CN110339250A - 一种用于治疗痔疮的中药复方温敏凝胶制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗痔疮的中药复方温敏凝胶制剂，其是由中药提取发酵液加适量辅料制得，所述的药材是由下述重量份的原料组成：黄连87份、栀子33份、白矾8.7份。本发明的中药复方温敏凝胶制剂具有清热、解毒、止血等功效，主要用于痔疮发炎、便血、血栓等疾病的治疗。

Description

一种用于治疗痔疮的中药复方温敏凝胶制剂

技术领域

本发明属于中药技术领域，更具体是涉及一种具有清热、解毒、止血功效的中药复方温敏凝胶制剂，主要用于痔疮发炎、便血、血栓等疾病的治疗。

背景技术

痔疮是一种常见的、多发的肛门疾病，是直肠末端粘膜下和肛管皮肤下的直肠静脉从发生扩大、曲张所形成的柔软的静脉团。其最主要的特点是脱出、便血、易反复发作、疼痛难忍，严重影响人们的正常工作和生活。痔疮的发病率较高，据统计占人群60％的比例都患有不同程度的痔疮，古有“十人九痔”之说。痔疮在任何年龄都有可能发生，但发病年龄多为20～40岁。大部分病人随年龄增长痔疮逐渐加重，部分患者在减少体力活动后症状有所减轻，痔核缩小。

在现代医学中，痔疮的治疗重点是消除和缓解症状，医生通常优先考虑非手术疗法，而针对痔核本身及解除病因的一些手术疗法，只有在非手术疗法无效的情况下才考虑应用。肛门外用药，可使药物直接作用于创面，药力直达病所，使之吸收而起到防治的作用，可避免药物在体内多环节循环灭活作用，降低药效，同时避免药物的某些副作用，是治疗痔疮等肛门疾病的优选给药方案。

中药外用治疗痔疮有着悠久的历史。本发明中的中药提取发酵液处方来源于连栀矾溶液，出自我国著名的中医肛肠病学专家黄济川先生的临床效验方，为成都肛肠专科医院的医院校验制剂(川药制字Z20080191)。其由黄连、栀子和白矾三味中药经水提、浓缩、发酵制成，具有清热、解毒、止血的功效，主要用于痔疮发炎、便血、血栓等疾病的治疗。但由于连栀矾溶液作为外用溶液，在使用过程中存在液体易流失、给药频繁等缺点，使得患者用药依从性下降，影响疗效。

温度敏感型凝胶是目前研究最为广泛的一类原位凝胶，在低温时为粘度较低的自由流动液体，当环境温度升高到其相变温度时，其状态由流动液体转变为固体的凝胶状态。温敏凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界温度的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变换，完成由溶液转化成凝胶的过程。温敏凝胶具有制备简单、滞留时间长、与给药部位的组织亲和力强等优点，广泛应用于缓控释制剂及腔道和粘膜给药制剂的制备。

温度敏感型凝胶材料骨架易受到金属离子影响，导致无法达到相转变效果，连栀矾溶液中主要药材之一的白矾富含金属离子，致使常用的温敏凝胶材料无法发生温敏相变。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明提供一种用于治疗痔疮的中药复方温敏凝胶制剂。为达到上述目的，本发明通过下述技术方案予以实施：

本专利的处方

一种用于治疗痔疮的中药复方温敏凝胶制剂，包括以浓度百分比计的以下原料：原位凝胶基质1～20％，其他药剂学必要的辅料1～5％，中药提取发酵液作为溶剂。

作为优选方案，所述中药提取发酵液为包含黄连、栀子、白矾中的两种或两种以上的中药提取发酵液。

作为优选方案，所述黄连、栀子、白矾的重量份比为87:33:8.7。

作为优选方案，所述温敏凝胶基质为温度敏感型材料的一种或几种联用，包括泊洛沙姆、壳聚糖、β-甘油磷酸钠、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或几种。

作为优选方案，其他药用辅料为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类及纤维素衍生物、羟丙基β环糊精、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇的一种或几种。

作为优选方案，所述中药复方温敏凝胶制剂的给药方式为直肠给药。

作为优选方案，所述中药复方温敏凝胶制剂主要用于治疗痔疮发炎、便血、血栓等疾病。

2.本发明的成型工艺

本发明按下述方法制成：

(a)按处方比例取黄连、栀子、明矾，水提、浓缩，室温静置发酵三周，过滤后的到中药提取发酵液；

(b)按处方比例取原位凝胶基质及其他药剂学必要辅料，置中药提取发酵液中浸润，置4℃冰箱中冷藏使完全溶胀，即得温敏凝胶制剂。

作为优选方案，所述提取的方法为煎煮法、浸渍法、渗漉法、超声法、微波法、回流法、超临界流体萃取法中的一种或几种。

3.本发明制备的产品以胶凝温度为主要的制剂学质量控制指标，其胶凝温度范围为30～35℃。

4.本发明制备的产品在室温及低温条件下为棕色均一溶液，性质稳定，质量可控；进入直肠后转变为半固体凝胶。

传统连栀矾溶液为外用溶液，在使用过程中存在液体易流失、给药频繁等缺点，使得患者用药依从性下降，影响疗效。本发明具有良好的清热、解毒、止血的功效，用于痔疮发炎、便血、血栓等疾病的治疗，在直肠给药时能够有效提高药物的生物利用度，避免药液流出，改善患者用药依从性，减轻患者用药痛苦。

附图说明：

图1实施例1凝胶制剂累积溶蚀率曲线

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1：

本实施例的中药提取发酵液处方：黄连43.5g，栀子31.5g，白矾4.35g。

以上三味，黄连、栀子粉碎，加水浸泡24小时，煎煮三次，白矾分三次等量加入。第一次加8倍量水，煎煮45分钟；第二、三次各加6倍量水，煎煮30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至1000ml，室温静置发酵三周，待液面产生灰白色霉菌群时，滤过，滤液分装，即得。

中药复方温敏凝胶制剂处方：中药提取发酵液100ml，泊洛沙姆407 11.0g，泊洛沙姆188 4.0g，羟丙基甲基纤维素1.0g。

制备方法：取处方量的泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，羟丙基甲基纤维素，混合均匀，加入处方量的连栀矾溶液，搅拌使分散均匀后，置4℃冰箱冷藏24h以上，得到棕色均一溶液，即得中药复方温敏凝胶制剂。

实施例2：

中药提取发酵液的制备同实施例1。

处方：中药提取发酵液100ml，泊洛沙姆407 12.0g，泊洛沙姆188 2.5g，羟丙基甲基纤维素0.5g，羟丙基β环糊精1.0g。

制备方法：取处方量的羟丙基甲基纤维素与羟丙基β环糊精，溶于处方量的中药提取发酵液，加入处方量的泊洛沙姆407与泊洛沙姆188，搅拌使分散均匀，置冰箱4℃冷藏24h以上，得到棕色均一溶液。

实施例3：

中药提取发酵液的制备同实施例1。

中药复方温敏凝胶制剂处方：中药提取发酵液100ml，壳聚糖5.0g，β-甘油磷酸钠0.5g，羟丙基甲基纤维素1.0g。

制备方法：取处方量的壳聚糖与β-甘油磷酸钠在60℃水浴下溶于处方量的中药提取发酵液，冷却后得到棕色均一溶液。

实施例4：

采用“试管倒置法”测定实施例1～3所制备的中药复方温敏凝胶制剂的胶凝温度。量取中药复方温敏凝胶制剂2ml，置于10ml具塞玻璃试管中，将具塞试管置于含20℃水浴的100ml烧杯中，烧杯中水浴液面高于试管内液面约2cm，放置约5min，待试管中溶液与水浴温度保持一致。在烧杯中放置精度为0.1℃的水银温度计，保持温度计的水银球与具塞试管中的液面高度一致。将该体系置于恒温水浴中，保持烧杯中的水浴以1～2℃/min升温至50℃，每隔5秒钟，迅速将试管倾斜，观察试管内液体是否流动。以5秒内液体不流动视为完全胶凝，此时所记录的温度即为中药复方温敏凝胶制剂的胶凝温度，实施例1～3的胶凝温度分别为35.3℃、35.8℃、34.5℃。

实施例5：

在实施例1的基础上，考察泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、HPMC的用量对胶凝温度的影响。

将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、HPMC以不同浓度配比按实施例1的方法制备中药复方温敏凝胶制剂，采用实施例3试管倒置法测定胶凝温度。具体结果见表1。

表1泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、HPMC用量对胶凝温度的影响

实施例6：

以盐酸小檗碱的释放量为指标，采用无膜溶出法对实施例1的体外释放行为进行研究。

由于直肠环境接近中性，选择pH＝7.4磷酸缓冲液(PBS)溶液作为本发明的体外释放度测定的介质。

无膜溶出释放度的测定方法：精密称定6g实施例1中药复方温敏凝胶制剂，置于干燥称重的西林瓶中，置于37.0±0.5℃的恒温振荡培养箱中预热20min，使其完全形成凝胶。加入37℃的pH＝7.4的PBS溶液2ml作为释放介质。恒温振荡，频率50r/min，振幅20mm。每隔一定时间取出全部释放介质，擦干西林瓶表明，迅速称重并记录其重量，再将该西林瓶放入恒温振荡培养箱中，平衡15min，补充同温新鲜释放介质并继续振荡20min，重复操作。将溶蚀试验得到的样品用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液进行测定，实验重复三次，结果取平均值。

体外释放结果如图1所示，实施例1的温敏凝胶制剂具有一定的缓释作用。以Higuchi方程，零级动力学方程，一级动力学方程对溶蚀动力学，释放动力学，释放率和溶蚀率进行模型拟合，释药模型拟合结果表明制剂的主要有效成分盐酸小檗碱从凝胶中释放以及凝胶溶蚀动力学符合Higuchi方程，r＝0.9957。

Claims (12)

1.一种用于治疗痔疮的中药复方温敏凝胶制剂，其特征在于以中药提取发酵液、温敏凝胶基质、其他药用辅料按照一定的比例制备所得。

2.根据权利要求1所述中药复方温敏凝胶制剂，其特征是所述的制剂中温敏凝胶基质、其他药用辅料所占浓度百分比分别为：10％～20％、0.5％～5％，溶剂为中药提取发酵液。

3.根据权利要求1所述中药复方温敏凝胶制剂，其特征是所述的制剂中温敏凝胶基质、其他药用辅料所占浓度百分比分别优选为：13％～17％、0.8％～2％，溶剂为中药提取发酵液。

4.根据权利要求1所述中药复方温敏凝胶制剂，其特征是所述的制剂中温敏凝胶基质、其他药用辅料所占浓度百分比分别最优为：15％、1％，溶剂为中药提取发酵液。

5.根据权利要求1所述的中药提取发酵液，其特征在于，所述中药提取发酵液为包含黄连、栀子、白矾的两种或两种以上的中药提取液经过自然发酵所得。

6.根据权利要求2所述的中药提取发酵液，其特征在于，所述黄连:栀子:白矾的重量份比为87:33:8.7。

7.根据权利要求1所述的中药复方温敏凝胶制剂，其特征在于，所述温敏凝聚基质包括泊洛沙姆、壳聚糖、β-甘油磷酸钠、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的中药复方温敏凝胶制剂，其特征在于，所述其他药用辅料包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类及纤维素衍生物、羟丙基β环糊精、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇的一种或几种。

9.根据权利要求1所述的中药复方温敏凝胶制剂，其特征在于，所述温敏凝胶制剂的给药方式为直肠给药。

10.一种根据权利要求1-8任一项所述的中药复方温敏凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取黄连、栀子、白矾中的两种或两种以上按一定比例混合，加入提取溶剂进行提取获得提取液，提取液浓缩后放置自然发酵30天，过滤，得到中药提取发酵液；

(2)取原位凝胶基质及其他药剂学辅料，加入主药提取液中浸润，置4℃环境中待其溶胀完全，得到棕色均一溶液，即得中药复方温敏凝胶制剂。

11.权利要求1所述中药复方温敏凝胶制剂以胶凝温度为主要的制剂学质量控制指标，其胶凝温度范围为30～35℃。

12.权利要求1所述中药复方温敏凝胶制剂在室温及低温条件下为黄棕色均一的溶液，进入体内转变为黄棕色的半固体凝胶，主要用于治疗痔疮发炎、便血、血栓等疾病。