CN107921033A - 供鼻内给药的格拉斯琼的生物粘着性组成物 - Google Patents

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Abstract

可喷雾化的水性药学组成物，包含格拉斯琼或该等药学盐类，以及药学上可接受的非活性成分，包含张力剂、防腐剂、以及具有生物粘着性及/或能够基于离子、pH值及温度改变流变行为的水溶性高分子。此组成物以鼻内方式给药予有需要的病人以迅速处理及/或防止由细胞毒性化学治疗、放射线治疗或手术而引起的恶心及/或呕吐。此组成物具有能比拟静脉注射的迅速吸收及起效时间、延长的药物血浆浓度以及药理作用，并减低鼻刺痛感等的优点。

Description

供鼻内给药的格拉斯琼的生物粘着性组成物
【技术领域】
本发明关于一种药学组成物，尤指一种包含格拉斯琼(granisetron)或该等药学盐类的生物粘着性组成物，以作为具有增强及延长格拉斯琼吸收以及减低鼻刺痛和鼻液滴落的鼻内给药用的活性成分。此组成物适用于迅速且持续防止及/或减轻由细胞毒性化学治疗、放射线治疗或手术引起的恶心及/或呕吐。
【现有技术】
恶心及呕吐是细胞毒性化学治疗、放射线治疗及若干种类的手术后常见且严重弱化体力的不良作用。这些症状限制了病人饮食的能力，显著地降低生活品质，对治疗的成功产生威胁(Sussman N,Anticancer Drugs 1995；6(suppl 1):4-8)。已有报告指出高达20％的病人被迫搁置或拒绝具有潜在疗效的治疗(Herrstedt J,Support Care Cancer 2002；10:85-87)。化学治疗相关(chemotherapy-induced)、放射性治疗相关(radiotherapy-induced)、及手术后(postoperative)恶心及呕吐(英文缩写为CINV、RINV、及PONV)的处理近来已藉由引入5-HT3受体拮抗剂(5-HT3-RAs)而大幅改善(Jordan K et al.,CriticalReviews in Oncology/Hematology 2007；61:162-175)。5-HT3-RAs，亦称为「赐安特(setrons)」，已广泛地被视为现今最有效的止吐剂且目前被建议作为控制CINV、RINV、及PONV的第一选择(Annual Oncology 1998；9:811-819)。
格拉斯琼(Granisetron)(1-甲基-N-((1R,3r,5S)-9-甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺：CAS号码：109889-09-0)是一有效且有高度选择性的5-HT3受体拮抗剂，它对防止CINV、RINV、及PONV具有显著疗效及具有良好耐受性，(de GenolierCG,The Oncologist 2004；9:673-686)。
市场上可获得的格拉斯琼的剂型包括口服锭/溶液皮肤渗透贴以及静脉注射剂然而，口服锭或皮肤渗透贴的起效时间相对比较慢(口服途径至少1小时，皮肤渗透贴途径至少24小时)，且当病患正遭受恶心和呕吐及吞咽能力受累时，口服锭片可能极为困难。格拉斯琼IV注射可以达到迅速的药理作用(5分钟)，然而，IV注射为侵入式治疗，病患会遭受不必要的痛楚及潜在的关于注射的副作用，更遑论注射药物时所需的额外人员时间及程序。因此，寻找一种易于使用、非侵入式、安全而迅速起效的替代剂型以作更好处理是必须的。
有见于前述口服、皮肤及注射剂型的格拉斯琼产品的限制，一个替代性的给药途径是需要的，例如，鼻内给药，已引起相关兴趣。鼻内吸收退黑激素会直接进入体循环，经肝脏代谢的首过效应(first-pass hepatic metabolism)是可完全避免的(Bechgaard E etal.,Int J Pharm 1999；182:1-5)。同时，鼻粘膜相较于肠胃道有较少的蛋白分解活性(Zhou XH and Po LW,Int J Pharm 1990；68:241-250)，因此鼻内给药后能预期达到迅速的药理起效及高生体可用率。鼻内传送亦是容易使用、安全、且容许病患在需要时自行使用。格拉斯琼是具有可接受的水溶解度及稳定性的亲脂性小分子；相较于其他赐安特药物(亦即恩丹西酮，ondansetron)，格拉斯琼的剂量小(1-2毫克/人/天)，因此，鼻内传送是可行的候选方案。然而，迄今无人能够提供让鼻内传送运作的有效配方。
由于鼻粘膜纤毛清除(MCC)功能，鼻内给药的物质会被迅速自鼻腔清除，其平均药物消除的半衰期约为21分钟(Soane RJ et al.,Int J Pharm 1999；178:55-65)。MCC可能造成短的鼻内停留时间，有限的药物吸收以及不足够的药理作用(Ugwoke MI et al.,JPharm Pharmacol,2001；53,3-22)。
包含格拉斯琼的鼻内组成物首先在中国专利ZL021176716.8号中被揭示。盐酸格拉斯琼，连同防腐剂及界面活性剂，溶于水中而后经过滤并装入喷雾装置。对比格犬以鼻内给药此溶液配方后，药物最高血浆浓度(Cmax)相较于口服锭片给药增加1.5到5倍。达到药物最高血浆浓度的时间(Tmax)由1.5小时(口服)减少到0.31小时(鼻内)。然而，相对生体可用率(鼻内相对于口服)仅有111.88％，显示药物溶液在鼻内给药后因鼻粘膜纤毛清除(MCC)被迅速移除，造成较低的系统曝露水平(systemic exposure，AUC)。
粘膜粘着给药技术利用若干可经水合作用变成具粘性的水溶性高分子的生物黏着性质，从而使药物在身体的特定区域(例如上皮组织)停留更长时间(Asane GS et al.,Drug Del Ind Pharm,2008；34,1246-1266)。
在此引入美国7947257号专利作为参考，该专利揭示了包含几丁聚醣(盐类或衍生物)的组成物以供格拉斯琼或药学盐类作鼻内给药。几丁聚醣是具有生物粘着性的阳离子高分子，在绵羊上已证明可增进鼻内给药后格拉斯琼的生体可用率，及以较短时间达到最大血浆浓度(Tmax)。可惜此组合物造成鼻部刺激及疼痛感，不适合于人类使用。
在此引入美国8827946号专利作为参考，该专利描述了一供鼻内给药的干燥粉末的格拉斯琼组成物。为了传送准确及足够分量的粉末进入鼻腔，使用了复杂且昂贵的压缩空气的喷雾装置。唯喷雾剂量的均匀性及再现性较差，及吸入肺部的风险较高。干燥粉末的物理化学稳定性更易受环境湿度影响。此外，因药物粉末累积的高局部药物浓度所引起的鼻部刺激是粉末配方经鼻内传送的常见问题。
有鉴于现有技术中存在的问题，显然一种能够喷雾到鼻粘膜时可受控制且能延长药物释放的、能减少刺痛感的、能改善且维持抗恶心/呕吐效果的新且特别的组成物是需要的。
【发明内容】
本发明的目的之一在于提供一种可喷雾化的水性组成物，其包含格拉斯琼或该等药学盐类，以及药学上可接受的非活性成分，包含具有生物粘着性及/或其流变行为能够因应离子、pH值及温度而改变的水溶性高分子以及选择性的界面活性剂与防腐剂。在组成物中的格拉斯琼或者该等药学盐类可以在给药后自鼻粘膜被迅速及完全吸收。此组成物适用于供鼻内给药予有此需要的对象以防止或减轻由细胞毒性化学治疗、放射线治疗或手术引起的恶心及/或呕吐，而具有迅速且延长吸收并同减少鼻刺痛感的优点。
本发明的另一目的在于提供一种药学组成物，包含(a)格拉斯琼或一药学盐类、(b)至少一流变行为可因应环境改变而变化的高分子(rheology-changeable polymer)、生物粘着高分子(bioadhesive polymer)及其组合组成的群组之水性赋形高分子。
在本发明的一些实施例中，流变可变高分子选自pH值敏感性高分子(pH-Sensitive polymer)、温度敏感性高分子(Temperature-Sensitive polymer)、离子敏感性高分子(Ion-sensitive polymer)及其组合组成的群组。所述pH值敏感性高分子能改变药物溶液与鼻液混合时基于pH值改变的流变行为。所述温度敏感性高分子能改变在被喷进鼻腔时基于温度改变的流变行为。所述离子敏感性高分子能改变鼻液中离子存在时的流变行为。
在本发明的一些实施例中，流变可变高分子系选自由卡波姆(carbomer)、卡拉胶(carrageenan)、醋酸麸酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、结兰胶(gellan gum)、果胶(pectin)、海藻酸钠(sodium alginate)、泊洛沙姆(poloxamer)、及其组合组成的群组。
根据本发明的一个观点，水性赋形高分子是具有生物粘着性及/或能够相对地基于离子、pH值及温度而改变流变行为。当药物溶液储存在容器中，此组成物可维持低粘度，使其容易地喷入鼻腔。溶液的粘度随后将显著地增加，例如，藉由鼻液中的离子、鼻腔中pH值或温度的变化，变成粘液胶，以确保组合物与与鼻粘膜有较佳及较长的接触以及藉由缓慢的活性成分释放到鼻粘膜而减少鼻刺痛感。令我们惊讶的，发明人发现在哺乳类动物以鼻内给药方式给予此活性粘着组成物后，可在早期即产生高的活性成分血浆浓度，其可比拟或高于静脉注射后的血浆浓度，此高血浆浓度可持续至少3小时。此结果为高度不寻常且超出我们原本的预期。
根据本发明的另一个观点，此组成物以每个鼻孔10～200μL的喷雾剂量，在鼻内给药后传送0.1到20毫克格拉斯琼或该等药学盐类。再一次，此令人惊讶的以低剂量鼻内给药方式传送一个有效临床剂量的能力，使得本发明进入切实的临床应用。
描绘本发明的各种新颖特征由附加且形成为本说明书一部份的申请专利范围中指出。为更好理解本发明，其操作优点，及其使用的特定对象，应参酌图式及以下说明及描述本发明的较佳实施例的描述。
【图式简单说明】
图1示出来自以结兰胶为基础的离子敏感性组成物的格拉斯琼盐酸盐释放轮廓。
图2示出在不同离心速度的以结兰胶为基础的离子敏感性组成物的保水性。
图3示出在对SD鼠予以格拉斯琼溶液(IV_solution)的静脉给药后、离子敏感性组成物(IN_in situ gel)的鼻内给药后以及单一剂量为0.4mg/kg的溶液组成物(IN_solution)给药后的平均格拉斯琼血浆浓度对应于时间的轮廓。
图4示出在对SD鼠予以格拉斯琼溶液(输液)的静脉给药后、制备自锭片的悬浮液的口服给药后，以及生物粘着组成物(GNS-B01)的鼻内给药后，或单一剂量为0.4mg/kg的溶液组成物(GNS-S01)给药后的平均格拉斯琼血浆浓度对应于时间的轮廓。
图5示出在对SD鼠予以包含各种百分比的羟丙甲纤维素的格拉斯琼生物粘着组成物的鼻内给药后的(a)平均峰血浆浓度(Cmax)以及(b)在曲线(AUC0-inf)下的面积。
图6示出在对米格鲁犬予以输液(3mg/3mL)的静脉给药后、锭片(1mg)的口服给药后、以及单一剂量为1.0mg的生物粘着组成物(GNS-B01)的鼻内给药后的平均格拉斯琼血浆浓度对应于时间的轮廓。
图7示出在对米格鲁犬予以输液(3mg/3mL)的静脉给药后、锭片(1mg)的口服给药后、以及单一剂量为1.0mg的生物粘着组成物(GNS-B01)的鼻内给药后的平均7羟基格拉斯琼血浆浓度对应于时间的轮廓。
【实施方式】
本发明的实施例提供了一种包含格拉斯琼或该等药学盐类的组成物的鼻内递送的新颖方法。相较于传统的格拉斯琼静脉输液及锭片，鼻内组成物可提供数个优点，例如非侵入性、易于无水使用、自行施用、迅速吸收及快速起效、高生体可用率、延长的药理作用、以及减少的鼻刺痛感，此组成物因而特别适用于迅速且持续防止或减轻由细胞毒性化学治疗、放射线治疗或手术引起的恶心及呕吐。
根据本发明的组成物包含活性成分，亦即格拉斯琼或该等药学盐类。用于本发明的格拉斯琼包含以自由基体(free base)或药学可接受盐类的形式。药学可接受盐类包含，但不限为，乙酸盐(acetate)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯甲酸盐(benzoate)、二碳酸盐(bicarbonate)、溴化物(bromide)、钙依地(calcium edentate)、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐(carbonate)、柠檬酸盐(citrate)、乙二胺四乙酸盐(edatate)、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、反丁烯二酸盐(fumarate)、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、谷胺酸盐(glutamate)、乙二醇莱拉斯盐(glycollylarsinate)、己基间苯二酚(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐(hydrobromide)、盐酸盐(hydrochloride)、羟基萘酸盐(hydroxynapthoate)、碘化物(iodide)、异硫化盐(isothionate)、乳酸盐(lactate)、乳糖酸盐(lactobionate)、苹果酸盐(malate)、马来酸盐(maleate)、杏仁酸盐(mandelate)、甲磺酸盐(mesylate)、甲基溴(methylbromide)、硝酸甲基(methylnitrate)、甲基硫酸盐(methylsulfate)、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐(nitrate)、扑酸盐(pamoate)、泛酸盐(pantothenate)、磷酸盐(phosphate)、聚半乳糖醛酸盐(polygalactoronate)、水杨酸盐(salicylate)、硬脂酸盐(stearate)、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐(succinate)、硫酸盐(sulfate)、酒石酸盐(tartrate)、茶氯酸盐(teoclate)、三乙基(triethiodide)。用于本发明的较佳的盐类是格拉斯琼盐酸盐，由格拉斯琼及盐酸以1：1的分子比形成。
格拉斯琼或该等药学盐类在本发明的用量介于0.01mg及30mg，更佳在0.05～10mg，且最佳在0.5～5mg。
组成物可以是溶液(水性或非水性)型态，或粉末。较佳的型态是水性溶液，盖因其迅速的药物释放以及最轻微的鼻炎。水性溶液包含的格拉斯琼或该等药学盐类的浓度在0.1到300mg/ml，更佳自0.5到100mg/ml，最佳自1到50mg/ml。每个鼻孔的溶液的喷雾体积范围由10到200μL，更佳由20到150μL，且最佳由50到120μL。
本发明的一个重要观点是格拉斯琼或该等药学盐类的鼻内吸收可进一步藉由具有生物粘着性质的特定水溶性高分子加以增强，其有效地减少粘液纤毛清除(mucocilliary clearance，MCC)，并因此造就延长的药物鼻内停留时间以及增进的药物吸收速率及程度。较佳的，格拉斯琼盐酸盐与具有生物粘着性质的高分子材料混合，亦即生物粘着高分子，其系选自由亚拉伯胶(acacia)、清蛋白(albumins)、羧甲纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium)、卡拉胶(carrageenan)、微晶纤维素(cellulosemicrocrystalline)、乙酸纤维素(cellulose acetate)、甲壳素(chitosan)、糊精(dextrin)、明胶(gelatin)、瓜尔胶(guar gum)、玻尿酸(hyaluronic acid)、羟乙基纤维素(hydroxylethylcellulose)、羟丙淀粉(hydroxypropyl starch)、羟丙纤维素(hydroxypropylcellulose)、羟丙基甲基纤维素(hydroxymethylpropylcelloluse)、甲基纤维素(methyl cellulose)、聚乙烯二醇(polyethylene glycols)、聚(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酐)(poly(methyl vinyl ether/maleic anhydride))、聚维酮(povidone)、棉子糖(rafinose)、虫胶(shellac)、海藻酸钠(sodium alginate)、羧甲基淀粉(sodium starchglycolate)、淀粉及预糊化淀粉(starch and pregelatinized starch)、特拉卡甘胶(tragacanth)、三仙胶(xanthan gum)。
目前，由格拉斯琼及/或赋形剂造成的鼻刺痛感尚未被发明人知道的所有现存专利中揭示的组成物充分地控制。令人惊讶地，在本发明中发现藉由添加可基于离子、pH值及温度立即改变流变行为的水性赋形高分子以使刺痛感最小化是有可能的。当药物溶液储存在容器中时，这些高分子维持低粘度，因此药物溶液可以藉由使用一般鼻喷雾装置而被简单地且准确地施用。然而，当进入鼻腔后，溶液的粘度将因为藉由离子在鼻液中、或鼻腔中pH值或温度的变化促成的相变(phase transition)而快速且戏剧化地增加，造成粘液胶，其确保了与鼻粘膜较佳及较长时间的接触。格拉斯琼或该等药学盐类经鼻粘膜的的吸收因此而增强，且药理作用据此而延长。在此同时，鼻刺痛感藉由受控制的(亦即慢且持续的)格拉斯琼或该等药学盐类释放到鼻粘膜而被最小化。用于制备此原位胶体配方的高分子包含但不限为卡波姆(carbomer)、卡拉胶(carrageenan)、醋酸麸酸纤维素(cellulose acetatephthalate，CAP)、结兰胶(gellan gum)、果胶(pectin)、海藻酸钠(sodium alginate)、及泊洛沙姆(poloxamer)。虽然这为格拉斯琼提供了令人惊讶的良好结果，但此结果一旦被知悉，本发明所属技术领域中具有通常知识者可根据本发明说明书的教示，找到其他可令人满意的结果的高分子以实现本发明。
在多数的情况中，药学可接受缓冲剂可被用于维持最理想的pH值状态以达成到物理化学稳定性及鼻粘膜局部刺激的最小化。根据本发明，合适的pH值范围是3.0到9.0，较佳为4.0到7.0。较佳的缓冲系统包含但不限为乙酸缓冲剂(acetic buffer)、硼缓冲剂(boricbuffer)、柠檬酸缓冲液(citrate buffer)，磷酸缓冲液(phosphate buffer)，酒石酸缓冲液(tartaric buffer)、和Tris缓冲液(Tris buffer)。
此组成物亦包含药学防腐剂以保持微生物稳定性。适合的防腐剂包含苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、芐索氯铵(benzethonium chloride)、苯甲醇(benzylalcohol)、氯丁醇(chlorobutanol)、氯己定(chlorhexidine)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(methylparaben and propylparaben)、苯乙醇(phenylethyl alcohol)、乙酸苯汞(phenylmercuric acetate)、硫柳汞(thimerosal)。较佳的对于纤毛无不良反应的防腐剂包含但不限为苯甲醇、苯扎氯铵、氯己定、及硫柳汞(thimerosal)。
最后，本发明的组成物亦可包含(1)螯合剂(chelator)，亦即钠乙二胺四乙酸(sodium EDTA)；(2)抗氧化物，亦即偏亚硫酸钠(sodium metabisulphite)；(3)张力剂，包含右旋糖(dextrose)、甘油(glycerin)、羟丙基贝他环糊精(hydroxpropyl beta-cyclodextrine)、甘露糖醇(mannitol)、山梨糖醇(sorbitol)、氯化钾(potassiumchloride)、和氯化钠(sodium chloride)；(4)吸收促进剂包含但不限为胆盐(bilesalts)、环糊精(cyclodextrins)、脂肪酸(fatty acids)、梭链孢酸的衍生物(fusidicacid derivatives)、磷脂(phosphatidylcholines)、月桂醇聚醚-9(Laureth-9)、油酸(oleic acid)、表面活性剂(surfactants)等。(参见Davis SS,Illum L.ClinPharmacokinet 2003.42(13):1107-1128)
格拉斯琼或该等药学盐类组成物，较佳为溶液型态，应使用无加压的分散器喷入鼻腔。合适的分散器包含喷雾泵及瓶子，且可藉由机械致动以递送单一剂或复数剂。每个鼻孔的喷雾体积的范围由10到200μL，较佳由50到150μL，最佳由80到120μL。
本发明的组成物以鼻内给药予病患者，供迅速且持续防止或减轻由细胞毒性化学治疗、放射线治疗或手术引起的恶心及/或呕吐。
以下供格拉斯琼或该等药学盐类的鼻内给药的配方的范例用以在不限制其范围下举例说明本发明。
范例1格拉斯琼的离子敏感型组成物
本范例为一个根据本发明以制备供鼻内给药的离子敏感性组成物的方法的描述，其系用以在不限制其范围下举例说明本发明。简单而言，把5g的结兰胶加入去离子水，且加热到95℃并作适当搅拌以达至溶解。然后将此溶液冷却到40℃以下，并一边搅拌一边加入5mL的苯甲醇。随后加入5.59g的格拉斯琼盐酸盐(相当于5g/L的格拉斯琼中性碱)，直至完全溶解至获得清澈溶液。此溶液的渗透压藉由甘露糖醇(mannitol)调整到280～350mOsm/kg。此溶液的pH值藉由10mg/ml的L-精氨酸溶液(L-Arginine)调整到6.95。随后将此溶液倒入一具有每次按压(0.1ml)递送包含0.5mg格拉斯琼的的鼻喷雾装置。
范例2格拉斯琼的温度敏感型组成物
本范例为一个根据本发明以制备供鼻内给药的温度敏感性组成物的方法的描述，其系用以在不限制其范围下举例说明本发明。把5.59g的格拉斯琼盐酸盐、60g的NaCL及0.125g的苯扎氯铵加入不锈钢混合器，然后于室温下将0.8L的0.05N HCL在持续搅拌的状态下加入，直到获得一清澈溶液。把175g的泊洛沙姆188加入上述溶液并搅拌，当全部溶解后，把12g的泊洛沙姆407加入此溶液且搅拌5分钟，而后将剩余的HCL溶液加入到定量(1L)。随后把此溶液倒入一具有每次按压(0.1ml)递送包含0.5mg格拉斯琼的鼻喷雾装置。
范例3格拉斯琼的pH值敏感型组成物
本范例为一个根据本发明以制备供鼻内给药的pH值敏感型组成物的方法的描述，其系用以在不限制其范围下举例说明本发明。把5.59g的格拉斯琼氯化氢及0.125g的苯扎氯铵加入到一不锈钢混合器，然后加入约0.8L的纯水，在室温中持续搅拌，直到获得一清澈溶液。溶液的pH值以HCL调整到3.0。在搅拌下加入9g的聚羧乙烯934(Carbopol 934)至上述溶液。随后将此溶液放在4℃中静置12小时，直至获得一清澈的溶液。溶液的pH值进一步以NaOH调整到4.0。加入纯水至所需的体积(1L)。随后把此溶液倒入一具有每次致动(0.1ml)递送包含0.5mg格拉斯琼的施加器的喷雾鼻分散器。
范例4格拉斯琼的生物粘着组成物
本范例为一个根据本发明以制备供鼻内给药的不具相转变性质的生物粘着组成物的方法的描述，其系用以在不限制其范围下举例说明本发明。把5.59g的格拉斯琼盐酸盐、8.9g的Na2HPO4·2H2O、1.86g的无水柠檬酸、0.2g的EDTA.2Na及0.125g的苯扎氯铵加入到一不锈钢混合器，随后加入约0.8L的纯水，在室温中持续搅拌入直到获得一清澈溶液。把2.5g的羟丙甲纤维素(Methocel k100m Premium)加入到25ml热去去离子水(80～90℃)且搅动直到粉末均匀地分散。羟丙甲纤维素溶液随后与药物溶液在搅拌下混合，直到获得一清澈溶液。溶液pH值藉由HCL或NaOH调整到6～7。加入纯化水到所需的体积(1L)。溶液以0.22微米滤膜过滤及随后倒入一具有每次致动(0.1ml)递送包含0.5mg格拉斯琼的鼻喷雾装置。
范例5离子敏感型组成物的体外释放
范例1所述离子敏感型组成物的体外释放研究中使用的是伴随磁力搅拌器(2magmotion,München,Germany)的垂直法蓝司型玻璃扩散池(Franz-type glassdiffusion cells)(Hanson Research Corp.,USA)以及恒温循环水槽(PolyScience inc.,Warrington,PA,USA)组成的法蓝司扩散池系统(Franz diffusion cell system)。扩散的有效面积为1.13cm2，接收池(receiver cell)体积为7ml。接收池装满模拟鼻液(simulatednasal electrolyte solution，SNES，包含1.29mg/ml的KCl、7.45mg/ml的NaCl及0.32mg/ml的CaCl2·H2O)作为在32±0.5℃的扩散媒介，以100rpm搅拌。在接收池(receivercompartment)的顶部安装在研究24小时已前浸入SNES的半透膜(membrane,MWCO:12000-14000Da,Spectrum Laboratories Inc.,CA,USA)。随后把0.2ml的离子敏感型组成物滴在膜上。覆盖及夹持供体盖(Donor cap)。在适当时间区间0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6小时被集接收相(receiving phase)的等分试样(aliquots,0.3ml)，并以等量预热的新鲜扩散媒介取代。全部收集到的样本于分析前储存在-30℃。接收样本中的药物浓度随后以有效的HPLC-UV法检定。
体外格拉斯琼盐酸盐的累积释放如图1所示。体外格拉斯琼盐酸盐的累积释放随时间逐渐增加。来自与SNES混合组成物的格拉斯琼盐酸盐的释放轮廓符合一级动力学。
范例6离子敏感型组成物的保水度
范例1中所述离子敏感性组成物以2：1的比例与SNES混合在试管中，且静置2分钟。之后，把约0.4g的形成胶状物精准地秤重到超级过滤试管(尺寸：0.5ml，MWCO:30kDa，Millipore，MA，USA)(总重W0)的离心过滤装置，随后以300rpm的转速离心分离1、5、10、20及30分钟。把胶状物与离心过滤装置重新秤重(Wt)以决定胶状物的保水度：Wt/W0x100％。
保水度通常以胶状物可保有的水的总量，或胶状物在储存期间或当遭受到外力时留住的水分的量表示。受离心(300rpm)达30分钟，离子敏感性组成物展现大于99％的保水度(图2)，意谓着原位生成的胶状物具有稳定的胶体阵列结构，且不易被低的机械力破坏。
范例7离子敏感型组成物的流变学研究
范例1所述离子敏感型组成物的静流变性质以旋转式粘度计(Brookfield DV-II,Brookfield Engineering Laboratories Inc.,MA,USA)加以研究。在量测前，胶状组成物与SNES以不同比例混合(4：1、2：1及1：1)且静置2分钟。混合物随后被移转到粘度计的小样品接收池，并安装SC4-18转子(内径与外径的比为0.92)。纪录剪力率(γ)由3.96至132s-1升高的粘度(η)变化。对范例1所述的保持原样的离子敏感型组成物的流变性质亦作研究及作为参照组。所有的流变测量均进行三次。
当离子敏感型组成物与SNES混合时，其粘度会增加且在混合比例为4:1时达到最大粘度。粘度随着剪切力率增加而减少，所有测试样本展示出假塑性流体行为。表1总结在剪切力率为3.96s-1时的黏度。与SNES以4：1的比例混合后，形成的胶体的黏度更约有10倍的增加，其促进延长药物停留在鼻腔内以被吸收的时间。
表1 SNES存在与否时离子敏感型组成物的粘度
范例8生物粘着组成物的喷雾特性
根据范例4所述的方法，制备含有3.5mL生物粘着组成物(格拉斯琼浓度：0.5％及1.0％)的鼻喷雾。喷雾装置是藉由美国Innova System,Inc.的Mighty Runt ActuationStation自动致动。喷雾形状(Spray pattern)及喷雾几何形状(plume geometry)(喷雾角度)经由美国Proveris Scientific Corp.的Spray View机台加以测试；液滴粒径分布(droplet size distribution)是利用德国Sympatec Gmbh的Sympatec Helos/BF机台加以量测；小于或等于9μm的微液滴(fine droplet)是透过英国Copley Scientific的AndersonCascade Impactor机台测定。
结果显示喷雾为具有椭圆度比率范围1.36到1.435的椭圆形体(表2)。两批次的喷雾角度自42～43°(表3)。两批次的液滴粒径窄分布于20到80μm的区间(表4)，微液滴(空气动力学直径≦9μm)的分率少于1％，表示微小且可忽略的肺部沉积风险(表5)。
表2 生物粘着组成物的喷雾式样
表3 生物粘着组成物的喷雾几何形状(喷雾角度)
表4 生物粘着组成物的液滴粒径分布
表5 经由Anderson Cascade Impactor测出的生物粘着组成物的微液滴
范例9大鼠的离子敏感型组成物的药物动力学研究
此范例的研究目的在于格拉斯琼离子敏感型组成物的鼻内吸收以与供鼻内及静脉途径的药物溶液剂型比较。SD鼠(每剂量的数目为5～6)分别接受根据中国专利ZL021176716.8的范例1准备的溶液组成物(IN_solution)的鼻内给药(0.4mg/kg)，接受根据本发明的范例1制备的格拉斯琼离子敏感型组成物(IN-in situ gel)的鼻内给药(0.4mg/kg)，以及接受将格拉斯琼盐酸盐直接溶解生理盐水并达至最终浓度为0.33mg/ml的格拉斯琼(按中性碱计算)静脉注射溶液(IV_solution)(0.4mg/kg)。复数血液样本自尾静脉收集6小时。老鼠的血浆格拉斯琼浓度以已验证的HPLC-FLD法测定。药物动力学的参数以标准非隔间模型(standard non-compartmental method)产生。
图3示出在对老鼠予以各单一剂量为0.4mg/kg的格拉斯琼溶液(IV_solution)的静脉给药、离子敏感型组成物的鼻内给药(IN_in situ gel)，或溶液组成物的鼻内给药(IN_solution)后的平均格拉斯琼血浆浓度相对于时间的轮廓。结果显示离子敏感型组成物的鼻内给药相较于同一剂量的溶液组成物的鼻内给药更能延长格拉斯琼血浆浓度，特别是最初3小时期间。
下表总结了所有剂型的药物动力学参数。格拉斯琼离子敏感型组成物(IN_insitu gel)以及溶液组成物(IN_solution)在老鼠上予以鼻内给药后均被迅速吸收。
表6 单一剂量为0.4mg/kg的格拉斯琼IV及IN剂型在给药后的药物动力学参数
N.A.:不适用.*:p<0.05.
范例10于大鼠的生物粘着组成物的药物动力学研究
此范例的目的在于将格拉斯琼生物粘着组成物(范例4)的鼻内吸收与鼻内溶液组成物(Intranasal solution composition)以及静脉和口服给药的市售产品作比较。静脉给药(IV)方面，透过塑胶管(于给药前一天预先在颈静脉插管)给予短暂麻醉的老鼠0.3ml的0.333mg/ml测试溶液IV输液(3mg/3ml)。鼻内给药(IN)方面，透过微吸管(以进入鼻孔5mm的深度)给予老鼠20μl的鼻药物剂型(每个鼻孔10μl)，老鼠在鼻内给药期间以仰位放置。口服给药方面，以胃管灌食法给予老鼠1ml的0.1mg/ml口服悬液剂型的配方(溶解1锭(1mg)于10ml含有0.5％CMCNa的去离子水中)。多个血液样本自尾静脉收集6小时。老鼠血浆中的格拉斯琼浓度以已确效的HPLC-FLD法测定。药物动力学参数以标准非隔离法产生。
数个组成物的鼻内、口服及静脉给药后的平均血浆浓度–时间的轮廓如图4所示。表7总结了药物动力学参数。与制备自锭片的格拉斯琼悬液之不完整的口服吸收比较，格拉斯琼鼻内吸收更快且完全，并具有可与静脉给药相若的显著的更早及更高的药物血浆浓度。所有给药途径中的各个给药剂量之消除半衰期(elimination half-lives)大约是1～1.5小时。给予包含HPMC的格拉斯琼生物粘着物鼻内给药剂型后，Cmax及AUC0-inf随着羟丙甲纤维素(hypromellose)的浓度而增加(图5)。
表7 给予大鼠格拉斯琼静脉、口服、鼻内给药后的药物动力学参数
范例11在米格鲁犬上生物粘着组成物的药物动力学研究
此研究是为了评价在米格鲁犬上鼻内喷雾相比于口服锭片及IV注射的格拉斯琼的药物动力学参数。8只米格鲁犬(4只雄性及4只雌性)参加此研究。此研究前的5个交叉期间(cross-over periods)，清洗期(wash out period)为3天。就口服给药而言，狗只在给药前禁食约16小时，但可自由喝水。给予狗只口服给药一锭片(1mg)以达致每只狗1.0mg的剂量。每次口服给药时给予20～30mL的水。就鼻内给药而言，喷雾装置在给药前按压4～5次，狗只以直立姿势给药，格拉斯琼生物粘着组成物藉由喷雾装置被喷入左右鼻孔各一次。就IV给药而言，以1ml/min的速度静脉注射1mL的IV输液(3mg/3ml)。于给药前(0min)以及在5、10、15、30、45分钟时间收集血液样本；以及在给药后1、2、3、4、6、8、12、24小时收集。经血浆分离过程后，样本中药物浓度以已验证的LC-MS/MS法分析。
多种组成物的鼻内、口服及静脉给药的平均血浆浓度-时间的轮廓如图6所示。所有狗只都接受到试验药物后，分析全部狗只的血浆样本内的格拉斯琼及其主要代谢物7-羟基格拉斯琼。图7示出在对比格犬予以单一剂量为1.0mg的输液(3mg/3mL)的静脉给药后、或单一剂量的锭片(1mg)的口服给药后、生物粘着组成物(GNS-B01)的鼻内给药后的平均7-羟基格拉斯琼血浆浓度对应时间的轮廓。表8及9总结了格拉斯琼及其主要代谢物7-OH格拉斯琼的药物动力学参数。
在每只狗1.0mg的给药量时，藉由鼻内给药的格拉斯琼的平均Tmax是26.3分钟(范围在15.0～45.0)，而藉由口服给药的则出现于43.1分钟(范围在30.0～60.0)。此发现指出格拉斯琼经由鼻内吸收比经由口服吸收更快。鼻内给药的3.71ng/mL平均Cmax值以及436ng/mL*min AUC0-last值为口服给药的1.78ng/mL平均Cmax值以及177ng/mL*min AUC0-last值的至少两倍。两个给药方式的终端半衰期(Terminal half-lives)相似，均为约60分钟。
在所有给药剂量均发现主要代谢物7-羟基格拉斯琼。在口服给药后的7-羟基格拉斯琼的总量约为鼻内给药者的两倍。
表8 为格拉斯琼在米格鲁犬的平均药物动力学参数及绝对生体可用率
表9 代谢物7-羟基格拉斯琼在米格鲁犬的平均药物动力学参数
虽然已经描述及指出本发明的基本新颖特质应用于较佳实施例上，然而必须明白本领域的技术人员可以在不偏离本发明的精神下，对上述各实施例中的进行形式上及细节上的各种删减、替代和修改。本发明不会被以上仅为例子的实施例所限制，但可在附注的专利请求所定义的保护范围内以各种方式进行修改。
范例12大鼠的急性毒物学及毒物动力学研究
进行大鼠给予为期7天的重复鼻内滴注给药研究，以对格拉斯琼鼻喷雾潜在的毒物学及毒物动力学作评估。
对雄性和雌性鼠连续7天，每天一次经鼻内滴注给予0.2、0.4、0.8亳克/鼠的溶剂(vehicle solution)或GNS。收集其血液和尿液以作临床病理化验用。在研究的第八天安排动物作尸体解剖。
所有的动物在研究整个期间皆存活。受测动物没有出现与测试药物有关的整体或器官重量变化。唯一与测试有关的发现是处以0.8毫克/动物的GNS的雄性和雌性鼠出现气管与支气管淋巴结的淋巴增生。
虽然于Cmax在D1及D7上没有明显的性别差异，但是雌性比雄性具有稍高的AUCs。GNS水平的增加导致Cmax的增加，D1的AUC0-24h与GNS的增加不成比例；D7的则呈现相当比例性。连续7天重复每日给药没有出现明显的系统性累积。
产业适用性
本发明的方法可应用于制备供鼻内给药的药物组成物领域。

Claims (25)

1.一种药学组成物，包含(a)格拉斯琼或一药学盐类、(b)至少一选自由流变可变高分子(rheology-changeable polymer)、生物粘着高分子(bioadhesive polymer)及其组合组成的群组之水性赋形高分子(aqueous vehicle polymer)。
2.如请求项1所述的药学组成物，该流变可变高分子系选自由pH值敏感型高分子(pH-Sensitive polymer)、温度敏感型高分子(Temperature-Sensitive polymer)、离子敏感型高分子(Ion-sensitive polymer)及其组合组成的群组。
3.如请求项1所述的药学组成物，该流变可变高分子系选自由卡波姆(carbomer)、卡拉胶(carrageenan)、醋酸麸酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、结兰胶(gellangum)、果胶(pectin)、海藻酸钠(sodium alginate)、泊洛沙姆(poloxamer)、及其组合组成的群组。
4.如请求项1所述的药学组成物，该生物粘着高分子选自由亚拉伯胶(acacia)、清蛋白(albumins)、羧甲纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium)、卡拉胶(carrageenan)、微晶纤维素(cellulose microcrystalline)、乙酸纤维素(cellulose acetate)、甲壳素(chitosan)、糊精(dextrin)、明胶(gelatin)、瓜尔胶(guar gum)、玻尿酸(hyaluronicacid)、羟乙基纤维素(hydroxylethylcellulose)、羟丙淀粉(hydroxypropyl starch)、羟丙纤维素(hydroxypropylcellulose)、羟丙基甲基纤维素(hydroxymethylpropylcelloluse)、甲基纤维素(methyl cellulose)、聚乙烯二醇(polyethylene glycols)、聚(甲基乙烯基醚/顺丁烯二酐)(poly(methyl vinyl ether/maleic anhydride))、聚维酮(povidone)、棉子糖(rafinose)、虫胶(shellac)、海藻酸钠(sodium alginate)、羧甲基淀粉(sodium starch glycolate)、淀粉及预糊化淀粉(starchand pregelatinized starch)、特拉卡甘胶(tragacanth)、三仙胶(xanthan gum)、及其组合组成的群组。
5.如请求项1所述的药学组成物，进一步包含一适于使用喷雾装置作鼻内喷雾的水性溶剂。
6.如请求项1所述的药学组成物，其中格拉斯琼或药学盐类的浓度为0.5～100mg/ml。
7.如请求项5所述的药学组成物，具有自3.0到9.0的pH值。
8.如请求项2所述的药学组成物，其中该pH值敏感型高分子可基于pH值改变而改变流变行为。
9.如请求项8所述的药学组成物，其中该pH值敏感型高分子系为卡波姆。
10.如请求项9所述的药学组成物，其中卡波姆的浓度为0.1～30mg/ml。
11.如请求项8所述的药学组成物，其中该pH值敏感型高分子系为醋酸麸酸纤维素。
12.如请求项11所述的药学组成物，其中醋酸麸酸纤维素的浓度为1～500mg/ml。
13.如请求项2所述的药学组成物，其中该温度敏感型高分子可基于温度改变而改变流变行为。
14.如请求项13所述的药学组成物，其中该温度敏感型高分子系为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、或两者均有。
15.如请求项14所述的药学组成物，其中泊洛沙姆407的浓度为50～300mg/ml，泊洛沙姆188的浓度为5～50mg/ml。
16.如请求项2所述的药学组成物，其中该离子敏感型高分子可基于鼻液中离子的存在而改变流变行为。
17.如请求项16所述的药学组成物，其中该离子敏感型高分子系为结兰胶。
18.如请求项17所述的药学组成物，其中结兰胶的浓度为1～20mg/ml。
19.如请求项16所述的药学组成物，其中该离子敏感型高分子系为果胶。
20.如请求项19所述的药学组成物，其中果胶的浓度为0.1～10mg/ml。
21.如请求项1所述的药学组成物，包含分别可基于pH值改变、温度改变、以及鼻液中离子的存在而改变流变行为的三种水性赋形高分子。
22.如请求项1所述的药学组成物，进一步包含一赋形剂，其中该赋形剂包含一生物粘着高分子材料。
23.如请求项1所述的药学组成物，其中该生物粘着高分子系为羟丙甲纤维素。
24.如请求项23所述的药学组成物，包含1～50mg/ml的羟丙甲纤维素。
25.一种迅速且持续防止及/或减轻由细胞毒性化学治疗、放射线治疗或手术引起的恶心及/或呕吐的方法，其包括于鼻内喷以一含有格拉斯琼或含有活性成分浓度为0.5～100mg/ml的药学盐类的水性组成物，其中该组成物为一具有5～100mg/ml活性成分的溶液且该其剂量足以产生可比拟或高于静脉输液的活性成分的血浆浓度，及在15分钟内达到治疗效果并具有不少于3小时的持续时间。
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