CN112754989A - 一种新型双向温敏原位凝胶组合物 - Google Patents

一种新型双向温敏原位凝胶组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新型双向温敏凝胶组合物，由温敏凝胶基质、活性成分、药剂学上可接受的其他辅料和溶剂所组成，该组合物具有T1和T2(T1＜T2)两个相转变温度，当温度在T1和T2之间时，该组合物为溶液状态，当温度低于T1或高于T2时，该组合物为凝胶状态，且转变过程可逆。该新型双向温敏凝胶组合物的制备方法简单，反应条件温和，易于在医疗、美容、食品等行业推广和应用。

Description

一种新型双向温敏原位凝胶组合物
技术领域：
本发明属于化学和生物材料领域，更具体是涉及一种新型双向温敏原位凝胶组合物及其制备方法。
背景技术：
温度敏感型凝胶是目前研究最为广泛的一类原位凝胶，在低温时为粘度较低的自由流动液体，当环境温度升高到其相变温度时，其状态由流动液体转变为固体的凝胶状态。温敏凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界温度的响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变换，完成由溶液转化成凝胶的过程。温敏凝胶具有制备简单、滞留时间长、与给药部位的组织亲和力强等优点，广泛应用于缓控释制剂及腔道和粘膜给药制剂的制备。
温度敏感型同时具有聚合材料的多种特征，如网络结构和高含水量，可以运用于医药生命科学等多种领域，包括但不仅限于3D培养、组织工程和药物传送等方向。
双向温敏凝胶由于其双向温敏的特性，在低温下能够想转化为凝胶状态，方便储存运输，增强活性成分的稳定性。在医疗、化妆品和食品等行业均有广泛的应用前景。专利CN201310562778.7构建了一种壳聚糖/壳聚糖季铵盐-甘油磷酸盐的三元温敏凝胶体系，但其胶凝温度控制范围在0℃～5℃和40℃～45℃，可控范围较窄，其相转变温度已远高于人体生理温度(36℃左右)，使其临床应用范围受限，实用价值较低，加之其主要凝胶材料为自行合成的壳聚糖季铵盐，该成分为未经安全性验证的新材料，临床应用过程中也可能存在安全性隐患，难以进行广泛推广和应用。
发明内容：
本发明提供了一种新型双向温敏原位凝胶组合物，由温敏凝胶基质、活性成分、药剂学上可接受的其他辅料和溶剂所组成。
该凝胶组合物具有T1和T2(T1＜T2)两个相转变温度，当温度在T1和T2之间时，该组合物为溶液状态，当温度低于T1或高于T2时，该组合物为凝胶态，且转变过程可逆。
作为优选方案，所述相转变温度T1和T2的温度值可通过调整温敏凝胶基质和其他辅料的种类和用量进行调整，其中T1的可调整范围为0℃～20℃，T2的可调整范围为20℃～40℃。
为达到上述目的，本发明通过下述技术方案予以实施：
1.本专利的处方：
一种新型双向温敏原位凝胶组合物，所述的组合物中温敏凝胶基质、药剂学上可接受的其他辅料和活性成分所占重量百分比分别为：15％～30％、1％～10％、0％～10％，其余为溶剂。
温敏凝胶基质包括泊洛沙姆、壳聚糖、β-甘油磷酸钠、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或几种。
药剂学上可接受的其他辅料包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类及纤维素衍生物、羟丙基β环糊精、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇的一种或几种。
溶剂包括水、葡萄糖溶液、氯化钠溶液或其他符合药剂学要求的溶剂。
活性成分包括甲硝唑、姜黄素等小分子化合物，黄连提取物、丹参提取物等中药提取物、PD-1抗体、生长抑素等蛋白多肽、DNA、RNA等基因，以及其他化学或生物组分。
作为优选方案，所述的温敏凝胶基质为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188的组合物。
作为优选方案，所述药剂学上可接受的其他辅料为羟丙基甲基纤维素。
作为优选方案，所述的溶剂为水。
作为优选方案，所述的组合物中泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素和活性成分所占重量百分比分别为：10％～20％、1～10％、1％～5％、0％～10％，其余为水。
作为优选方案，所述的制剂中泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙基甲基纤维素和活性成分所占重量百分比优选为：13％～17％、1％～5％、1％～3％、0％～10％，其余为水。
2.本发明的成型工艺
所述新型双向温敏原位凝胶组合物可通过将温敏凝胶基质、药剂学上可接受的其他辅料、活性成分在溶剂中搅拌分散，放置溶胀，制得；也可通过将温敏凝胶基质和适量其他辅料在溶剂中搅拌分散，低温下放置溶胀后形成凝胶，再转移至常温恢复为溶液状态，加入活性成分及药剂学上可接受的其他辅料混合溶解，制得。与现有的温敏凝胶相比，本发明在降温后能够相转变为凝胶状态，方便储存运输，增强活性成分的稳定性。
与现有的双向温敏凝胶相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明所使用的辅料均为上市药用辅料，其安全性经过验证，生物相容性良好，天然可降解性良好；
(2)本发明具有T1和T2(T1＜T2)两个相转变温度，当温度在T1和T2之间时，该体系为溶液状态，当温度低于T1或高于T2时，该体系为凝胶态，且所述相转变过程为可逆过程。相转变温度T1和T2的温度值可通过调整温敏凝胶基质和其他辅料的种类和用量进行调整，其中T1的可调整范围为0℃～20℃；T2的可调整范围为20℃～40℃。
(3)本发明制备的新型双向可逆温敏凝胶在溶液状态粘度约为2.7Pa·s～6.8Pa·s，具有较好的流动性，方便使用。
因此，本发明提供的新型双向温敏原位凝胶组合物，可用于医药、化妆品和食品等领域。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1：
新型双向可逆温敏凝胶处方：
表1温敏凝胶处方
Figure BDA0002257860090000021
制备方法：取处方量的泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，羟丙基甲基纤维素，混合均匀，加入处方量的纯化水，搅拌使分散均匀后，置4℃冰箱冷藏24h，得到纯色凝胶，在室温下相转化为溶液，即得温敏凝胶组合物。
该凝胶体系具有T1和T2(T1＜T2)两个相转变温度，当温度在T1和T2之间时，该体系为溶液状态，当温度低于T1或高于T2时，该体系为凝胶态，且转变过程可逆。
作为优选方案，所述相转变温度T1和T2的温度值可通过调整温敏凝胶基质和其他辅料的种类和用量进行调整，其中T1的可调整范围为0℃～20℃，T2的可调整范围为20℃～40℃。
实施例2：
采用“试管倾斜法”测定实施例1所制备的温敏凝胶组合物的胶凝温度。量取温敏凝胶组合物溶液2ml，置于10ml具塞玻璃试管中，将具塞试管置于约0℃冰水浴的100ml烧杯中，烧杯中水浴液面高于试管内液面约2cm，放置约5min，待试管中溶液与水浴温度保持一致。在烧杯中放置精度为0.1℃的水银温度计，保持温度计的水银球与具塞试管中的液面高度一致。将该体系置于恒温水浴中，保持烧杯中的水浴以1～2℃/min升温至50℃，每隔5秒钟，迅速将试管倾斜，观察试管内液体是否流动。以液体开始流动视为溶液状态，以10秒内液体不流动视为完全胶凝，倾斜前记录的温度即为温敏凝胶组合物的胶凝温度。具体结果见表2。
表2温敏凝胶处方胶凝温度检测结果
Figure BDA0002257860090000031
实施例3：
采用“试管倾斜法”测定实施例1所制备的温敏凝胶组合物在胶凝温度下的胶凝时间。量取温敏凝胶溶液2ml，置于10ml具塞玻璃试管中，将具塞试管置于常温的水浴的100ml烧杯中，烧杯中水浴液面高于试管内液面约2cm，放置约5min，待试管中溶液与水浴温度保持一致。在烧杯中放置精度为0.1℃的水银温度计，保持温度计的水银球与具塞试管中的液面高度一致。将该体系置于恒温水浴中，保持烧杯中的水浴为胶凝温度，在烧杯中温度达到胶凝温度时开始计时，每隔5秒，迅速将试管倾斜，观察试管内液体是否流动。以10秒内液体不流动视为完全胶凝，倾斜前记录的时间即为温敏凝胶组合物的胶凝时间。具体结果见表3。
表3温敏凝胶处方胶凝时间检测结果
Figure BDA0002257860090000032
Figure BDA0002257860090000041
实施例4：
取溶液状态下的新型双向温敏原位凝胶组合物，采用粘度计测定不同处方样品在不同温度下的粘度，具体结果见表4。
表4温敏凝胶处方胶凝时间检测结果
Figure BDA0002257860090000042
实施例5：
新型双向可逆温敏凝胶处方：
泊洛沙姆407：15.0g
泊洛沙姆188：5.0g
羟丙基甲基纤维素：2.0g
纯化水：100ml
制备方法：取处方量的泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，混合均匀，加入处方量的纯化水，搅拌使分散均匀后，置4℃冰箱冷藏24h，得到无色溶液，加入处方量的羟丙基甲基纤维素溶解混匀，即得温敏凝胶。
该温敏凝胶在常温下为溶液状态，升温或降温后相转化为凝胶状态，温度恢复至常温后，从凝胶状态重新转化为溶液状态。采用“试管倾斜法”对制备温敏凝胶的胶凝温度与该胶凝温度下的胶凝时间进行测定。该温敏凝胶的胶凝温度分别为10.7℃和32.1℃，在该胶凝温度下的胶凝时间分别为180s和100s。采用粘度计对溶液状态下的温敏凝胶进行检测，在20℃下的温敏凝胶粘度为4.2Pa·s。
实施例6：
新型双向可逆温敏凝胶处方：
泊洛沙姆407：15.0g
泊洛沙姆188：5.0g
羟丙基甲基纤维素：2.0g
纯化水：100ml
制备方法：取处方量的泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，羟丙基甲基纤维素分别用纯化水置4℃冰箱冷藏溶解，得到无色溶液，20℃下混合均匀，加入纯化水至处方量，即得温敏凝胶。
该温敏凝胶在常温下为溶液状态，升温或降温后相转化为凝胶状态，温度恢复至常温后，从凝胶状态重新转化为溶液状态。采用“试管倾斜法”对制备温敏凝胶的胶凝温度与该胶凝温度下的胶凝时间进行测定。该温敏凝胶的胶凝温度分别为10.2℃和30.8℃，在该胶凝温度下的胶凝时间分别为175s和95s。采用粘度计对溶液状态下的温敏凝胶进行检测，在20℃下的温敏凝胶粘度为4.1Pa·s。
实施例7：
加入活性成分的双向温敏凝胶处方：
姜黄素：200mg
泊洛沙姆407：15.0g
泊洛沙姆188：5.0g
羟丙基甲基纤维素：2.0g
纯化水：100ml
制备方法：取处方量的泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，羟丙基甲基纤维素，混合均匀，加入处方量的纯化水，搅拌使分散均匀后，置4℃冰箱冷藏24h，得到无色凝胶，在20℃下相转化为溶液，再加入处方量的姜黄素溶解混匀，即得温敏凝胶。
该温敏凝胶在常温下为溶液状态，升温或降温后相转化为凝胶状态，温度恢复至常温后，从凝胶状态重新转化为溶液状态。采用“试管倾斜法”对制备的姜黄素温敏凝胶的胶凝温度与该胶凝温度下的胶凝时间进行测定。该姜黄素温敏凝胶的胶凝温度分别为9.7℃和30.3℃，在该胶凝温度下的胶凝时间分别为150s和90s。采用粘度计对溶液状态下的姜黄素温敏凝胶进行检测，在20℃下的姜黄素温敏凝胶粘度为4.8Pa·s。
实施例8：
加入活性成分的双向温敏凝胶处方：
黄连提取物：200mg
泊洛沙姆407：15.0g
泊洛沙姆188：5.0g
羟丙基甲基纤维素：2.0g
纯化水：100ml
制备方法：取处方量的泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，羟丙基甲基纤维素，混合均匀，加入处方量的纯化水，搅拌使分散均匀后，置4℃冰箱冷藏24h，得到无色凝胶，在20℃下相转化为溶液，再加入处方量的黄连提取物溶解混匀，即得温敏凝胶。
该温敏凝胶在常温下为溶液状态，升温或降温后相转化为凝胶状态，温度恢复至常温后，从凝胶状态重新转化为溶液状态。采用“试管倾斜法”对制备的黄连提取物温敏凝胶的胶凝温度与该胶凝温度下的胶凝时间进行测定。该黄连提取物温敏凝胶的胶凝温度分别为8.3℃和31.7℃，在该胶凝温度下的胶凝时间分别为180s和100s。采用粘度计对溶液状态下的黄连提取物温敏凝胶进行检测，在20℃下的黄连提取物温敏凝胶粘度为5.2Pa·s。
实施例9：
加入活性成分的双向温敏凝胶处方：
PD-1抗体：10mg
泊洛沙姆407：15.0g
泊洛沙姆188：5.0g
羟丙基甲基纤维素：2.0g
纯化水：100ml
制备方法：取处方量的泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，羟丙基甲基纤维素，混合均匀，加入处方量的纯化水，搅拌使分散均匀后，置4℃冰箱冷藏24h，得到无色凝胶，在20℃下相转化为溶液，再加入处方量的PD-1抗体溶解混匀，即得温敏凝胶。
该温敏凝胶在常温下为溶液状态，升温或降温后相转化为凝胶状态，温度恢复至常温后，从凝胶状态重新转化为溶液状态。采用“试管倾斜法”对制备的PD-1抗体温敏凝胶的胶凝温度与该胶凝温度下的胶凝时间进行测定。该PD-1抗体温敏凝胶的胶凝温度分别为9.1℃和29.9℃，在该胶凝温度下的胶凝时间分别为145s和90s。采用粘度计对溶液状态下的PD-1抗体温敏凝胶进行检测，在20℃下的PD-1抗体温敏凝胶粘度为3.7Pa·s。
实施例10：
加入活性成分的双向温敏凝胶处方：
DNA：10mg
泊洛沙姆407：15.0g
泊洛沙姆188：5.0g
羟丙基甲基纤维素：2.0g
纯化水：100ml
制备方法：取处方量的泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，羟丙基甲基纤维素，混合均匀，加入处方量的纯化水，搅拌使分散均匀后，置4℃冰箱冷藏24h，得到无色凝胶，在20℃下相转化为溶液，再加入处方量的DNA溶解混匀，即得温敏凝胶。
该温敏凝胶在常温下为溶液状态，升温或降温后相转化为凝胶状态，温度恢复至常温后，从凝胶状态重新转化为溶液状态。采用“试管倾斜法”对制备的DNA温敏凝胶的胶凝温度与该胶凝温度下的胶凝时间进行测定。该DNA温敏凝胶的胶凝温度分别为9.0℃和30.3℃，在该胶凝温度下的胶凝时间分别为145s和95s。采用粘度计对溶液状态下的DNA温敏凝胶进行检测，在20℃下的DNA温敏凝胶粘度为3.9Pa·s。

Claims (7)

1.一种新型双向温敏原位凝胶组合物，其特征在于：所述新型双向温敏原位凝胶组合物由温敏凝胶基质、活性成分、药剂学上可接受的其他辅料和溶剂所组成，该组合物具有T1和T2(T1＜T2)两个相转变温度，当温度在T1和T2之间时，该体系为溶液状态，当温度低于T1或高于T2时，该体系为凝胶状态，且转变过程可逆。
2.根据权利要求1所述的新型双向温敏原位凝胶组合物，其特征在于：所述相转变温度T1和T2的温度值可通过调整温敏凝胶基质和其他辅料的种类和用量进行调整，其中T1的可调整范围优选为0℃～20℃；T2的可调整范围优选为20℃～40℃。
3.根据权利要求1所述新型双向温敏原位凝胶组合物，其特征在于：所述的组合物中温敏凝胶基质、药剂学上可接受的其他辅料和活性成分所占重量百分比分别为：15％～30％、1％～10％、0％～10％，其余为溶剂。
4.根据权利要求1所述新型双向温敏原位凝胶组合物，其特征在于：所述新型双向温敏原位凝胶组合物可通过将温敏凝胶基质、药剂学上可接受的其他辅料、活性成分在溶剂中搅拌分散，放置溶胀，制得；也可通过将温敏凝胶基质和适量其他辅料在溶剂中搅拌分散，低温下放置溶胀后形成凝胶，再转移至常温恢复为溶液状态，加入活性成分及药剂学上可接受的其他辅料混合溶解，制得。
5.根据权利要求1所述新型双向温敏原位凝胶组合物，其特征在于：所述温敏凝胶基质包括泊洛沙姆、壳聚糖、β-甘油磷酸钠、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物或乙基羟乙基纤维素中的一种或几种；所述药剂学上可接受的其他辅料包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素类及纤维素衍生物、羟丙基β环糊精、聚山梨酯类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪酸醇醚类、有机酸及其盐类、酰胺或胺类化合物、聚乙二醇类、多元醇的一种或几种。
6.根据权利要求5所述新型双向温敏原位凝胶组合物，其特征在于：
所述溶剂包括水、葡萄糖溶液、氯化钠溶液或其他符合药剂学要求的溶剂，优选为水；
所述活性成分包括小分子化合物、中药提取物、蛋白多肽、基因、质粒；
所述温敏凝胶基质优选为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的组合物；
所述药学上可接受的其他辅料优选为羟丙基甲基纤维素。
7.根据权利要求1所述新型双向温敏原位凝胶组合物，在医药、化妆品和食品等行业中的用途。
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