意に組み合わせて得られる組成物も含まれる。また、前記の濃度等の数値範囲も任意に組み合わせ可能であり、数値範囲が複数記載されている場合、各数値範囲の上限値又は下限値も任意に組み合わせ可能である。

　以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではない。
＜調製方法＞

［製剤例１及び２］
　アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．２）及び精製水を秤取し、サリチル酸エチレングリコールを加え、均一になるまで撹拌した。

［製剤例３～８］
　アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．１）及び精製水を秤取し、セバシン酸ジエチルを加え、均一になるまで撹拌した。なお、製剤例３についてはセバシン酸ジエチルを加えず、同様の操作を行った。

［製剤例９～１５］
　アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．１）、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び精製水を秤取し、クエン酸トリエチル、トリアセチン、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、サリチル酸エチレングリコール又はフェノキシエタノールを加え、均一になるまで撹拌した。これを耐圧容器に入れ、ＤＭＥを圧入し、エアゾール剤を得た。

［製剤例１６～１８］
　アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．１）又はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体（組成比２：１）、及び精製水を秤取し、セバシン酸ジエチルを加え、均一になるまで撹拌した。

［製剤例１９～２１］
　アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．１）及び精製水を秤取し、セバシン酸ジエチル及び軽質無水ケイ酸を加え、均一になるまで撹拌した。これを耐圧容器に入れ、ＤＭＥを圧入し、エアゾール剤を得た。なお、実施例１９については軽質無水ケイ酸を加えず、同様の操作を行った。

［製剤例２２～５５］
　上述した製剤例１～２１の調製方法に準じて、各アクリル系ポリマーを用いて、表７～表１２に示す各製剤例を調製した。なお、アクリル系ポリマーとして、ｐＨ依存性-水不溶性アクリル系ポリマーを使用する場合は、組成物のｐＨをアクリル系ポリマーが不溶性となる範囲に調整した。

　各製剤例の組成を表１～１２に示す。
＜試験例＞

［試験例１］速乾性（皮膜形成性）の評価
　製剤例１～１８及び２２～５５の組成物を３０℃下でプレパラートに塗布し、２分後及び５分後の皮膜の状態を目視で観察し、下記の基準に従って速乾性を評価した。

［試験例２］耐水性の評価
　製剤例１～１８及び２２～５５の組成物をプレパラートに３０℃下で塗布し、皮膜を形成させた。その後、皮膜が形成されたプレパラートの下半分を水に浸潤させ、１分後及び１０分後の皮膜の状態を目視で観察し、下記の基準に従って耐水性を評価した。

［試験例３］べたつきの評価
　製剤例１～１８及び２２～５５の組成物をプレパラートに３０℃下で塗布し、皮膜を形成させた。その後、プレパラートの皮膜形成面に、別のプレパラートを押し付け、下記の基準に従ってべたつき（付着性）を評価した。

［試験例４］てかりの評価
　製剤例１９～２１の組成物を、室温にて、人工皮革（７６×２６ｍｍ）に塗布し、３０℃下で皮膜を形成させた。下記の基準に従って、てかりを評価した。結果を表５に示す。

［試験例５］水分蒸散抑制能の評価
　プラスチックカップ蓋の中心に直径４ｃｍの円を開け、この部分に担体膜を貼り付けた（図１参照）。この蓋を水５０ｇが入ったカップの上に設置した後、製剤例１９の組成物を担体膜に０．１ｇ塗布した。また、比較対象として、製剤無塗布の担体膜を使用した。担体膜として、ミリポア社製の疎水性ポリテトラフルオロエチレン製のメンブレンフィルター（孔径１０ μｍ・直径４７ｍｍ）を使用した。
　３０℃／４０％ＲＨ・４時間後に、製剤塗布群のカップから担体膜を通じて蒸散した水分量をＷＬ_Ｘ（ｇ／ｈ）とし、製剤無塗布群のカップから担体膜を通じて蒸散した水分量をＷＬ_０（ｇ／ｈ）とし、閉塞効果を示す値である水分蒸散抑制率（％）を、以下の式を用いて算出した。

　表１に示すように、特定のアクリル系ポリマーと特定の可塑剤を使用することにより、低級一価アルコールを含まなくとも皮膜形成が速やかで（速乾性に優れ）、耐水性に優れ、べたつきがなく（又は少なく）、使用感に優れる製剤例１及び２が得られた。

　表２に示すように、常温で液状の脂肪酸エステルであるセバシン酸ジエチルを可塑剤として使用した場合にも、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきがなく（又は少なく）、使用感に優れる所望の製剤が得られることが明らかとなった。

　セバシン酸ジエチル以外に、常温で液状のエステル化合物について所望の皮膜が得られるか検討した。表３に示したように、中鎖脂肪酸トリグリセリドをベースとして、常温で液状のエステル化合物又は常温で液状の芳香族アルコールと組み合せた場合も、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきが少なく、使用感に優れる所望の製剤が得られることが明らかとなった。

　水不溶性アクリル系ポリマーとして、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．１）の量を増減させた場合でも、同様に所望の皮膜が得られるか検討した。表４に示すように、製剤例１６及び１７は、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきがなく（又は少なく）、使用感に優れていた。
　さらに、水不溶性アクリル系ポリマーとして、新たにアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体（組成比２：１）でも同様に所望の皮膜が得られるか検討した。表４に示すように、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体（組成比２：１）を用いた製剤例１８は、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきがなく、使用感に優れていた。

　一般に外用剤塗布後は、適用部位において、外用剤が外見上目立たない方が好ましい。外見上目立つ因子の一つとして、てかりが考えられた。そこで、皮膜のてかりをより低減するための検討を行った。表５に示すように、軽質無水ケイ酸を含有する製剤例２０及び２１では、てかりを完全に抑えられることが明らかとなった。

　表６に示したように、製剤例１９の水分蒸散抑制率（％）は驚くべきことに、４８．４％と高い値を示した。水分蒸散抑制率は閉塞効果を評価する指標の一つである。手湿疹、皮脂欠乏症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患では、皮膚のバリア機能が低下しており、一般に、皮膚からの水分蒸散量が多い。本組成物の適用により皮膚の閉塞効果が得られ、皮膚からの水分蒸散が抑制されることで、上記疾患の症状悪化を防ぐことが期待される。

　アクリル系ポリマー（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体）と可塑剤（セバシン酸ジエチル）の量を増減させた場合でも、同様に所望の皮膜が得られるか検討した。表７に示すように、製剤例２２～２９は、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきがなく（又は少なく）、使用感に優れていた。

　別のアクリル系ポリマー（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体）と可塑剤（セバシン酸ジエチル）の量を増減させた場合でも、同様に所望の皮膜が得られるか検討した。表８に示すように、製剤例３０～３３は、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきがなく（又は少なく）、使用感に優れていた。

　さらに別のアクリル系ポリマー（メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体）と可塑剤（セバシン酸ジエチル）の量を増減させた場合でも、同様に所望の皮膜が得られるか検討した。表９に示すように、製剤例３４～３８は、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきがなく（又は少なく）、使用感に優れていた。

　可塑剤としてクエン酸トリエチルを用いて、アクリル系ポリマー（アクリル酸メチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体）の量を増減させた場合でも、同様に所望の皮膜が得られるか検討した。表１０に示すように、製剤例３９～４１は、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきがなく、使用感に優れていた。

　可塑剤の種類及び／又は量を変更し、及び／又は、アクリル系ポリマー（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体）の量を増減させた場合でも、同様に所望の皮膜が得られるか検討した。表１１及び１２に示すように、製剤例４２～５５は、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきがなく（又は少なく）、使用感に優れていた。

　上記各試験の結果、本発明の組成物はエタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールを含有しないにもかかわらず、皮膜形成が速やかで、耐水性に優れ、べたつきがなく（又は少なく）、使用感に優れていた。

　従来の皮膜形成型皮膚用組成物では、皮膜形成成分であるアクリル系ポリマーの溶解、速乾性（皮膜形成性）等の点から、エタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールが一般的に使用されてきた。本発明では皮膚安全性の点から低級一価アルコールの削除を試み、鋭意検討の結果、低級一価アルコールを含有しなくても、塗布後に良好な皮膜を短時間で形成する皮膚安全性に優れた皮膚用組成物を見出すに至った。また、本発明の組成物は、多量の水を含むため、さっぱりとした使用感を有する。また、驚くべきことに、形成された皮膜は優れた水分蒸散抑制能を有することが確認された。水分蒸散抑制能に優れる本発明の組成物は、手湿疹又はアトピー性皮膚炎等に代表される慢性皮膚疾患等（すなわち、皮膚バリア機能が低下した皮膚疾患）の治療に極めて有用である。

Claims

　（ａ）アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体、アクリル酸メチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、及び、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体からなる群より選択される、１種又は複数のアクリル系ポリマー、
　（ｂ）常温で液状のエステル化合物、常温で液状の芳香族アルコール、中極性の固形エステル化合物、及びテルペン類からなる群より選択される、１種又は複数の可塑剤、及び
　（ｃ）組成物の全量（ただし、組成物がエアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対して３６重量％以上の水
を含有し、実質的に低級一価アルコールを含有しないことを特徴とする、皮膜形成型皮膚用組成物。
　前記常温で液状のエステル化合物が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、及び中鎖脂肪酸トリグリセリドから選択され、
　前記常温で液状の芳香族アルコールが、サリチル酸エチレングリコール及びフェノキシエタノールから選択され、
　前記中極性の固形エステル化合物が、リン脂質及びパラオキシ安息香酸エステルから選択され、及び
　前記テルペン類が、リモネン及びメントールから選択される、
請求項１に記載の組成物。
　クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、及び中鎖脂肪酸トリグリセリドから選択される少なくとも１つの可塑剤を含む、請求項１に記載の組成物。
　サリチル酸エチレングリコール及びフェノキシエタノールから選択される少なくとも１つの可塑剤を含む、請求項１に記載の組成物。
　リン脂質及びパラオキシ安息香酸エステルから選択される少なくとも１つの可塑剤を含む、請求項１に記載の組成物。
　リモネン及びメントールから選択される少なくとも１つの可塑剤を含む、請求項１に記載の組成物。
　前記アクリル系ポリマーの含有量が、組成物の全量（ただし、組成物がエアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対して６～３５重量％である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
　前記可塑剤の含有量が、組成物の全量（ただし、組成物がエアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対して１．３～３５重量％である、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
　さらに噴射剤を含有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
　さらに軽質無水ケイ酸及び／又は酸化チタンを含有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。