CN101130080A - 5－ht3受体拮抗剂控释凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及5－HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂及其制备方法，控释凝胶剂成分为5－HT₃受体拮抗剂、环糊精或其衍生物、凝胶基质和水。本发明控释凝胶剂具有独特的温控性能，其制备方法简便，产品质量易于控制，稳定性好，缓释长效，用药方便，适于临床广泛应用，尤其适用于治疗肿瘤化疗和放疗后引起的恶心呕吐。

Description

5-HT3受体拮抗剂控释凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种非口服给药、粘膜吸收(鼻粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜及直肠粘膜)凝胶控释制剂，确切的说是一种可期待应用于预防和治疗肿瘤化疗/放疗及手术后引起的恶心呕吐的高度选择性5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂及其制备方法。

背景技术

司琼类的5-HT₃受体(5-羟色胺3受体)拮抗剂主要用于治疗肿瘤化疗和放疗后引起的恶心呕吐，也可用于预防和治疗手术后引起的恶心呕吐。如2007年3月14日公开的，公开号为CN1927398(申请号200610096452.X)的中国专利，公开了一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物，5-羟色胺3受体拮抗剂包括盐酸托烷司琼、盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸帕诺司琼、盐酸阿扎司琼、甲磺酸多拉司琼。该组合物可用于预防及治疗癌症放疗、化疗及手术后引起的恶心和呕吐，可用于口服或注射。目前临床上主要应用的剂型有口服普通片、胶囊剂、分散片、口崩片和注射剂等。由于首过效应，口服给药主要自肝脏代谢，生物利用度仅约60％；再则病人本身就有恶心、呕吐的症状，口服给药顺应性差；若注射给药，由于半衰期短(约3h)，要维持有效治疗，则需多次注射给药，使用不方便，顺应性也差。目前尚无凝胶控释粘膜给药(鼻粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜及直肠粘膜)长效制剂面世。

发明内容

本发明提供了一种5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂及其制备方法。

本发明的特点在于所提供的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂是一种温度依赖型水凝胶，其胶凝温度主要取决于处方中凝胶基质的浓度，所采用凝胶基质具有特殊的反向热胶凝作用，即一定浓度的凝胶基质溶液低温时或室温条件下为液体，体温下成为凝胶。应用本制剂可实现药物的控制释放。

本发明的技术方案如下：

一种5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂，组分如下：

5-HT₃受体拮抗剂    1.0g～100.0g

环糊精或其衍生物   15.3g～306.0g

凝胶基质           160.0g～300.0g

水                 加至1000ml。

所述的5-HT₃受体拮抗剂选自盐酸昂丹司琼、盐酸托烷司琼、盐酸格拉司琼、盐酸帕洛诺司琼、甲磺酸多拉司琼、盐酸阿扎司琼、盐酸雷莫司琼。

所述的环糊精或其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或三甲基-β-环糊精。

所述的凝胶基质选自泊洛沙姆、卡波姆、壳聚糖或纤维素。

所述的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂释放介质优选为pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液，控释时间至少12小时。

一种5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取凝胶基质160.0g～300.0g，加入500～900ml水中，搅拌30～60min后置于4℃条件下，使其充分溶胀、分散均匀，得到凝胶基质的澄明溶液；

(2)称取5-HT₃受体拮抗剂1.0g～100.0g和环糊精或其衍生物15.3g～306.0g，加入到上述步骤(1)中制得的澄明溶液中，超声溶解，加水至1000ml，搅拌30～60min，即得。

本发明提供的上述5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂的制备方法，以盐酸昂丹司琼为例，步骤如下：称取凝胶基质，加入水中，搅拌30～60min后置于4℃条件下，使其充分溶胀、分散均匀，得到凝胶基质的澄明溶液，再称取盐酸昂丹司琼和环糊精或其衍生物置于凝胶基质的澄明溶液中，超声至二者溶解，搅拌30～60min，即得盐酸昂丹司琼控释凝胶剂。环糊精或其衍生物可以将药物包合，从而达到增加药物溶解度及稳定性的作用，此外还能起到促进药物吸收，提高生物利用度的作用；所采用凝胶基质具有生物黏附、乳化、增加稳定性以及促进吸收的作用，凝胶基质可使其胶凝温度为30℃～38℃，并使其在释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。

以盐酸昂丹司琼为例，与传统制剂相比，本发明具有如下有益效果：盐酸昂丹司琼控释凝胶剂其体外释放度结果表明，在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中能有效维持释放12小时以上，与常规制剂比较，能延缓药物的释放，维持长时间的有效血药浓度。从而克服了盐酸昂丹司琼传统治疗时每日需多次给药，血药浓度“峰谷”波动较大，毒副作用大，清除快以及口服时的首过效应等缺点。

本发明解决了该类药物传统治疗的缺点，如每日需多次给药，血药浓度“峰谷”波动较大，毒副作用大，清除快以及口服时的首过效应等缺点，本发明提供了一种具有独特性能的控释凝胶剂，在低温或室温时为液体状态，施用于粘膜(鼻粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜及直肠粘膜)后，自行转化为凝胶，即温度控制型凝胶(30℃～38℃)。用药后可缓慢释放吸收，血药浓度平稳，没有“峰谷”波动现象，可避免口服给药的首过作用，具有可提高疗效，降低毒副作用，控释长效等特点，且制备工艺简便，用药方便。

本发明提供上述5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂的医药用途，作为防治肿瘤化疗和放疗后引起的恶心呕吐的药物的应用，或者作为预防和治疗手术后引起的恶心呕吐的药物的应用。

附图说明

图1是盐酸昂丹司琼控释凝胶剂累积释放率曲线图。其中，介质1为pH7.4的磷酸盐缓冲液，介质2为水，介质3为生理盐水，介质4为PH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做进一步的描述，但本发明所保护内容不仅限于此。

实施例1：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂，组分如下：

盐酸昂丹司琼           4.0g

羟丙基-β-环糊精       15.3g

泊洛沙姆               160.0g

水                     加至1000ml

制备方法，步骤如下：

称取160.0g的泊洛沙姆，加入900ml水中，搅拌50min后置于4℃条件下，使其充分溶胀、分散均匀，得到凝胶基质的澄明溶液，再称取盐酸昂丹司琼4.0g和羟丙基-β-环糊精15.3g置于上述凝胶基质的澄明溶液中，超声溶解，加水至1000ml，搅拌50min，即得，储存于冰箱中。

胶凝温度的测定：

取上述盐酸昂丹司琼控释凝胶剂，将温度计插入凝胶中。将西林瓶置于水浴中，缓慢升温，升温速率约为0.5～1℃/min。将西林瓶倾斜90°，观察内容物不流动时的温度，将该温度定义为胶凝温度。每个样品平行测定3次，结果取其平均值。测得盐酸昂丹司琼控释凝胶剂胶凝温度为35℃。

控释凝胶剂释放药物量的测定：

量取盐酸昂丹司琼控释凝胶剂5ml置于截留分子量为8000～12000的透析袋中，两头扎紧，装进溶出仪的转篮中，溶出杯中盛装900mL的脱气释放介质，开启溶出仪，温度设置为37℃，转速为100r·min^-1，于不同时间点取样5mL，并补充相同温度及相同体积的脱气释放介质，0.45μm微孔滤膜过滤后得续滤液，采用HPLC法外标法测定续滤液并计算盐酸昂丹司琼的释放质量，累积释放率＝已释放的药物质量/投入药物的总质量，绘制累积释放曲线。本试验测定盐酸昂丹司琼凝胶在四种不同的释放介质中的释放情况，四种释放介质分别为pH7.4的磷酸盐缓冲液、水、生理盐水和pH为5.5～6.5的0.9％NaCl溶液。其累积释放曲线图见图1。

实施例2：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂制备方法如实施例1所述，不同之处在于：组分如下：

盐酸昂丹司琼          40.0g

羟丙基-β-环糊精      115g

泊洛沙姆              220.0g

水                    加至1000ml。

经试验测得其在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。

实施例3：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂制备方法如实施例1所述，不同之处在于：组分如下：

盐酸昂丹司琼             80.0g

羟丙基-β-环糊精         306g

泊洛沙姆                 300.0g

水                       加至1000ml。

经试验测得其在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。

实施例4：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂制备方法如实施例1所述，不同之处在于：组分如下：

盐酸托烷司琼         5.0g

羟丙基-β-环糊精     20g

泊洛沙姆             170.0g

水                   加至1000ml。

经试验测得其在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。

实施例5：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂制备方法如实施例1所述，不同之处在于：组分如下：

盐酸托烷司琼            50.0g

羟丙基-β-环糊精        135g

卡波姆    215g

水        加至1000ml。

经试验测得其在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。

实施例6：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂制备方法如实施例1所述，不同之处在于：组分如下：

盐酸托烷司琼               100.0g

羟丙基-β-环糊精           306g

卡波姆                     300.0g

水                         加至1000ml。

经试验测得其在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。

实施例7：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂制备方法如实施例1所述，不同之处在于：组分如下：

盐酸格拉司琼            3.0g

羟丙基-β-环糊精        15.3g

卡波姆                  160.0g

水                      加至1000ml。

经试验测得其在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。

实施例8：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂制备方法如实施例1所述，不同之处在于：组分如下：

盐酸格拉司琼             30.0g

羟丙基-β-环糊精         85g

卡波姆                   190g

水                       加至1000ml。

经试验测得其在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。实施例9：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂制备方法如实施例1所述，不同之处在于：组分如下：

盐酸格拉司琼            60.0g

羟丙基-β-环糊精        275g

卡波姆                  270g

水                      加至1000ml。

经试验测得其在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。

实施例10：5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂制备方法如实施例1所述，不同之处在于：组分如下：

盐酸帕洛诺司琼          1.0g

羟丙基-β-环糊精        15.3g

卡波姆                  160g

水                      加至1000ml。

经试验测得其在最佳释放介质pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液中控释时间在12小时以上。

Claims (9)

1.一种5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂，其特征在于，组分如下：

5-HT₃受体拮抗剂     1.0g～100.0g

环糊精或其衍生物    15.3g～306.0g

凝胶基质            160.0g～300.0g

水                  加至1000ml。

2.如权利要求1所述的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂，其特征在于：所述的5-HT₃受体拮抗剂选自盐酸昂丹司琼、盐酸托烷司琼、盐酸格拉司琼、盐酸帕洛诺司琼、甲磺酸多拉司琼、盐酸阿扎司琼或盐酸雷莫司琼。

3.如权利要求1所述的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂，其特征在于：所述的环糊精或其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或三甲基-β-环糊精。

4.如权利要求1所述的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂，其特征在于：所述的凝胶基质选自泊洛沙姆、卡波姆、壳聚糖或纤维素。

5.如权利要求1所述的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂，其特征在于：该控释凝胶剂释放介质为pH5.5～6.5的0.9％NaCl溶液。

6.如权利要求5所述的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂，其特征在于：控释时间至少12小时。

7.一种权利要求1所述的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂的制备方法，步骤如下：

(1)称取凝胶基质160.0g～300.0g，加入500～900ml水中，搅拌30～60min后置于4℃条件下，使其充分溶胀、分散均匀，得到凝胶基质的澄明溶液，备用；

(2)称取5-HT₃受体拮抗剂1.0g～100.0g和环糊精或其衍生物15.3g～306.0g，加入到步骤(1)制得的澄明溶液中，超声溶解，加水至1000ml，搅拌30～60min，即得。

8.权利要求1～6所述的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂的医药用途，作为防治肿瘤化疗或放疗后引起的恶心呕吐的药物的应用。

9.权利要求1～6所述的5-HT₃受体拮抗剂控释凝胶剂的医药用途，作为防治手术后引起的恶心呕吐的药物的应用。

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