CN101720220A - 用于经鼻给药的组合物 - Google Patents

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Abstract

包含大麻二酚和乙酸格拉默的组合，以及药物可接受的载体的药物组合物。

Description

用于经鼻给药的组合物
现有技术已公开通过包含脂质囊泡和与水可混溶的有机溶剂的组合的水性载体向皮肤和细胞膜递送生物活性材料。
例如，包含磷脂和乙醇的水性载体体系描述于EP 158441，且上述组分之间的重量比为40∶1至1∶20。
美国专利号5,711,965描述了包含磷脂、乙醇和水的溶液，其各自重量比为10∶16∶74的溶液。
美国专利号5,540,934和5,716,638以及WO 03/000174描述了一种水性组合物，其中存在乙醇并包含囊泡(醇质体(ethosomes))。
美国专利号6,627,211描述了适于向鼻粘膜给药抗惊厥剂的载体。明显地是在该载体中有机溶剂的含量较高(30％至60％乙醇和30至60％丙二醇)。
WO 2007/043057描述了磷脂、一种或多种C2-C4醇和水在制备适于鼻内给药活性剂的囊泡组合物中的用途，其中所述磷脂和一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且组合物的水含量不小于30％重量。整个说明书中，成分的浓度以相对组合物的总重量表示。
US 6,410,588公开了大麻二酚治疗多发性硬化的用途。
发明内容
本发明提供包含大麻二酚(cannabidiol)和乙酸格拉默(glatiramer acetate)的组合、和药物可接受的载体的药物组合物。该载体优选适于经鼻或肠胃外给药。因此该载体可为液体形式(包括粘性液体)、或半固体(例如，凝胶、乳膏)。因此，发现包含水、一种或多种C2-C4醇和磷脂的载体尤其适合。大麻二酚和乙酸格拉默优选以协同有效量存在于组合物中。更具体地，大麻二酚和乙酸格拉默的浓度范围分别为0.5-40％和0.5-30％。
最优选本发明提供适于鼻内给药的药物组合物，其包含乙酸格拉默和大麻二酚的组合以及载体，该载体包含不小于30％重量的水、12至30％重量的C2-C4醇和0.2至10％形成囊泡结构的磷脂。该C2-C4醇优选为乙醇。优选地，该组合物进一步包含多元醇，且更具体地，包含丙二醇，且其浓度为1至30％重量。包含大麻二酚和乙酸格拉默的组合物适于治疗多发性硬化。
本发明还提供大麻二酚、乙酸格拉默和药物可接受的载体在制备用于治疗多发性硬化的经鼻或肠胃外给药的组合物中的用途，其中所述载体优选包含磷脂、一种或多种C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且所述组合物的水含量不小于30％重量。该C2-C4醇优选为乙醇，且该组合物可进一步包含多元醇，如丙二醇。
本发明还提供用于鼻内给药的药物组合物，其包含双氯芬酸(diclofenac)和选自地西泮(diazepam)和芬太尼(fentanyl)中至少一种的活性成分的组合以及载体，其中所述载体包含不小于30％重量的水、12至30％重量的C2-C4醇和0.2至10％形成囊泡结构的磷脂。优选地，该组合物进一步包含多元醇，且更具体地，丙二醇，其浓度为1至30％重量。
本发明还提供双氯芬酸和选自地西泮和芬太尼中至少一种的活性成分和药物可接受的载体在制备用于治疗疼痛的经鼻给药的组合物中的用途，其中所述载体包含磷脂、一种或多种C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且所述组合物的水含量不小于30％重量。该C2-C4醇优选为乙醇，且该组合物可进一步包含多元醇如丙二醇。
在另一方面，本发明提供用于治疗失眠的药物组合物，其包含治疗有效量的溴替唑仑(brotizolam)或其药物可接受的盐、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且组合物的水含量不小于30％重量，所述磷脂在组合物中形成囊泡。该C2-C4醇优选为乙醇，且该组合物可进一步包含多元醇如丙二醇。本发明还提供溴替唑仑、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水在制备适于鼻内给药的组合物中的用途，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且所述组合物的水含量不小于30％重量。该C2-C4醇优选为乙醇，且该组合物可进一步包含多元醇如丙二醇。
在另一方面，本发明提供包含治疗有效量的泼尼松龙(prednisolone)或药物可接受的衍生物或其盐、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水的药物组合物，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且组合物的水含量不小于30％重量，所述磷脂在组合物中形成囊泡。该C2-C4醇优选为乙醇，且该组合物可进一步包含多元醇如丙二醇。本发明还提供泼尼松龙、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水在制备适于鼻内给药的组合物中的用途，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且所述组合物的水含量不小于30％重量。所述组合物用于治疗多发性硬化。
适于制备本发明组合物的磷脂包括磷脂酰胆碱(PC)、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酸(PA)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰甘油(PPG)和磷脂酰肌醇(PL)。根据本发明可使用的磷脂的化学结构描述于US4,614,730，其在此引入作为参考。优选地，本发明的组合物中的磷脂的浓度为0.5至5％重量。
本文所用的术语C2-C4醇是指包含两个、三个或四个碳原子的链烷醇。本发明使用的醇特别包括乙醇、1-丙醇、异丙醇和叔丁醇，尤其优选前者。本发明考虑的用作鼻内药物递送载体的组合物中乙醇的浓度优选为15-27重量％。醇和磷脂的重量比不小于2∶1，且更优选不小于5∶1。
根据本发明特别优选的实施方案，该组合物进一步包含一种或多种与水可混溶的多元醇，且尤其是二醇(1，2-二醇，如乙二醇和丙二醇，且尤其优选后者)，其浓度为1至30％重量，且优选5至20重量。
可以通过在能够形成囊泡的条件下将各种成分，即水、磷脂、一种或多种C2-C4醇(且还可能有一种或多种多元醇)和活性组分一起混合制备本发明的组合物。更具体地说，可以通过将磷脂溶于醇(或醇/二醇混合物)，随后添加其水溶液或固体形式的活性成分，随后添加水便利地制备本发明的组合物。优选在搅拌下，一般在室温或升高的温度，优选不超过50℃下进行组合物的制备。
或者，制备磷脂和活性组分在水中的分散液，可能在加热条件下，在搅拌下向其中加入醇，任选与多元醇一起(例如乙醇和丙二醇的混合物)。
还可能首先制备在其中包有活性组分的冻干液体脂质囊泡，且随后将该脂质囊泡分散于水、C2-C4醇和任选的多元醇的混合物中。
应注意本发明的组合物可以包含本领域众所周知的其他赋形剂，诸如表面活性剂，防腐剂，增稠剂，共溶剂，粘合剂，抗氧化剂，缓冲剂，粘度和吸收促进剂和能够调节制剂的pH和渗透性(osmolality)的试剂。
本发明可以使用的合适的表面活性剂包括离子型、非离子型或两性表面活性剂。更具体地说，可以适当使用亲水性表面活性剂(例如吐温，吐温80，Myrj，Brjs，Labrasol等)或亲脂性表面活性剂(例如Span 20，Span 60，Myrj，Arlacel 83等)，优选浓度范围在0-25重量％。
本发明可以使用的合适的防腐剂包括，例如苄醇、对羟基苯甲酸酯类(parabens)、氯丁醇、苯甲烃铵盐及其组合。抗氧化剂的某些实例包括生育酚类、丁基羟基甲苯、偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、抗坏血酸棕榈酸酯等。这些防腐剂和抗氧化剂在制剂中的存在浓度可为约0.001％-约5％w/w。
关于缓冲剂，经鼻给药系统可以包含用于将制剂pH维持在约7.0的缓冲剂。具体的缓冲剂当然可以根据所用特定经鼻给药系统以及选择的具体活性分子的不同而改变。适用于本发明的缓冲剂包括，例如乙酸盐、柠檬酸盐、谷醇溶蛋白、碳酸盐和磷酸盐缓冲剂及其组合。本发明的药物制剂可以包括pH调节剂。
关于增稠剂，可以使用药学上可接受的增稠剂将本发明制剂的粘度维持在期望的水平上。可以加入到本发明组合物中的增稠剂包括，例如甲基纤维素，黄原胶，黄蓍胶，粘合剂，瓜尔胶，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，卡波姆，聚乙烯醇，藻酸盐，阿拉伯胶，脱乙酰壳多糖，粘膜粘着聚合物系统(mucoadhesive polymer-systems)，如聚(丙烯酸酯)，纤维素衍生物，透明质酸，透明质酸衍生物，壳多糖，胶原蛋白，果胶，淀粉，聚(乙二醇)，硫酸化的多糖类，角叉菜胶，藻酸钠，明胶，果胶及其组合。增稠剂的期望浓度依赖于选择的试剂和期望的粘度。
所述组合物还可以包含凝胶形成或生物粘合化合物，诸如聚羧乙烯(carbopol)，藻酸盐，小核菌葡聚糖(scleroglucan)，纤维素衍生物，淀粉，清蛋白，普卢兰尼克凝胶，二乙氨乙基(DEAE)-葡聚糖凝胶，聚卡波非，透明质酸，透明质酸盐，淀粉，明胶，胶原蛋白(cholagen)等。还可以将组合物掺入w/o乳膏，o/w乳膏，亲水性软膏或亲脂性软膏，凝胶，其它半固体基质中。可以将组合物作为滴剂，喷雾剂(mist)，气溶胶，滴注剂，通过使用吸量管(pipetor)，专用设备，蒸发器，气化器(vaporizators)等给药至鼻腔。
本发明的制剂还可以包含试剂，诸如减少或防止粘膜干燥和预防其刺激的耐受促进剂。
可以将本发明的组合物以液体，喷雾剂，气溶胶，雾化剂或半固体制剂施用于鼻腔。半固体制剂可以基于凝胶，w/o或o/w乳膏或亲水性/亲脂性软膏。组合物可以包含以分子形式分散(可溶，溶解等)的活性剂或活性剂的细颗粒/晶体。所述组合物可以从喷鼻器(nasal sprays)，定量-剂量喷雾器，挤压瓶，液体滴管，一次性单-剂量滴管，雾化器，具有单位剂量安瓿的药筒系统，单剂量泵，双剂量泵，多剂量泵或任意其它设备给药。例如，可以将本发明的组合物储存在如Remington′s Pharmaceutical Sciences(第16版，83和92章)中详细描述的喷雾剂或气溶胶设备/容器中，或从其中给药。
关于喷雾设备，应注意可以使用单(单位)剂量或多剂量系统。一般而言，喷雾装置包含瓶和泵；这类装置商购自各种来源。一般而言，配入单次喷雾动作的液体体积在5-250微升/每个鼻孔/单次给药的范围，并且制剂中活性成分的浓度可易于调整，使得一次或多次喷入鼻孔的喷雾符合剂量方案。
应注意上述包含大麻二酚和乙酸格拉默的组合物也可肠胃外给予(例如，通过静脉注射)。
大麻二酚为2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二醇。已描述了合成(-)-形式的大麻二酚的方法，例如通过T.Petrzilka等人，Helv.Chim.Acta 52，1102(1969)；H.J.Kurth等人，Z.Naturforsch.36B，275(1981)；已描述了(±)-形式的大麻二酚的合成，例如通过R.Mechoulam，Y.Gaoni，J.Am.Chem.Soc.87，3273(1965)。大麻二酚可以日剂量10-400mg给予。
乙酸格拉默通常以日剂量1至60mg给药。乙酸格拉默为由丙氨酸，谷氨酸，赖氨酸和酪氨酸分别以约4.6∶1.5∶3.6∶1.0的摩尔比组成的多肽类混合物，它通过化学聚合4种氨基酸合成，形成具有约4000-约13,000道尔顿的平均分子量的产物。相应的摩尔分数(molar fractions)约为丙氨酸0.427，谷氨酸0.141，赖氨酸0.337和酪氨酸0.093，并且可以在约+/-10改变。合成乙酸格拉默的方法已描述于例如US 7049399。乙酸格拉默通常以日剂量20mg皮下注射(SC)给药。
双氯芬酸为2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)乙酸。合成双氯芬酸的方法已通过例如A.Sallman，R.Pfister，美国专利3,558,690，(1971)描述。双氯芬酸通常以日剂量25-150mg给药。
地西泮为7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并-二氮杂
Figure G2008800182619D00051
-2-酮。例如，Sternbach LH，Reeder E，Keller O，& Metlesics W.描述了地西泮的合成方法[Quinazolines and 1，4-benzodiazepines III substituted2-amino-5-phenyl-3H-1，4-benzodiazepine 4-oxides.J Org Chem，26：4488-4497，1961]。地西泮一般以0.2-100mg的每日剂量给药。
芬太尼为N-(1-苯乙基-4-哌啶基)-N-苯基-丙酰胺。芬太尼通常以日剂量100至400mg给药。其制备描述于，例如，Gupta，P.K等人，J.Chem.Res.2005，7，452-453和描述于Def.Res.Dev.Establ.，Gwalior 474002，India；Eng.)
溴替唑仑为8-溴-6-(邻氯苯基)-1-甲基-4H-s-三唑并[3，4c]噻吩并[2，3e]1，4-二氮杂
Figure G2008800182619D00061
。其合成方法已描述于，例如日本专利未审查的公开号80899/1976(美国专利号4,094,984)。溴替唑仑通常以日剂量0.01至1mg给药。
泼尼松龙为11，17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10，13-二甲基-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮。合成泼尼松龙的方法已描述于例如，Kurosawa T，Ikegawa S，Chiba H，Ito Y，Nakagawa S，Kobayashi K，Tohma M.[Convenient synthesis of 18-hydroxylated cortisol andprednisolone.Steroids.1992年9月；57(9)：426-9.]。泼尼松龙通常以日剂量5-60mg给药。
如本文所述，鼻内给药或经鼻给药包括将所述组合物给药入哺乳动物鼻孔而达到鼻道或鼻腔的粘膜。例如，可以将这类制剂以喷鼻剂，鼻吸入剂，滴鼻剂，气溶胶，推进剂，加压分散体，水性气溶胶，雾化剂，鼻混悬液，滴注剂，鼻用凝胶，鼻用软膏剂和鼻用乳膏剂，借助于任何新或旧类型设备给药。本发明组合物的给药还可以使用包含所述组合物的鼻塞或鼻用海绵进行。
应注意，当施用时，本文所述的活性化合物可以药物可接受的盐、外消旋和单独对映异构体的形式提供。
附图简述
图1A-B为显示相对于口服给药药物水溶液(以相同剂量)和相对于未治疗的对照组，小鼠在用戊巴比妥钠(40mg/kg)睡眠诱导前5分钟经鼻给药溴替唑仑(药物剂量0.25mg/kg或2.5mg/kg)后的潜伏期(图1A)和总睡眠时间(图1B)的柱状图；
图2为显示相对于皮下给药药物水溶液(以相同剂量)和相对于未治疗的对照组，以剂量为3mg/Kg动物预防性鼻内给药泼尼松龙组合物对髓鞘少突胶质糖蛋白(Myelinoligodendrocyte glycoprotein)(MOG肽)诱导的(n＝6)实验性变应性脑脊髓炎(EAE)的临床表现的图；
图3为显示相对于皮下给药药物水溶液(以13.7mg/kg)和相对于未治疗的对照组，以剂量为5.7mg/Kg动物和13.7mg/Kg动物鼻内给药泼尼松龙组合物对MOG肽诱导的EAE的临床表现的图；
图4为显示相对于未治疗的对照组，经鼻给药地西泮和/或双氯芬酸的混合组合物后小鼠扭体测试的结果的柱状图；和
图5为显示相对于其皮下给药和相对于未治疗的对照组，鼻内给药CBD和GA后EAE的临床表现的图。
实施例
参比例1
包含乙酸格拉默(GA)的本发明的鼻用组合物
  组分，％w/w
  磷脂   5
  乙醇   15
  丙二醇   20
  维生素E   0.2
  注射用GA水溶液   加至100
该最终组合物包含12mg/mL GA。
参比例2
皮下(SC)给药的GA溶液-对照溶液
Figure G2008800182619D00071
参比例3
地西泮鼻用组合物(低剂量)
 组分  ％w/w
 地西泮  0.3125
 磷脂  2
 乙醇  15
 丙二醇  22
 维生素E  0.2
 水(DDW)  加至100
参比例4
地西泮鼻用组合物(高剂量)
 组分   ％
 地西泮   0.625
 磷脂   2
 乙醇   15
 丙二醇   22
 维生素E   0.2
 水(DDW)   加至100
上述制剂如下制备：将磷脂溶于乙醇且将丙二醇添加至该溶液，然后添加维生素E并混合。然后，将地西泮添加至该混合物中。缓慢添加水并通过Heidolph顶置式搅拌器恒定搅拌。将该组合再搅拌15分钟。该最终组合物包含6.25mg/mL地西泮。
参比例5
包含乙酸格拉默(GA)的本发明的鼻用组合物
  组分，％w/w
  磷脂   5
  乙醇   15
  丙二醇   20
  维生素E  0.2
  注射用GA水溶液  加至100
10克上述制剂如下制备：将0.5g大豆磷脂溶于1.5g乙醇且将2g丙二醇添加至该溶液中，然后添加维生素E并混合5分钟。然后，缓慢添加含20mg/mL GA的GA水溶液，并用Heidolph顶置式搅拌器持续搅拌。将该组合物再搅拌15分钟。该最终组合物包含12mg/mL GA。
参比例6
用于皮下(SC)给药的GA溶液-对照溶液
Copaxone
Figure G2008800182619D00091
注射(20mg/mL)        180μl
生理盐水至       3000μl
参比例7
用于经鼻给药的GA溶液-对照溶液
Figure G2008800182619D00092
实施例1
溴替唑仑(催眠/睡眠作用)鼻用组合物
  组分，   mg
  溴替唑仑   0.25
  磷脂   20
  乙醇   150
  丙二醇   200
  组分，   mg
  维生素E   2
  水(DDW)   加至1ml
该制剂根据上述方法制备。最终制剂包含0.25mg/g溴替唑仑。
溴替唑仑在人中的剂量：对于睡眠前的一次给药为0.01至约1mg，优选约0.05至约0.3mg。
实施例2
经鼻给药本发明的组合物后，溴替唑仑在小鼠中的催眠(睡眠)作用-实施例1的组合物的测试
鼻内给药上述含溴替唑仑的组合物的功效通过以下实验方案在小鼠中使用戊巴比妥-诱导的睡眠评估进行测试。在下述的该测试中，时间以分钟计，用戊巴比妥处理后翻正反射(righting reflex)的消失作为睡眠潜伏期(sleeplatency)，而翻正反射的消失和翻正反射的恢复之间的时间作为睡眠持续期。该模型在大鼠和小鼠中广泛使用以评价药物的催眠/镇静作用[Avoka等人，J.Ethnopharmacol.2006；103：166-75]。
实验方案：
在雌性C57B1/6小鼠，6-7周龄中进行实验。
使用以下的动物组(n＝4)：
组1：以剂量为0.25mg/Kg动物(18μl/小鼠)鼻内给药溴替唑仑组合物。将9μl实施例1的组合物给药于每个鼻孔。
组2：以剂量为0.25mg/kg动物(18μl/小鼠)口服给药溴替唑仑。
组3：口服给予水的未治疗的对照动物。
将动物用上述组合物给药且5分钟后注射苯巴比妥钠-SP(40mg/kg i.p)。翻正反射消失的发生和翻正反射消失的持续时间分别记录为潜伏期(laency)和总睡眠时间(TST)，以分钟计。
图1表示该实验的结果。其显示戊巴比妥给药前仅5分钟给予溴替唑仑的鼻给药治疗明显缩短了潜伏期且明显增加了戊巴比妥诱导的睡眠的TST。口服溴替唑仑相对于对照组对于两个参数都没有明显作用。
用于治疗和预防多发性硬化的制剂
本发明的鼻用载体的功效表现在其在用于预防和治疗实验性变应性脑脊髓炎(EAE)模型(多发性硬化的动物模型)中发生的神经病症状的制剂中的用途。
预防多发性硬化
实施例3
包含皮质类固醇的本发明的鼻用组合物
  组分   ％w/w
  泼尼松龙   0.25
  大豆磷脂   5
  乙醇   15
  丙二醇   20
  维生素E   0.2
  水(DDW)   加至100
该组合物通过上述实施例描述的方法制备。该最终组合物包含2.5mg/mL泼尼松龙。
实施例4
用于皮下(SC)给药的泼尼松龙溶液-对照溶液
  组分，％w/w
  PEG400   30
  泼尼松龙   0.05
  生理盐水   69.95
将泼尼松龙溶于PEG400和盐水的混合物。得到含0.5mg/mL泼尼松龙的澄清溶液。
实施例5
皮质类固醇鼻用制剂预防EAE的效果
小鼠中的EAE是人多发性硬化的可接受的模型
EAE的诱导：
在雌性、6-7周龄(重量17-18g)C57B1/6小鼠中诱导EAE，其使用稍加修改的之前公开的方案[Kataoka H，等人Cell Mol Immunol.2005]。通过使用该方法，小鼠用在完全弗氏佐剂(Complete Freund’s adjuvant)(CFA)中的与分枝杆菌混合的髓鞘少突胶质糖蛋白(MOG35-55)肽免疫，然后立即注射和在48小时后注射百日咳毒素。
临床评估根据以下EAE评分标准进行。
Figure G2008800182619D00121
使用以下实验组，每组含6只动物：
组1：以剂量为3mg/Kg动物(0.05mg/20μl/小鼠)预防性鼻内给药泼尼松龙组合物(实施例3)。EAE诱导后的第1天至第4天，将10μl组合物每天两次给药于每个鼻孔，然后每天给药一次1.5mg/kg(每只小鼠0.025mg/10μl，5μl/鼻孔)直到实验结束。
组2：预防性皮下给药：将实施例4的溶液中的泼尼松龙3mg/kg(每只小鼠0.05mg/100μl)作为对照皮下给药。EAE诱导后的第1天至第4天，每天两次皮下注射该溶液，然后每天一次皮下给药1.5mg/kg(每只小鼠0.025mg/50ul)直到实验结束。
组3：对照：无治疗。
图2中的结果显示，相对于SC(皮下)给药相同药物剂量的溶液，鼻内给药含泼尼松龙的本发明的组合物(实施例3)有效预防EAE的发展。
多发性硬化的治疗
实施例6
包含皮质类固醇的本发明的鼻用组合物
组分，％w/w
泼尼松龙   0.5
 磷脂   5
 乙醇   15
 丙二醇   20
 维生素E   0.2
 水(DDW)   59.3
该组合物通过上述实施例描述的方法制备。该最终组合物包含5mg/mL泼尼松龙。
实施例7
包含皮质类固醇的本发明的鼻用组合物
  组分  ％w/w
  泼尼松龙  1-12
  磷脂  1-5
  乙醇  12-20
  丙二醇  5-25
  生育酚乙酸酯  0.2
  水/盐水/缓冲液  加至100
该组合物通过上述实施例描述的方法制备。该鼻用组合物包含10-120mg/mL泼尼松龙。
该组合物可以滴剂、喷雾(nebulation)、喷雾器(spray)、设备、经鼻递送至脑的特殊装置给药。
人的剂量：泼尼松龙的初始剂量可为每天2mg至60mg。应保持或调节该初始剂量直到观察到满意的反应。
该鼻用组合物每天或每隔一天给药1至4次或一周一次。
实施例8
GA和泼尼松龙改进制剂治疗EAE的作用
根据实施例5描述的方案，在6-7周龄体重为16.84±1.23g的雌性C57B 1/6小鼠中诱导EAE。
与对照比较，用本发明的鼻用组合物治疗EAE：
每天给药组合物一次，开始于～第11天(当个体小鼠发展到临床评分EAE≥0.5时开始治疗)直到研究结束。
使用4个实验组，每组含6只动物：
组1：以剂量为5.7mg/Kg动物(0.1mg/20μl/小鼠)鼻内给药泼尼松龙组合物(实施例6)。将10μl组合物每天一次给药于每个鼻孔。
组2：以剂量为13.7mg/Kg动物(240mcg/20μl/小鼠)鼻内给药GA组合物(参比例1)。将10μl组合物每天一次给药于每个鼻孔。
组3：以剂量为13.7mg/kg皮下给药GA对照溶液(参比例2)。将200μl溶液每天一次给药于小鼠(240μg GA/动物/天)。
组4：对照：无治疗。
图3为显示该实验所得结果的图。该结果显示以本发明的组合物(实施例6)鼻内给药泼尼松龙有效地治疗EAE(多发性硬化的模型)。例如，从第22天至实验结束，以稳定状态获得以下EAE评分：
组1(鼻内给药的泼尼松龙新组合物)～0.4
组2(鼻内给药的GA参照组合物)～0.5至0
组3(皮下给药的GA参照溶液)～1.5
组4(未治疗的对照)～3
鼻内给药地西泮和双氯芬酸混合组合物治疗疼痛
实施例9
地西泮(较低剂量)和双氯芬酸混合物鼻用组合物
  组分，％w/w
  地西泮   0.3125
  双氯芬酸钠   1.25
  磷脂   2
  乙醇   15
  丙二醇   22
  维生素E   0.2
  蒸馏水   加至100
上述制剂如下制备：将磷脂溶于乙醇且将丙二醇添加至该溶液中，然后添加维生素E并混合。然后，将地西泮添加至该混合物中然后添加双氯芬酸钠并再搅拌10分钟。缓慢添加水并通过Heidolph顶置式搅拌器恒定搅拌。将该组合再搅拌15分钟。该最终组合物包含6.25mg/mL地西泮。
实施例10
地西泮和双氯芬酸混合物鼻用组合物
  组分，％w/w，
  地西泮   1
  双氯芬酸钠   7.5
  磷脂   2.5
  组分，％w/w，
  乙醇   16
  丙二醇   25
  维生素E   0.2
  缓冲液   加至100
实施例11
包含阿片类药物和抗炎剂的组合物
  组分，％w/w
  芬太尼   0.01-1
  双氯芬酸钠   0.5-10
  磷脂   3
  乙醇   17
  丙二醇   17
  维生素E   0.2
  蒸馏水   加至100
芬太尼的建议剂量为每次给药10-300mcg。双氯芬酸的建议剂量为每次给药0.05-100mg。
实施例12
地西泮和双氯芬酸鼻用组合物在小鼠中的镇痛作用的试验
对鼻内给药含双氯芬酸-地西泮的组合物和含地西泮的组合物(分别为实施例9和参比例3-4详述的组合物)的镇痛功效进行测试。
该实验使用雌性C75/BL小鼠(8-9周)进行。
使用以下每组4只动物的实验组：
组1：鼻内给药参比例3的地西泮低剂量组合物。
组2：鼻内给药参比例4的地西泮高剂量组合物。
组3：鼻内给药实施例9的含低剂量的地西泮和双氯芬酸的地西泮和双氯芬酸组合物。
结果与未治疗的对照动物比较。
腹腔内注射弱乙酸溶液诱导伤害性定型行为(nociceptive stereotypedbehavior)(扭体)，其模仿急性疼痛。该模型广泛用于评价抗疼痛药物的镇痛(抗伤害(antinociceptive))作用。
小鼠在Isoflurane
Figure G2008800182619D00161
麻醉下接受治疗。治疗后半小时，3组中的所有小鼠腹腔内给药乙酸0.6％(10ml/kg)并单独养在具有平滑地板的笼中。通过计数注射乙酸5分钟后，10分钟内的扭体次数记录抗伤害作用。一次扭体通过腹缢和至少一个后肢的伸展所指示。
根据图4的结果，明显地是给药实施例9的双氯芬酸和地西泮的鼻用组合物，完全减少了注射乙酸溶液诱导的疼痛。该组合物比以相同低剂量给药的地西泮具有高得多的作用，甚至与两倍高的剂量给药的地西泮相比也具有高得多的作用。这些结果表明当使用混合的组合物时能降低药物的剂量。
鼻内给药乙酸格拉默(GA)和大麻二酚(CBD)混合组合物治疗多发性硬化
实施例13
含GA和CBD(大麻二酚)的本发明的鼻用组合物
  组分，％w/w
  CBD  4
  磷脂  5
  乙醇  15
  丙二醇  20
  维生素E  0.2
  注射用GA水溶液  加至100
该组合物通过上述方法制备。该最终组合物包含11.2mg/mL GA和40mg/mL CBD。
实施例14
包含GA和CBD的本发明的鼻用组合物
  组分，％w/w
  CBD   2
  磷脂   5
  乙醇   15
  丙二醇   20
  维生素E   0.2
  组分，％w/w
  注射用GA水溶液   加至100
该组合物通过上述方法制备。该最终组合物包含11.2mg/mL的GA和20mg/mL的CBD。
实施例15
包含GA和CBD的本发明的鼻用组合物
  组分，％w/w
  CBD  1.2
  磷脂  5
  乙醇  15
  丙二醇  20
  维生素E  0.2
  注射用GA水溶液  加至100
该最终组合物包含11.8mg/mL的GA和12mg/mL的CDB。
实施例16
包含GA和CBD的本发明的鼻用组合物
  组分，％w/w
  GA   0.5-12
  CBD   0.1-10
  磷脂   0.2-10
 乙醇   12-18
 丙二醇   0-25
 生育酚乙酸酯或BHT   0.02-0.5
 水/盐水/缓冲液   加至100
该组合物通过上述实施例描述的方法制备。将CBD混合于/溶于磷脂/乙醇/丙二醇相中。GA以水溶液添加。
该GA溶液可包含缓冲剂、二醇(glycols)、聚二醇(polyglycols)、增溶剂如柠檬酸酯、碳水化合物、甘露醇、糖醇、盐、稳定剂、抗氧化剂(BHA、BHT、硫化物、生育酚、抗坏血酸衍生物)。
该鼻用组合物包含5-100mg/mL的GA和1-100mg/mL的CBD。
该组合物可以滴剂、雾化、喷雾、设备、经鼻递送至脑的特殊设备给药。
GA在人体内的剂量：按需要给药0.5-80mg的GA。
GA在人体内的剂量：按需要给药0.5-80mg的GA。
CBD的剂量：按需要给药0.1-500mg。
鼻用组合物的给药可每天或每隔一天进行或一周一次。
实施例17
通过鼻内的GA-CBD组合治疗实验性变应性脑脊髓炎(EAE)-神经元再生的证据
小鼠中的EAE是人多发性硬化的可接受的模型。
EAE的诱导：
在雌性、6-7周龄(重量17-18g)C57B1/6小鼠中诱导EAE，其使用稍加修改的之前公开的方案[Kataoka H，等人Cell Mol Immunol.2005]。通过使用该方法，小鼠用X在完全弗氏佐剂(CFA)中的与分枝杆菌混合的髓鞘少突胶质糖蛋白(MOG35-55)肽免疫，然后立即注射和在48小时后注射百日咳毒素。
临床评估根据EAE评分标准进行(详见实施例5)。
使用以下实验组，每组含6只动物：
在所有治疗组中每天向小鼠给药组合物一次，开始于～第11天(当个体小鼠发展到临床评分EAE≥0.5时开始治疗)直到研究结束。
使用4个实验组：
组1：鼻内给药GA-CBD组合物。
在EAE发展的前3天以剂量为6.8mg GA/Kg动物和24.45mg CBD/Kg动物(10μl/小鼠)给药实施例13的组合物。
此外，直到实验结束，将实施例14的组合物以剂量为6.8mg GA/Kg动物和12.2mg CBD/Kg动物(10μl/小鼠)给药。每天给药组合物一次。
在实验结束时，将小鼠处死，去除脑用于神经发生分析。
组2：以GA剂量为6.8mg/Kg动物(120mcg/10μl/小鼠)鼻内给药GA组合物(参比例5)。组合物每天给药一次。
组3：以GA剂量为6.8mg/kg皮下给药GA对照溶液(参比例6)。
将100μl溶液每天一次给药于小鼠(120μg GA/动物/天)。
组4：对照-无治疗。
将两只小鼠从第20天至实验结束每天腹腔内注射50mg/Kg BrDU(5-Br-2′-脱氧尿苷)，其为掺入分化脑神经元的DNA中的胸苷类似物。
在实验结束时，将小鼠处死，去除脑用于神经发生分析。
图5的结果显示，相比鼻内给药相同剂量的单独的GA或皮下给药相同剂量的GA，鼻内给药包含低剂量GA和CBD的组合物治疗小鼠的EAE有效得多。
在实验结束时(第26天)得到以下EAE评分：
组1(鼻内GA-CBD组合物)～0.5
组2(鼻内GA组合物)～2
组3(皮下GA对照溶液)～3.4
组4(未治疗的对照组)～3
组织切片显示仅在用GA-CBD鼻内治疗的小鼠(组1)中具有活性神经元的高度再生。
实施例18
用GA-CBD组合物对小鼠EAE的鼻内治疗作用：在未治疗的对照动物和用GA水溶液给药的动物中的再生
治疗：
在雌性C57B1/6中按之前的实施例5所述诱导EAE。
进行该实验以检测经鼻给药不在本发明的载体中的GA溶液在EAE模型中是否有效。
每天给药组合物一次，开始于～第11天(当个体小鼠发展到临床评分EAE≥0.5时开始治疗)直到研究结束。
使用以下实验组，每组含6只动物：
组1：以高剂量为13.7mg/Kg动物(240mcg/20μl/小鼠)鼻内给药GA水溶液对照(参比例7)。将10μl组合物每天一次给药于每个鼻孔。
组2：对照：无治疗。
结果显示鼻内给药水溶液中的GA对EAE(多发性硬化的模型)没有作用，且与未治疗的小鼠没有差异。
从EAE诱导后第16天开始，根据以下治疗流程将动物再分成4个新的组。
组1A：将源自之前用鼻内GA水溶液治疗的组中的两只小鼠现在用实施例15的组合物鼻内治疗。
组1B：将源自之前用鼻内GA水溶液治疗的组中的两只小鼠现在不治疗。
组2A：三只之前未治疗的小鼠-保持不治疗
组2B：将一只之前未治疗的小鼠现在用实施例15的组合物鼻内治疗。
表VI示出实施例18的实验结果。该结果显示当小鼠从第16天用GA和CBD的组合治疗时EAE评分减少，其针对复发的病症。在组1A中，在第22天平均评分为2，表明减少了1分(从3至2)，且在组2B中，减少了2分，从4分至2分。在两个未治疗的小鼠组，1B和2A中，分数基本保持相同。
表VI
实施例19
EAE小鼠模型中经鼻和皮下给药新的药物组合乙酸格拉默和大麻二酚(GA&CBD)的治疗功效
实验在雌性、6-7周龄C57B1/6小鼠中进行。小鼠用在完全弗氏佐剂(CFA)中与0.1ml(5mg分枝杆菌)混合的300μg MOG35-55肽进行免疫。对每只小鼠在尾的底部注射0.2ml的混合物。以0.1ml的体积立即注射百日咳毒素(200ng/小鼠)和在48小时后注射百日咳毒素(200ng/小鼠)。临床评估根据以下标准进行(EAE评分，参见实施例5)。
制备以下制剂：
制剂A
  组合物   ％w/w
  GA水溶液   58.6
  CBD   1.2
  乙醇   15
  丙二醇   21
  Phospholipon 90G   4
  乙酸维生素E   0.2
将该组合再搅拌15分钟。该最终组合物包含12mg/mL GA和12mg/mlCBD。
制剂B
  组合物   ％w/w
  注射用GA水溶液   12
  CBD   0.24
  乙醇   15
  丙二醇   21
  Phospholipon 90G   4
  乙酸维生素E   0.2
  蒸馏水   47.6
该最终组合物包含2.4mg/mL GA和2.4mg/ml CBD。
实验组按以下准备，每组含5只动物：组A-鼻内-乙酸格拉默和CBD-制剂A：5只小鼠每只每天一次以10微升制剂A接受该组合(GA & CBD乙酸格拉默6.8mg/kg和CBD 6.7mg/kg)。当单个小鼠发展到临床评分EAE≥0.5时开始治疗，直到研究结束。
组B-皮下-乙酸格拉默和CBD-制剂B：5只小鼠每只每天以50微升制剂B接受该组合(GA&CBD乙酸格拉默6.8mg/kg和CBD 6.7mg/kg)一次。当个体小鼠发展到临床评分EAE≥0.5时开始治疗，直到研究结束。
组C.对照：无治疗：未治疗的小鼠
结果：
组 发病率 死亡率   平均(±SE)持续时间(天)   平均(±SE)发病(天)   平均(±SE)组评分 平均(±SE)最大评分
  制剂AIN-GA/CBD治疗6.7mg/6.7mg/kg 5/5 0 16±1.79 14±1.8 0.39±0.29 1.2±0.33
组 发病率 死亡率   平均(±SE)持续时间(天)   平均(±SE)发病(天)   平均(±SE)组评分 平均(±SE)最大评分
  制剂BSC-GA/CBD治疗6.7mg/6.7mg/kg 4/5 1 18.5±0.87 11.5±0.9 1.25±0.48 2.25±0.48
C-无治疗 4/5 1   19±1.78   11±1.78   2.67±0.62   4.5±0.5
上表和图5示出相对于未治疗的对照组，鼻内给药CBD和GA后、皮下给药CBD和GA后EAE的临床表现，且显示经鼻给药和皮下给药药物组合相对对照的病态小鼠在减少疾病方面都具有统计学意义的功效。*P＜0.05，制剂A相对于对照，**P＜0.05，制剂B相对于对照，且经鼻给药为最有效的治疗。

Claims (22)

1.药物组合物，其包含大麻二酚和乙酸格拉默的组合，以及药物可接受的载体。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述载体适于经鼻给药。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述载体为液体载体。
4.根据权利要求2的药物组合物，其中所述载体包含水、一种或多种C2-C4醇和磷脂。
5.根据权利要求4的药物组合物，其适于鼻内给药，该组合物包含乙酸格拉默和大麻二酚的在载体中的组合，该载体包含不小于30％重量的水、12至30％重量的C2-C4醇和0.2至10％形成囊泡结构的磷脂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述C2-C4醇为乙醇。
7.根据权利要求5的药物组合物，其进一步包含一种或多种与水可混溶的多元醇。
8.大麻二酚和乙酸格拉默的组合和药物可接受的载体在制备用于治疗多发性硬化的经鼻或肠胃外给药的组合物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述载体包含磷脂、一种或多种C2-C4醇和水。
10.根据权利要求9的用途，其中所述磷脂和所述一种或多种C2-C4醇在组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且所述组合物的水含量不小于30％重量。
11.根据权利要求10的用途，其中所述C2-C4醇为乙醇。
12.根据权利要求10的用途，其中该组合物进一步包含一种或多种与水可混溶的多元醇。
13.用于鼻内给药的药物组合物，其包含双氯芬酸和选自地西泮和芬太尼中至少一种的活性成分的组合，以及载体，其中所述载体包含不小于30％重量的水、12至30％重量的C2-C4醇和0.2至10％形成囊泡结构的磷脂。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述C2-C4醇为乙醇。
15.根据权利要求13的药物组合物，其进一步包含一种或多种与水可混溶的多元醇。
16.双氯芬酸和选自地西泮和芬太尼中至少一种的活性成分、和药物可接受的载体在制备用于治疗疼痛的经鼻给药的组合物中的用途，其中所述载体包含磷脂、一种或多种C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且所述组合物的水含量不小于30％重量。
17.根据权利要求16的用途，其中存在于组合物中的C2-C4醇为乙醇。
18.根据权利要求17的用途，其中该组合物进一步包含一种或多种与水可混溶的多元醇。
19.用于治疗失眠的药物组合物，其包含治疗有效量的溴替唑仑或其药物可接受的盐、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且组合物的水含量不小于30％重量，所述磷脂在组合物中形成囊泡。
20.溴替唑仑、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水在制备用于治疗失眠的经鼻给药的组合物中的用途，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且所述组合物的水含量不小于30％重量。
21.药物组合物，其包含治疗有效量的泼尼松龙或药物可接受的衍生物或其盐、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且组合物的水含量不小于30％重量，所述磷脂在组合物中形成囊泡。
22.泼尼松龙、磷脂、一种或多种C2-C4醇和水在制备适于鼻内给药的组合物中的用途，其中所述磷脂和所述一种或多种醇在所述组合物中的浓度分别为0.2至10％和12至30％重量，且所述组合物的水含量不小于30％重量，所述磷脂在组合物中形成囊泡。
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