KR20090085161A

KR20090085161A - 다당류 함유 조성물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20090085161A
Application number: KR1020097014799A
Authority: KR
Inventors: 마사히로 이노하라; 마사히또 요시까와; 다까시 다니구찌; 미쯔루 요꼬따; 나오끼 시모야마; 마사끼 우에; 미호 아라끼; 유끼꼬 스기하라; 요시히데 호리베; 미쯔아끼 구와노
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤; 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2001-08-10
Filing date: 2002-08-12
Publication date: 2009-08-06
Also published as: EP1424081A1; WO2003013612A1; KR20040023740A; CN1853727A; US20040266725A1; CN1553816A; EP2213308A1; EP1424081A4; JP2008201789A; KR100943105B1; CN100467066C; CA2701551A1; CN1319597C; CA2456833A1

Abstract

본 발명은 고농도의 다당류를 포함하면서 저점도의 액체 상태에 있는 조성물을 조정하여 새로운 식감 및(또는) 기능을 갖는 의약품, 점안제, 식품, 화장품, 욕실 제품 등을 제공하는 것을 과제로 한다. 고농도의 다당류, 예를 들면 한천을 물 함유 액체 중에서 가열한 후, 전단력을 가하면서 냉각함으로써 저점도의 액체 상태에 있는 조성물을 얻을 수 있고, 상기 의약품 등을 제공할 수 있다. 저장 중의 환경 온도의 변화에 의한 겔화가 생기지 않고, 도포하기 쉽게 흘러 내리기 어려운 수성 의약 조성물 기재로서 사용할 수 있는 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 한천을 배합한 점안제는 약물의 안내 이행성을 향상시키는 효과가 생긴다. 또한, 미립자상의 한천을 점안제에 배합하면 저점도로 유지할 수 있기 때문에 액의 주입이 양호하고, 점안시의 느낌도 우수하다.

Description

다당류 함유 조성물 및 그의 용도{Polysaccharide-Containing Compositions and Use Thereof}

본 발명은 고농도의 다당류를 포함하면서 저점도인 특성을 나타내는 다당류 함유 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 조성물을 사용함으로써 함유하는 약제, 안료, 도료 등의 유지 시간을 길게 할 수 있는 조성물에 관한 것이다. 덧붙여 본 발명은 한천을 배합함으로써, 약물의 안(眼)내 이행성을 향상시킨 점안제에 관한 것이다. 특히, 미립자상의 한천을 점안제용 기제로서 사용하면 우수한 특성을 갖는 점안제를 얻을 수 있다.

의약품, 식품, 화장품, 욕실 제품 등의 분야에서는 여러가지 겔화제, 증점제가 사용되고 있고, 겔상 및 졸상의 제품이 수없이 시판되고 있다. 이들 분야에서는 안전하고 양호한 이미지의 천연 다당류, 단백질도 사용되기는 하지만, 졸, 겔의 식감(食感)의 다양성이나 안정성, 또는 겔화 온도나 졸/겔 상태의 가역적인 제어가 요망되고 있다.

다당류를 우선 하이드로겔로 하여, 그것을 전단력을 사용하여 분쇄하고, 유동성을 갖게 하는 것을 나타내는 문헌으로는 일본 특허 공표 2002-514395호 공보, 일본 특허 공개 2000-239147호 공보 등이 있지만, 얻어지는 조성물의 점도가 높고 또한 유체의 균일성이 부족한 것이었다.

저점도이고 유동성을 갖는 다당류 함유 조성물의 그 밖의 공지 문헌으로는 예를 들면 유럽 특허 제432835호에는 다당류의 겔화 온도보다 높은 온도로부터 겔화 온도 이하로 냉각할 때에 전단 공정을 행함으로써 다당류의 마이크로겔을 포함하는 유체 조성물 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다.

또한, 동일한 제조 방법에 의해 제조되는 저점도이고 유동성을 갖는 다당류 함유 조성물의 예로는 일본 특허 제2,513,506호, 일본 특허 공개 제2000-119116호 공보 등이 알려져 있다. 이들 일련의 유체 조성물, 및 제조 방법에서는 문헌 [International Jornal of Biological Macromolecules, 26(1999), p 255-261, 도면 8]에서 총괄되어 있는 바와 같이 전단력(전단 속도)이 높을 수록 저점도의 유체가 얻어진다.

또한, 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 약효 성분을 효율적으로 방출하는 수성 의약 조성물로서, 실온 또는 그 이하에서는 액체이고, 포유 동물의 체온으로 반고체 또는 겔화되는 수성 의약 조성물이 몇가지 개시되어 있지만, 저장 중의 환경 온도의 상승으로 인해 용액의 겔화가 발생되는 문제점이 있다.

예를 들면, 미국 특허 제4,188,373호에는 플루로닉(상품명 PLURONIC)을 사용한 열겔화 수성 의약 조성물이 개시되어 있고, 미국 특허 제4,47,8,822호에는 열겔화 수성 의약 조성물을 사용한 약제 방출계가 기재되어 있다.

그러나, 일광 차단 등을 목적으로 하는 피부용 크림 등에서는 로션상(액상), 젤상, 연고상과 같은 형태의 것이 있지만, 액상에 가까운 것일수록 균일하게 도포하기 쉬운 특징이 있는 한편, 액상인 것일수록 흘러 내리기 쉬운 결점이 있다.

또한, 한천은 식물 섬유를 포함하기 때문에 변통 개선 효과가 기대되고 있다. 그러나, 이것은 0.1 중량％ 이상의 농도인 경우는 겔화되어 섭취하기 쉬운 음용 가능한 식품으로서의 개발이 요망되고 있었다.

한편, 안질환의 치료 방법으로는 약물을 점안 투여하는 방법이 일반적이다. 이 점안 투여에 의한 안질환의 치료 효과는 약물 자체의 효능에 의존하는 것은 물론이지만, 그 효능을 충분히 발휘시키기 위해서는 약물을 얼마나 효과적으로 안내에 이행시킬지가 중요한 과제가 된다.

약물의 안내 이행성을 향상시키기 위해 여러가지 연구가 이루어지고 있고, 예를 들면, 카르복실비닐 중합체 (CVP)를 기제로서 사용함으로써 점안제의 점도를 올리고 안 표면에 있어서 약물의 체류 시간을 길게 하고, 약물의 서방 효과를 계측하여 그것에 따라 안내 이행성을 향상시키는 기술(일본 특허 공고 소60-56684호)가 있다. 이 기술은 CVP의 특성, 즉 미세한 첨가량에서도 점안제의 점도를 비약적으로 상승시키는 성질을 이용하는 것이다.

안연고의 경우에는 상기 기술을 바람직하게 사용할 수 있지만, 점안액의 경우에는 액적의 상태로 점안할 필요가 있기 때문에 액적으로 점안할 수 있고, 또한 우수한 약물의 안내 이행성을 달성할 수 있는 점안액의 개발을 요망하고 있었다. 예를 들면, 액적의 상태로 점안 가능한 뉴톤형 점성을 나타내는 CVP의 연구(일본 특허제2873530호), 액적의 상태로 점안 후, 누액과 접했을 때 급격하게 겔화하는 중합체의 연구(일본 특허제2814637호), 액체-겔 상전이를 일으키는 다당류(일본 특허공개(평)6-67853호) 등이 보고되어 있다.

일반적으로 한천으로 대표되는 다당류는 0.1 중량％ 이상 함유하면 실온 이상인 겔 전이 온도 이상의 온도에서 냉각하면 겔화되어 버려, 실온에서 유동성이 있는 액상 조성물로서 이용할 수 없었다. 그래서, 한천으로 대표되는 다당류를 고농도로 포함하면서, 실온에서도 저점도의 액체 상태에 있는 조성물을 제조하고, 지금까지 없는 식감 및(또는) 기능을 갖는 의약품, 식품, 화장품, 욕실 제품 등을 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 변통(bowel movement) 개선 식품으로 사용할 때, 젤리상이 아니고, 보다 복용이 용이한 액상 식품으로서 제공하는 것을 과제로 한다.

또한, 안과 용도의 의약품에 관해서는 종래 기술에서는 만족할 수 있는 점안제용 기제는 얻기 어렵고, 약물의 안내 이행성을 향상할 수 있고, 또한 액적의 상태로 점안할 수 있는 새로운 기제의 개발이 요망되고 있었다.

이 새로운 기제의 개발에 있어서의 중요한 과제는

1) 안전성에 문제가 없는 것,

2) 원재료를 쉽게 얻을 수 있고,

3) 가공 및 취급이 용이한 것,

4) 액적의 상태로 쉽게 점안할 수 있고,

5) 사용감(점안시의 느낌)이 우수하고,

6) 우수한 약물의 안내 이행성을 갖는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 결과 다당류, 예를 들면 한천을 물 함유 액체 중에서 가열한 후, 전단력 등의 응력을 가하면서 냉각함으로써 놀랍게도 한천으로 대표되는 다당류를 O.1 중량％ 이상의 농도로 포함하면서, 저점도의 액상인 물 함유 조성물을 제조할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.

즉, 제1 발명은 「0.1 내지 30 중량％의 다당류를 함유하고, B형 점도계(로터 No.2)로 20 ℃, 60 rpm의 조건하에 측정한 점도가 700 mPaㆍs 이하인 것을 특징으로 하는 다당류 함유 조성물.」 및 「다당류를 물 함유 액체 중에서 가열하고, 전단력을 가하면서 냉각하는 것을 특징으로 하는 상기 조성물의 제조 방법.」에 관한 것이다. 또한, 예의 검토를 행한 결과, 전단력(전단 속도)이 크면 클수록 얻어지는 다당류 함유 조성물의 점도가 높아지는 것을 특징으로 하는 제1항에 기재된 다당류 함유 조성물 및 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 "다당류 함유 조성물" 및 "증점성 조성물"을 사용함으로써, 전혀 새로운 "의약품", "안내 이행성 향상제", "식품", "화장품"을 제공하는 것이 가능하게 되었다.

또한, 본 발명자들은 식품 등에 범용되어 있는 한천에 착안하여, 안과 용도에 있어서 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 결과, 한천을 수용액 중에서 가열 용해시킨 후, 응력을 가하면서 냉각함으로써, 고농도의 한천을 포함하고 있으면서, 액상이며 목적한 점도의 미립자상의 한천을 제조할 수 있는 것을 발견했다. 일반적으로, 0.1 중량％ 이상의 한천을 함유하면 실온에서 겔화되지만, 이 미립자상의 한천은 고농도의 한천을 포함하고 있어도 액성을 유지하고, 점도도 그다지 높아지지 않는 특징을 갖는다. 그리고, 이 미립자상의 한천을 점안제용 기제로서 사용하면 우수한 약물의 안내 이행성이 발휘되고, 새로운 "점안제" 및 "안내 이행성 향상제"를 제공할 수 있는 것을 발견했다.

즉, 제2 발명은 "한천을 배합함으로써 약물의 안내 이행성을 향상시킨 점안제"이다. 특히, 미립자상의 한천을 점안제용 기제로서 사용하면, 우수한 특성을 갖는 점안제가 얻어진다. 또한, 본 발명은 "한천을 기제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 약물의 안내 이행성 향상제"이다.

제1 발명은 "0.1 내지 30 중량％의 다당류를 함유하고, B형 점도계(로터 No.2)로 20 ℃, 60 rpm의 조건하에 측정한 점도가 700 mPaㆍs 이하인 것을 특징으로 하는 한천 함유 조성물" 및 그의 제조 방법이다. 종래, 한천은 식품으로서 사용되어 왔지만, 통상적으로 겔상태에서의 이용이었고, 그 성능도 겔 강도(겔의 경도를 나타내는 지표) 등으로 나타내고, 고체로서의 평가였다. 이 한천을 물 함유 액체 중에서 가열한 후, 전단력을 가하면서 냉각함으로써 겔화시키지 않고 액체 상태로서 얻을 수 있게 된 것이 본 발명의 골자이다. 이하에 상세하게 설명한다.

본 발명에 사용되는 다당류라 함은 넓은 의미로는 이당, 삼당, 사당 등의 올리고당을 포함해서 가수분해에 의해 2분자 이상의 단당을 발생하는 모든 탄수화물인 것을 의미하며, 천연으로 생산하는 것 또는 천연으로 생산하는 다당류를 가공한 것, 인공적으로 합성된 것 등을 들 수 있지만, 식물, 특히 해초에 유래하는 다당류가 바람직하다. 이들 식물로부터 얻어지는 다당류로는 예를 들면, 문헌["당화학의 기초"(아부 기미꼬, 세노 노부꼬 저; 고단샤, 1984년)]에 기재되어 있는 일반적인 다당류 중 어느 하나의 형상일 수도 있고, 복수의 다당류가 병용될 수도 있다. 구체예로는 한천, 아가로스, 아가로펙틴, 전분, 아밀로스, 아밀로펙틴, 이소리케난, 라미나란, 리케난, 글루칸, 이눌린, 레반, 프룩탄, 갈락탄, 만난, 자일란, 아라비난, 펜토잔, 알긴산, 펙틴산, 프로투베르산(protuberic acid), 키틴, 콜로민산, 포피란, 후코이단, 아스코필란(ascophyllan), 카라기난, 펙틴, 로커스트 빈검, 구아검, 타마린드검, 타라검, 아라비아검, 젤란검 등을 들 수 있고, 그 중에서도 해초에서 얻어지는 다당류, 한천, 아가로스, 아가로펙틴, 라미나란, 프룩탄, 갈락탄, 펜토잔, 알긴산, 키틴, 포피란, 후코이단, 아스코필란, 카라기난 등이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 한천, 아가로스, 아가로펙틴이다.

한천(agar)이라 함은 우뭇가사리나 꼬시래기과와 같은 각종 홍조의 세포벽 매트릭스에 포함되는 다당이고, 열수로 추출하여 얻어진다. 한천은 이미 식품 등에 사용되고, 일본 약전에 게재되어 있는 것으로부터도 안전성이 높아서 식품 등에 널리 이용되고 있다. 또한, 한천은 균일한 물질이 아니고, 황산기를 포함하지 않는 아가로스(agarose)와, 황산기 등을 포함하는 아가로펙틴(agaropectin)으로 크게 분류된다. 아가로스의 비율은 홍조의 종류에 따라 다르고, 우뭇가사리 한천에서는 아가로스가 약 70 ％를 차지한다.

아가로스라 함은 화학식 1과 같이 D-갈락토스와 3,6-안히드로-L-갈락토스 잔기가 β-(1→4) 결합과 α-(1→3) 결합으로 교대로 반복 결합한 직쇄 구조를 갖는 다당이고, 아가로펙틴은 아가로스의 기본 골격에 황산기(화학식 2), 메톡실기(화학식 3), 피루브산 잔기(화학식 4) 및 D-글루쿠론산(화학식 5)을 여러가지 비율로 포함하는 산성 다당의 혼합물이다.

또한, 한천을 사용하는 경우, 어느 제법에 의한 것일 수도 있지만, 안정 공급이라는 관점에서 공업적 제법에 의한 한천을 사용하는 것이 바람직하다. 사용하는 한천의 중량 평균 분자량은 5000 내지 120 만이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3 만 내지 80 만, 더욱 바람직하게는 5 내지 50 만이다. 이러한 범위의 것을 사용함으로써, 유동성이 양호하고 취급이 우수한 것을 얻을 수 있다. 특히, 의약품 등의 기제로서 사용한 경우에는 제제는 적하 및 분무와 같은 다양한 형태를 취할 수 있고, 또한 본 발명의 목적의 하나인 약제 등의 유지성에 의해 한층 우수한 것을 얻을 수 있다.

본 발명에서 개시하는 다당류 함유 조성물에는 다당류와 물과 같은 용매와의 혼합물이나, 다당류, 물 등의 용매 및 상기 용매 이외의 성분과의 혼합물 등의 태양이 포함된다.

본 발명에 사용하는 다당류의 농도는 0.1 내지 30 중량％이다. 식용에 사용하는 경우에는 한천 농도가 높을 수록 변통 개선 효과는 높다. 또한, 다당류를 식용 이외의 기제로서 사용한 경우에는 의약 등의 기능제의 유지성이 획득되고, 많이 함유될수록 그 효과는 높아지는 경향이 있다. 다당류의 함유량의 하한은 바람직하게는 0.2 중량％ 이상이고, 보다 바람직하게는 0.3 중량％ 이상이고, 더욱 바람직하게는 0.5 중량％ 이상이다. 상한은 최종 제품의 취급성에 장해가 생기지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 30 중량％ 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 5 중량％ 이하, 가장 바람직하게는 1.5 중량％ 이하이다. 다당류로서 한천을 사용하는 경우에는 사용하는 한천에 따라 다르지만, 지나치게 농도가 높으면 겔화되고, B형 점도계에 의한 20 ℃, 60 rpm의 조건하에서 점도가 700 mPaㆍs를 초과할 가능성이 있기 때문에 5 중량％ 이하가 바람직하다.

*본 발명에서 바람직하게 사용되는 한천을 예시하면, 이나 쇼꾸힌 고교사 제조 UP-6, UP-16, UP-37, M-7, M-9, AX-30, AX-100, AX-200, BX-30, BX-100, BX-200, PS-5, PS-6, PS-7, PS-8 등을 들 수 있다. 이들 한천은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상의 한천을 혼합시켜 사용할 수도 있다.

본 발명에 의한 다당류 함유 조성물의 B형 점도계로 20 ℃, 60 rpm의 조건하에 측정한 점도는 700 mPaㆍs 이하, 바람직하게는 500 mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 150 mPaㆍs 이하, 가장 바람직하게는 100 mPaㆍs 이하이다. 점도의 하한은 특별히 한정되지 않지만, 실용성을 고려하면 1 mPaㆍs 정도이다.

통상의 한천과 같은 다당류는 겔 성상을 이용하기 위해 사용되어 왔으므로 분명하게는 0.1 중량％ 이상으로 이용되고, 수계 매체 중에서 가열한 후, 실온까지 냉각시키면 겔화되고, 당연히 매우 높은 점도가 발현된다. 특히, 0.1 중량％ 이상에서는 대부분의 경우 겔화되고, 0.3 중량％ 이상에서는 완전히 겔화되어 700 mPaㆍs 이하의 것을 얻는 것은 불가능하다. 본 발명의 다당류 함유 조성물은 이와 같이 특이한 특성을 갖지만, 예를 들면 후술하는 것과 같은 방법에 의해 얻을 수 있다.

한편, 용도의 면으로 본 최적의 점도의 범위는 용도에 따라 다르지만, 저장시에 있어서의 점도는 200 mPaㆍs 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 150 mPaㆍs 이하이고, 더욱 바람직하게는 100 mPaㆍs 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직하다 (여기서 나타낸 점도의 값은 B형 점도계를 사용하여, 20 ℃, 회전수 60 rpm에서 측정한 경우인 것). 또한, 연고 등에 사용하는 경우는 700 mPaㆍs보다 크더라도 일단 사용은 가능하지만, 위생성이 저하되므로 바람직한 것은 아니다.

본 발명의 다당류 함유 조성물은 그 하나의 성분으로서 바람직하게는 수계 매체를 포함한다. 수계 매체라 함은 물을 주성분으로 하는 액상의 물질이고, 물 이외의 성분은 특별히 한정되지 않지만, 물의 함유율이 80 중량％를 초과하는 것이 바람직하고, 90 중량％를 초과하는 것이 보다 바람직하다.

수계 매체는 바람직하게는 수용성 화합물을 함유한다. 이러한 수용성 화합물은 물에 용해되어 안정한 조성물을 제공하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이것을 예시하면 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 알코올류나 각종 계면활성제, 유화제, 분산제, 등장화제를 들 수 있다. 또한 상기 저분자 화합물 이외에도 폴리에틸렌글리콜이나 폴리비닐알코올 등의 수용성 고분자 화합물도 사용할 수 있다. 이러한 수용성 화합물은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 사용할 수 있다.

본 발명의 다당류 함유 조성물 중에서 다당류의 존재 상태는 그 일부 또는 전부가 미립자상의 겔을 형성하고 있는 경우가 있다. 다당류의 일부가 미립자상의 겔을 형성하고 있는 태양이 바람직하다. 또한, 이 미립자상의 겔은 균일하게 분산되어 있는 것이 바람직하다.

미립자상의 겔이 형성되어 있는 경우는 그 겔의 형상은 특별히 한정되지 않지만 구상, 타원상 또는 부정형의 형상을 들 수 있다. 이물감을 제공하지 않기 때문에 구상인 것이 바람직하고, 또한 미립자의 직경은 바람직하게는 100 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 50 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 20 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다. 미립자 직경이 지나치게 크면 조성물의 보존 안정성에 악영향을 미치거나, 예를 들면 점안제 용도 등에 사용한 경우는, 점안 후의 이물감이 느껴지는 등, 기능면에서 문제점이 생기는 경우가 있다.

다음으로, 본 발명의 다당류 함유 조성물을 얻는 방법에 대해서 구체적으로 예를 들어 설명한다.

우선 소정량의 다당류와 수계 매체 및 필요에 따라 다른 성분을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 가열하여 다당류를 용해시킨다. 가열 수단으로는 종래 공지의 방법을 사용할 수 있다. 가열은 겔 전이 온도 이상, 바람직하게는 겔 전이 온도 +20 ℃ 이상의 온도로 행한다. 또한, 혼합물을 비등시킬 필요가 있는 경우도 있다. 그리고 바람직하게는 액이 투명ㆍ균일한 상태로 한다. 이어서 응력을 제공하면서 냉각시킨다.

이 응력을 가하는 방법으로는 진동, 교반, 압축, 분쇄 등, 특히 결정된 방법은 없지만, 액체에 전단력을 가하게 되기 때문에 교반이 가장 바람직하다. 구체적으로는 자기 교반기, 기계식 교반기, 믹서, 쉐이커, 로터, 균질 교반기(homonizer)와 같은 교반용 기기를 사용하거나 인력으로 교반할 수도 있다.

또한, 냉각하는 수단은 공냉, 수냉, 빙냉, 용매냉, 풍냉 등을 들 수 있고, 종래 공지의 수단을 사용할 수 있다. 냉각 속도는 사용하는 다당류의 성상에 따라 또는 얻고자 하는 다당류 함유 조성물의 성상에 따라 적절하게 선택될 수 있지만, 통상적으로는 공냉, 수냉, 빙냉이 행해진다. 수냉, 빙냉 등으로 급격하게 냉각시키는 경우는 겔화가 생기지 않도록 교반력을 크게 할 필요가 있다. 냉각은 겔 전이 온도 이하로 냉각하면 원리적으로는 충분하지만, 실용적으로는 겔 전이 온도 -20 ℃ 이하, 또는 본 발명의 다당류 함유 조성물은 그의 사용이 통상적으로 실온하에서 행해지는 것이 많기 때문에 20 ℃ 정도까지 냉각시킨다. 또한, 조성물의 온도가 목적 온도에 도달된 후에도 겔화가 생기지 않도록 10분 이상 교반을 계속하는 것이 바람직하다.

또한, 교반을 행하는 경우는 다당류 함유 조성물의 점도는 온도 저하에 따라 증가하지만, 이 점도에 저항하여 교반할 필요가 있다. 교반 수단으로는 강력한 수단을 사용하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 교반의 레이놀즈수가 실온에서도 100 이상이 되도록 조절하면서 교반하는 것이 바람직하다.

또한, 교반 수단으로서 자기 교반기나 기계식 교반기 등 비교적 전단력이 작은 교반 방법을 사용한 경우에는 상술한 공지 문헌[Jornal of Biological Macromolecules, 26(1999), p 255-261, 도면 8]에 개시되어 있는 바와 같이 전단력(전단 속도)이 커질수록 점도가 낮은 조성물이 얻어지지만, 후술하는 실시예항에서 상세하게 개재하는 바와 같이 균질기(예를 들면, 도꾸슈 기까 고교 제조의 T. K. HOMO MIXER)와 같은 전단력(전단 속도)이 큰 응력의 인가 수단을 사용하여, 더욱 높은 전단력을 가한 경우에 그의 제조물의 점도가 보다 높아지는 전단력의 영역에 속하는 전단력을 사용하여 전단하는 것이 바람직하다. 이러한 방법을 사용함으로써 겔 입자의 수를 줄이거나 또는 그의 입도를 작게 할 수 있고, 점안약의 성분으로 사용한 경우의 점안 느낌이 우수하거나 또는 기능제와 함께 사용한 경우에 그 효과를 보다 효과적으로 발휘할 수 있다.

본 발명에서는 다당류 함유 조성물은 B형 점도계(로터 No.2)를 사용하여 20 ℃, 60 rpm의 조건하에 측정한 점도가 700 mPaㆍs 이하가 되도록 제조한다. 이러한 점도의 조정은 사용하는 다당류의 종류, 농도에 따라서 응력 인가 수단, 응력 인가 조건 등을 조합하여 행해진다. 이들은 구체적으로는 실시예 등에 예시되어 있다.

상술한 방법으로 저점도이면서 고농도의 한천 함유 조성물을 제조할 수 있지만, 그의 원리에 대해 분명하게 할 수는 없지만 이하와 같이 생각할 수 있다. 한천의 겔화는 한천 분자의 쇄끼리가 분자쇄 사이에서 수소 결합을 형성하고, 물분자를 혼입하면서 나선 구조를 취하고, 보다 고차원으로 강력한 구조를 취하기 때문이라고 생각된다. 고온 가열하여 균일 상태가 되었을 때, 랜덤 코일상의 분자 구조를 취하고 있던 한천 분자가 냉각함에 따라 나선 구조를 취하려고 하지만 여기에 강한 전단력을 가함으로써 나선 구조를 취하는 것을 방해하고, 겔화하지 않고 저점도인 채로 액상 조성물을 얻을 수 있다고 생각된다.

본 발명에 바람직하게 사용되는 등장화제라 함은 일반적으로 등장 용액에 포함되는 용질의 것이다. 등장 용액이라 함은 침투압이 다른 2종 이상의 용액이 있는 경우, 한쪽 용액에 대하여 침투압이 동일하게 되도록 등장화제를 가한 것이다. 본 발명에서 조성물을 단독으로, 또는 복수의 조성물과 조합하여 사용하는 경우에 등장화제를 사용할 수 있다. 등장화제의 첨가량은 임의의 침투압으로 조정하기 위한 것이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 이러한 등장화제로는 예를 들면 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨, 염화나트륨, 인산나트륨, 붕산, 붕사 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 다당류와 수용성 화합물을 적어도 함유하고, 하기 식으로 표시되는 증점율로서 바람직한 점도 특성을 갖는 것으로 의약품 용도나 기타 기능제와의 병용하에 바람직한 기능을 발휘한다. 이 증점율 X는 하기 식으로 정의된다.

X=Z/Y

여기서, Y는 수용성 화합물을 포함하는 다당류 함유 조성물의 B형 점도계(로터 No.2)로 20 ℃, 60 rpm의 조건하에 측정한 점도이고, Z는 상기 등장화제와 수용성 화합물을 포함하는 다당류 함유 조성물에 0.9 중량％의 NaCl을 첨가한 후에 B형 점도계(로터 No.2)로 20 ℃, 60 rpm의 조건하에 측정한 점도이다.

증점율 X가 1.005 이상이면 본 발명의 조성물이 예를 들면 땀, 누액과 같은 염을 포함하는 생리액 등에 접촉한 경우, 증점에 의해 흘러 내리기 어렵거나 또는 도포부에 장기간 머무는 등의 특성을 발휘한다. 이러한 특성을 더욱 발휘하기 위해서는 증점율 X가 1.008 이상인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1.010 이상이다. 단, 증점율 X가 3.000을 초과한 경우에는 도포 후의 점도의 증점이 지나치게 급격하기 때문에 화장품 등에 적용시키는 경우에는 위화감이 생기는 경우가 있다.

본 발명에서 조성물의 용도로는 인간 또는 동물용으로 사용되는 의약품, 의약품용의 기제, 또는 식품, 화장품, 욕실 제품 등을 들 수 있지만, 이것만으로 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는 구강내에서 미각이 잔존하는 식품, 해수로 흘러 내리기 어려운 일광 차단 크림, 땀으로 지워지지 않는 화장품, 땀으로 흘러 내리지 않는 의약용 연고, 누액에 의한 약효 성분의 유출을 억제시킨 점안약, 등을 들 수 있다.

예를 들면, 본 발명의 조성물을 점이제의 성분으로 사용하는 경우, 점이제 중의 활성 약물로는 물에 가용성인 것 및 불용성인 것 모두 사용할 수 있다. 물에 불용성인 약물을 사용하는 경우는 다른 성분으로서 수용성 화합물, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌글리콜, 글리세린이나, 계면활성제 등을 적절하게 사용할 수 있다.

본 발명에 적용되는 활성 약물을 예시하면 예를 들면, 글루테티미드, 클로랄 수화물, 니트라제팜, 아모바비탈, 페노바비탈 등의 최면 진정제; 아스피린, 아세토아미노펜, 이부프로펜, 플루비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 디클로페낙나트륨, 염산티아라미드, 피록시캄, 플루페남산, 메페남산, 펜타조신 등의 해열 진통 소염제; 아미노벤조산메틸, 리도카인 등의 국소 마취제; 질산나파졸린, 질산테트리졸린, 염산옥시메타졸린, 염산트라마졸린 등의 국소 혈관 수축제; 말레산클로르페니라민, 크로모글리신산나트륨, 옥사토미드, 염산아제라스틴, 푸마르산케토티펜, 트락사녹스나트륨, 아멜렉사노스(Amlexanox) 등의 항알레르기제; 염화벤제토늄 등의 살균제, 염산도파민, 유비데카레논 등의 강심제; 염산프로프라놀롤, 핀돌올, 페니토인, 디소피라미드 등의 부정맥 용제; 질산이소소르비드, 니페디핀, 염산딜티아젬, 디피리다몰 등의 관상 혈관 확장제; 돔페리돈 등의 소화기관용제; 트리암시놀론아세토니드, 덱사메타손, 인산베타메타손나트륨, 아세트산프레드니솔론, 플루오시노니드, 프로피온산베클로메타존, 플루니솔리드 등의 부신피질 호르몬; 트라넥삼산 등의 항플라스민제; 클로트리마졸, 질산미코나졸, 케토코나졸 등의 항진균제; 테가푸르, 플루오로우라실, 머캅토푸린 등의 항악성 종양제; 아목시실린, 암피실린, 세팔렉신, 세파로틴나트륨, 세프티족심나트륨, 에리트로마이신, 염산옥시테트라사이클린 등의 항생 물질; 인슐린, 연어칼시토닌, 닭칼시토닌, 엘카토닌 등의 칼시토닌류, 우로키나제, TPA, 인터페론 등의 생리 활성 펩티드; 인플루엔자 백신, 돼지 보데텔라 감염증 예방 백신, B형 간염 백신 등의 백신류 등을 들 수 있다. 활성 약물의 배합량은 약물의 종류에 따라서 변동하지만, 일반적으로 목적한 약물을 발휘하는 데 충분한 양으로 배합한다.

본 발명에 적용되는 포유 동물의 피부에 실시할 수 있는 약제의 예를 이하에 나타낸다. 기생성 피부 질환 용제로는 바이포나졸, 식카닌, 아세트산비스데칼리늄, 클로트리마졸 및 살리실산 등을 들 수 있고, 화농성 질환 용제로는 술파메톡사졸나트륨, 에리트로마이신 및 황산겐타마이신 등을 들 수 있고, 소염진통제로는 인도메타신, 케토프로펜, 발레르산베타메타손 및 플루오시놀론 아세토니드 등을 들 수 있고, 진양제로는 디펜히드라민 등을 들 수 있고, 국소 마취제로는 염산프로카인 및 염산리도카인 등을 들 수 있고, 외피용 살균 소독제로는 요오드, 포비돈요오드, 염화벤잘코늄 및 글루콘산 클로르헥시딘 등을 들 수 있다.

본 발명에 적용된 포유 동물의 체강, 즉 직장, 요도, 비강, 질, 이도, 구강 또는 구강원기에 실시할 수 있는 약제의 예를 이하에 나타낸다. 항히스타민제로는 염산디펜히드라민 및 말레산클로르페니라민 등을 들 수 있고, 생식 기관용제로는 클로트리마졸, 질산나파졸린, 푸마르산케토티펜 및 질산미코나졸 등을 들 수 있고, 이비과 용제로는 염산테트리졸린 등을 들 수 있고, 기관지 확장제로는 아미노필린 등을 들 수 있고, 대사 길항제로는 플루오로우라신 등을 들 수 있고, 최면 진정제로는 디아제팜 등을 들 수 있고, 해열 진통 소염제로는 아스피린, 인도메타신, 슬린닥, 페닐부타존 및 이부프로펜 등을 들 수 있고, 부신 호르몬제로는 덱사메타손, 트리암시놀론 및 히드로코르티손 등을 들 수 있고, 국소 마취제로는 염산리도카인 등을 들 수 있고, 화농 질환용제로는 설피속사졸 카나마이신, 토브라마이신 및 에리트로마이신 등을 들 수 있고, 합성 항균제로는 노르플록사신 및 날리딕산 등을 들 수 있다.

유효약제의 함유량은 약제의 종류에 의해 다르지만, 일반적으로는 약 0.001 내지 10 중량％의 범위내인 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에 사용되는 pH 조정제로는 염산, 황산, 붕산, 인산, 아세트산 등의 산류, 수산화나트륨, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 염기류를 들 수 있다.

본 발명의 조성물은 필요에 따라서 의약적으로 용인할 수 있는 완충제, 염, 보존제 및 가용화제 등을 포함할 수 있다. 보존제로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 및 글루콘산클로르헥시딘 등의 역성 비누류, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤 등의 파라벤류, 클로로부탄올, 페닐에틸알코올 및 벤질알코올등의 알코올류, 디히드로아세트산나트륨, 소르브산 및 소르브산나트륨 등의 유기산 및 그의 염류 등을 사용할 수 있다. 또한, 계면활성제나 킬레이트제를 적절하게 첨가할 수도 있다. 이러한 성분은 일반적으로 약 O.OO1 내지 2 중량％, 바람직하게는 약 0.002 내지 1 중량％의 범위에서 사용된다. 완충제로는 인산, 붕산, 아세트산, 타르타르산, 락트산 및 탄산과 같은 산의 알칼리 금속염류, 글루타민산, 엡실론아미노카프로산, 아스파라긴산, 글리실, 아르기닌 및 리신 등의 아미노산류, 타우린, 트리스아미노메탄 등을 들 수 있다. 이들 완충제는 조성물의 pH를 3 내지 10으로 유지하는 데 필요한 양을 조성물에 가하는 것이 바람직하다.

가용화제로는 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 시클로덱스트린 등을 들 수 있고, 이들을 사용하는 경우에는 0.001 내지 15 중량％의 범위에서 사용하는 것이 바람직하다.

제2 발명은 "한천을 배합함으로써 약물의 안내 이행성을 향상시킨 점안제"이다. 특히, 미립자상의 한천을 점안제용 기제로서 사용하면, 우수한 특성을 갖는 점안제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명은 "한천을 기제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 약물의 안내 이행성 향상제"이다.

한천은 이미 식품 등에 사용되고, 우뭇가사리 등의 해초에서 쉽게 얻을 수 있다. 한천의 주된 성분은 아가로스와 아가로펙틴으로부터 구성되는 다당류이고, 일본 약전에 게재되어 있는 것으로부터도 안전성이 높고, 식품 등에 널리 이용되고 있다. 또한, 한천은 원하는 성질을 갖도록 가공할 수 있고, 물리적 또는 화학적으로 수식하는 것도 비교적 용이하다. 시판 중인 한천은 10 내지 30 ％의 수분을 포함하고 있는 것이 통상적이지만, 본 발명의 점안제는 시판 중인 한천을 그대로 사용할 수도 있고, 또한 물리적 또는 화학적으로 개질한 한천을 사용할 수도 있다.

본 발명의 점안제에 사용하는 한천은 모든 제법에 의한 것일 수도 있지만, 안정적인 공급이라는 관점에서 공업적 제법에 의한 한천을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 한천으로서 예를 들면, 이나 쇼꾸힌 고교사 제조의 UP-6, UP-16, UP-37, M-7, M-9, AX-30, AX-100, AX-200, BX-30, BX-100, BX-200, PS-5, PS-6, PS-7, PS-8 등을 들 수 있다. 본 발명에서 사용하는 한천은 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 점안제에 포함되는 한천의 분자량은 특별히 한정되지 않지만, 중량 평균 분자량이 5000 내지 120 만인 것이 바람직하다. 보다 바람직한 중량 평균 분자량은 3 만 내지 80 만이다. 한천의 중량 평균 분자량이 5000 미만이면 약물의 안내 이행성이 그다지 향상되지 않고, 다른 중량 평균 분자량이 120 만을 초과하면 점안제의 점도를 150 mPaㆍs 이하로 유지하는 것이 곤란해지기 때문이다. 한천의 중량 평균 분자량은 겔 투과 크로마토그래프를 사용하여 측정할 수 있다.

본 발명의 점안제 중의 한천의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 0.1 내지 10 중량％인 것이 바람직하다. 보다 바람직한 한천의 함유량은 0.2 내지 5 중량％이다. 한천의 함유량이 O.1 중량％ 미만이면 약물의 안내 이행성이 그다지 향상되지 않고, 또한 10 중량％를 초과하면 점안제가 고점도가 되어 겔화되는 경우가 있기 때문이다.

점안의 용이함이라는 관점에서 본 발명의 점안제의 점도는 E형 점도계(25 ℃, 전단 속도: 100s^-1)로 150 mPaㆍs(=150 센티포이즈) 이하가 되도록 조정하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 점안제의 점도는 1OO mPaㆍs 이하이다. 점안시의 점도가 150 mPaㆍs를 초과하면 액적으로서 점안하는 것이 용이하지 않게 된다. 고점도의 점안제에서도 힘을 가하면 점안할 수는 있지만, 액의 주입이 나쁘고, 1 적량이 일정하지 않게 되고, 점안 후에 눈에 이물감을 느끼는 등의 문제점이 생긴다. 또한, 점안제의 멸균 방법으로서 여과 멸균이 범용되어 있지만, 그의 점도가 높아지면 여과하는 것이 곤란해진다. 점도를 상기한 바와 같이 설정함으로써, 안정적인 1 적량의 점안이 가능하고, 사용자에게도 점안시의 느낌이 우수하다. 본 발명의 점안제의 점도는 E형 점도계를 사용하여 측정하고, 측정 온도 25 ℃에서 전단 속도가 100s^-1일 때의 값이다. 또한, 본 발명의 점안제를 안연고로서 사용하는 경우에는 안연고의 점도가 150 mPaㆍs 이상이 되더라도 문제가 되지 않는다.

본 발명의 점안제에 포함되는 한천으로는 주성분이 물인 액체에 모든 상태의 한천이 포함되어 있을 수도 있어서 예를 들면, 한천이 완전히 용해된 상태일 수도 있고, 한천이 부분적으로 용해된 상태인 것이거나 또한, 한천의 입자가 분산된 상태의 것일 수도 있다. 한천의 입자가 분산된 상태의 것이라 함은 구체적으로는 입자상의 한천이 물에 분산된 것이고, 입자상의 한천의 입경은 100 ㎛ 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 20 ㎛ 이하의 것이고, 10 ㎛ 이하의 것이 더욱 바람직하다. 한천의 입경이 100 ㎛를 초과하면 점안제의 보존 안정성에 악영향을 미치게 하고, 또한 점안 후에 이물감을 느끼는 등의 문제점이 생기는 경우가 있다. 미립자상의 한천의 형태는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 구상, 타원상 외에 부정형인 형상을 들 수 있다.

본 발명의 점안제는 예를 들면 한천을 수용액 중에서 가열 용해한 후, 응력을 가하면서 냉각하여 얻어지는 미립자상의 한천을 함유하는 용액을 배합하여 제조할 수 있다.

한천을 함유하는 용액(즉 한천 함유 조성물)의 제조 방법은 특별히 제약되지 않지만, 한천을 함유하는 수용액을 균일하게 될 때까지 가열한 후, 겔화되지 않도록 강력하게 교반하면서 보통 온도가 될 때까지 서서히 냉각시키는 것이 바람직하지만, 겔화된 것을 강력한 전단력 등의 응력으로 분쇄함으로써 액상의 한천 함유 용액을 얻을 수 있다.

한천의 수용액에 응력을 가하는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 진동, 전단, 교반, 압축, 분쇄 등을 들 수 있고, 한천 용액에 응력을 가하는 방법으로는 교반이 가장 바람직하다. 교반용 기기로는 예를 들면 자기 교반기, 기계식 교반기, 믹서, 교반기, 로터, 균질기(예를 들면, 도꾸슈 기까 고교 제조 T. K. HOMO MIXER) 등의 모든 교반용 기기를 사용할 수도 있고, 또한 인력으로 교반할 수도 있다. 한천 함유 용액의 제조에 있어서는 강력히 교반하는 능력을 구비한 장치를 사용하는 것이 바람직하고, 교반의 레이놀즈수가 실온에서도 100 ℃ 이상이 되도록 조절하면서 교반하는 것이 더욱 바람직하다.

한천을 함유하는 수용액의 가열 온도는 한천 함유 용액을 외관상으로 보면 균일해지는 온도이면 좋고, 바람직하게는 80 ℃ 이상이며, 보다 바람직하게는 95 ℃ 이상이다. 또한, 필요에 따라 비등시킬 수도 있다.

한천 함유 용액의 냉각 방법은 공냉, 수냉, 빙냉, 용매냉, 풍냉, 냉장, 냉동과 같은 어느 방법일 수도 있지만, 수냉, 빙냉, 냉장, 냉동 등으로 급격히 냉각시키는 경우는 겔화되지 않도록 교반력을 크게 할 필요가 있다.

상기 방법에 의해, 저점도이면서 고농도의 한천 함유 용액을 제조할 수 있다. 그 원리는 분명하지 않지만, 이하와 같이 추측된다. 한천이 겔화되는 것은 한천 분자의 쇄끼리 분자쇄 사이에서 수소 결합을 형성하고, 수분자를 포함하면서 나선 구조를 취하고, 보다 고차원으로 강력한 구조를 취하기 때문이라고 생각된다. 고온 가열하여 균일 상태가 된 때에 랜덤 코일상의 분자 구조를 취하고 있었던 한천 분자는 냉각함에 따라 나선 구조를 취하려고 하지만, 여기에 강한 응력을 가함으로써 나선 구조를 취하는 것을 방해하는 결과, 겔화시키지 않고 저점도인 채로의 한천 용액이 얻어진다고 추측된다.

본 발명의 바람직한 점안제의 태양으로는 예를 들면, 중량 평균 분자량이 5000 내지 120 만으로 입경이 100 ㎛ 이하인 한천 0.1 내지 10 중량％를 배합시킨 점도가 150 mPaㆍs 이하인 점안제를 들 수 있고, 보다 바람직한 태양으로는 중량 평균 분자량이 3 만 내지 80 만으로 입경이 20 ㎛ 이하인 한천 0.2 내지 5 중량％를 배합시킨 점도가 100 mPaㆍs 이하인 점안제이다. 또한, 중량 평균 분자량이 5000 내지 120 만인 한천을 수용액 중에서 가열 용해한 후, 응력을 가하면서 냉각하여 얻어지는 입경이 100 ㎛ 이하인 미립자상의 한천을 배합함으로써 약물의 안내 이행성을 향상시킨 점안제, 특히 중량 평균 분자량이 3 만 내지 80 만인 한천을 수용액 중에서 가열 용해한 후, 응력을 가하면서 냉각하여 얻어지는 입경이 20 ㎛ 이하인 미립자상의 한천을 배합함으로써 약물의 안내 이행성을 향상시킨 점안제가 바람직하다.

또한, 본 발명의 바람직한 약물의 안내 이행성 향상제의 태양으로는 예를 들면, 한천을 수용액 중에서 가열 용해한 후, 응력을 가하면서 냉각시켜 얻어지는 미립자상의 한천을 기제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 약물의 안내 이행성 향상제를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 중량 평균 분자량이 5000 내지 120 만인 한천을 수용액 중에서 가열 용해한 후, 응력을 가하면서 냉각하여 얻어지는 입경이 100 ㎛ 이하인 미립자상의 한천을 기제로서 사용하는 약물의 안내 이행성 향상제이고, 더욱 바람직하게는, 중량 평균 분자량이 3 만 내지 80 만인 한천을 수용액 중에서 가열 용해한 후, 응력을 가하면서 냉각하여 얻어지는 입경이 20 ㎛ 이하인 미립자상의 한천을 기제로서 사용하는 약물의 안내 이행성 향상제이다.

본 발명의 점안제는 그의 대상 질병에 관해서 제약은 없고, 예를 들면 드라이아이 증후군, 녹내장, 백내장, 염증, 화분증 등의 치료에 적합한 약제를 함유시킴으로써 각 질병에 대하여 유효하게 작용한다.

본 발명의 점안제에 배합할 수 있는 약물의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 항균제(퀴놀론계 항균제, 세팔로스포린류, 설파아세타미드나트륨, 설파메톡사졸 등), 항염증제(히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 디클로페낙, 인도메타신, 플루오로메톨론, 프라노프로펜, 글리시리진산2칼륨, 엡실론-아미노카프로산 등), 항히스타민제(말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민 등), 항녹내장제(프로스타글란딘 유도체, 탄산 탈수 효소 저해제 등), 항알레르기제(크로모글리신산소듐나트륨 등) 등을 들 수 있다.

또한, 면역 억제제 및 대사 길항제로서 메토트랙세이트, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 6-머캅토푸린, 아자티오푸린, 플루오로우라실 및 테가푸르 등을 들 수 있고, 또한 상기 화합물의 혼합제, 예를 들면 황산네오마이신 및 인산덱사메타손나트륨의 조합과 같은 항생 물질/항염증제 혼합물 등의 혼합물을 들 수 있지만, 눈의 증상 및 병소의 치료에 다른 약제를 사용할 수도 있다.

약물의 첨가량은 0.OO1 내지 10 중량％인 것이 바람직하지만, 치료 효과가 발현하는 농도이면 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 점안제에는 상기 성분 이외에 다른 첨가물로서 등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등을 적절하게 배합할 수 있다.

등장화제로는 예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다.

완충제로는 예를 들면, 인산, 인산염, 시트르산, 아세트산, ε-아미노카프로산, 트로메타몰 등을 들 수 있다.

pH 조절제로는 예를 들면, 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 붕산, 붕사, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.

약물이나 다른 첨가물이 수난용성의 경우 등에 첨가되는 가용화제로는 예를 들면, 폴리소르베이트80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60, 매크로골 4000 등을 들 수 있다.

안정화제로는 예를 들면, 에데트산, 에데트산나트륨 등을 들 수 있다.

보존제로는 소르브산, 소르브산칼륨, 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있고, 이러한 보존제를 조합하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 점안제는, 한천 및 약물을 멸균 정제수에 가하여 제조할 수 있고, 또한 필요에 따라서, 고속 교반, 초음파 조사 등의 처리를 행하여 목적한 점도로 조정할 수도 있다.

후술하는 시험예에서 안내 이행량을 측정하기 위한 지표로서 플루오레세인 및 필로카르핀을 사용하여 각막 또는 방수 중에 이행한 플루오레세인의 형광 또는 필로카르핀에 의한 동공 직경을 측정하였다. 상세한 결과는 실시예의 항에서 기재하지만, 본 발명의 미립자상의 한천을 기제로서 사용하는 경우에는 대조군에 비하여 각별히 우수한 안내 이행성이 확인되었다. 이들 시험예로부터 분명한 바와 같이, 미립자상의 한천을 점안제용 기제로서 사용함으로써 약물의 안내 이행성을 향상시킬 수 있다.

본 발명의 점안제의 pH는 4.0 내지 8.0으로 설정하는 것이 바람직하고, 또한 침투압비는 1.0 부근으로 설정하는 것이 바람직하다.

본 발명의 점안제의 점안 횟수는 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 1일 1회 내지 복수회 점안할 수 있다.

도 1은, 제조예 1에서 제조한 한천 용액의 광학 현미경 사진을 나타낸다.

도 2는, 제조예 4 내지 9 및 제조예 26 내지 30에서의 점도와 교반 속도(전단 속도에 상당)의 관계를 나타낸다.

도 3은, 시험예 10, 시험예 12 및 비교 시험예 2(대조군)의 각 점안제를 토끼에게 점안한 후, 각 시간에서의 각막 중의 플루오레세인 농도를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 종축은 각막 중의 플루오레세인 농도(ng/mL)를 나타내며, 횡축은 시간(hr)을 나타낸다.

도 4는, 시험예 10, 시험예 12 및 비교 시험예 2(대조군)의 각 점안제를 토끼에게 점안한 후, 각 시간마다 방수 중의 플루오레세인 농도를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 종축은 방수 중의 플루오레세인 농도(ng/mL)를 나타내며, 횡축은 시간(hr)을 나타낸다.

도 5는, 시험예 20 및 비교 시험예 3(대조군)의 각 점안제를 토끼에게 점안한 후, 각 시간마다 필로카르핀에 의한 동공 축소치를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 종축은 필로카르핀에 의한 동공 축소치(mm)를, 또한 횡축은 시간(hr)을 나타낸다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하에 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 이들의 예는 본 발명을 보다 좋게 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

(1) 한천 함유 조성물(한천 용액)의 제조 및 평가 시험

① 중량 평균 분자량 측정

이하의 측정 조건에 따라서, 한천의 중량 평균 분자량을 측정하였다.

측정 조건

A. 장치: 겔 투과 크로마토그래프, (워터스사 제조)

(M510형 고압 펌프, U6형 유니버설 인젝터)

B. 데이터 처리: TRC(도레이 리서치 센터) 제조 CPC 데이터 처리 시스템

C. 컬럼: TSK-gel-GMPWXL (내부 직경 7.8 mm/길이 30 cm)(2개)(도소사 제조)

D. 용매: 0.1 M-NaNO₃/증류수

E. 유속: 1.0 ㎖/분

F. 컬럼 온도: 50 ℃(컬럼 항온조: 도소사 제조)

G. 시료 농도: 0.1 ％(wt/vol)

용해성: 측정 용매가 용해되는 것을 시각으로 확인

여과: 0.45 ㎛-마이쇼리 디스크(Maishoridisuku) W-13-5(도소사 제조)

H. 주입량: 200 ㎕

I. 검출기: 시차 굴절율 검출기, R-401(도소사 제조)

J. 분자량 교정: 14종의 플루란(쇼와 덴꼬사 제조)

상기 조건으로 측정한 한천의 중량 평균 분자량을 하기 표 1에 나타낸다. 또한, 표 1에 기재되는 한천은 모두 이나 쇼꾸힌 고교사가 제조한 것이다.

한천	중량평균 분자량
AX-30	89400
AX-100	125000
AX-200	153000
BX-30	125000
BX-100	202000
BX-200	273000
UP-6	221000
M-9	449800
PS-7	374000
아가로스(아가로스 DNA 등급)	299000

② 입경 측정 방법

한천 함유 조성물을 제조한 후, 각 조성물의 입경을 광학 현미경(니콘사 제 조 OPTIPHOTO-2)에 의해 관찰되는 입자의 최대 입자경을 측정하였다.

③ 점도 측정 방법

한천 함유 조성물을 제조한 후, B형 점도계(로터 No.2)로 20 ℃, 60 rpm의 조건 하에 각 조성물의 점도를 측정하였다.

④ 제조 방법

<제법 A>

한천을 500 ㎖ 플라스크에 넣고 증류수를 가하여 500 g으로 한다. 이 혼합물을 가열하여 약 100 ℃에서 용해한 후, 자기 교반기에서 1500 rpm으로 교반하면서 20 ℃까지 냉각시킨다.

<제법 B>

한천을 500 ㎖ 플라스크에 넣고, 증류수를 가하여 500 g으로 한다. 이 혼합물을 전자 레인지로 가열하여 고온에서 용해시킨 후, 자기 교반기에서 1500 rpm으로 교반하면서 20 ℃까지 냉각시킨다. 그 후, 글리세린 13 g을 가하여, 20 ℃로 자기 교반기에서 1500 rpm으로 30 분 동안 교반한다.

<제법 C>

한천을 테프론 제조 교반 날개가 부착된 500 ㎖ 4구 플라스크에 넣고 증류수를 가하여 500 g으로 한다. 이 혼합물을 오일 배스로 가열하여, 약 100 ℃에서 용해한 후, 700 rpm으로 교반하면서 20 ℃까지 냉각시킨다.

<제법 D>

한천을 테프론 제조 교반 날개가 부착된 500 ㎖ 4구 플라스크에서, 증류수를 가하여 500 g으로 한다. 이 혼합물을 오일 배스로 가열하여, 약 100 ℃에서 용해한 후, 교반 날개를 사용하여 700 rpm으로 교반하면서 80 ℃까지 냉각시킨다. 용액을 스테인레스 제조 용기로 옮긴 후, 호모 믹서(도꾸슈 기까 고교 제조 T. K. HOMO MIXER)로 교반하면서 20 ℃까지 냉각시킨다.

⑤ 제조예

이하에 본 발명의 한천 함유 조성물(한천 용액)의 제조예를 나타낸다. 제조예 1 내지 25에서 얻어진 한천 용액은 모두 점도가 700 mPaㆍs 이하이고, 광학 현미경 관찰의 결과, 미립자상의 한천이 존재하고 있었다. 또한, 제조예 18의 한천 용액의 광학 현미경 사진을 도 1에 나타낸다.

<제조예 1>

한천(UP-6) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 제법 A에 한천 함유 조성물(한천 용액)을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고(opaque), 점도는 93 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 2>

한천(AX-30) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 제법 A에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 40 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 3>

한천(AX-30) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 제법 B에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 31 mPaㆍs이었다.

<제조예 4>

한천(AX-30)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 3000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 점도는 32 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 5>

한천(AX-30)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 4000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 점도는 51 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 6>

한천(AX-30)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 5000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 점도는 67 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 7>

한천(AX-30)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6000 rpm으로 설정하고, 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 그 점도는 81 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 8>

한천(AX-30)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 8000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 그 점도는 94 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 9>

한천(AX-30)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 10000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 점도는 144 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 10>

한천(UP-6) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 403 mPaㆍs이었다. 또한, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 11>

한천(M-9) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 200 mPaㆍs이었다. 또한, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 12>

한천(AX-30) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 점도는 20 mPaㆍs이었다. 또한, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 13>

한천(AX-100) 2.5 g(0.ㆍ5 중량％)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 점도는 62 mPaㆍs이었다. 또한, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 14>

한천(AX-200) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6,000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 점도는 62 mPaㆍs이었다. 또한, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 15>

한천(BX-30) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 담황색으로 백탁하고, 점도는 96 mPaㆍs이었다. 또한, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 16>

한천(아가로스: 아가로스 DNA 등급 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 158 mPaㆍs이었다. 또한, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 17>

한천(PS-7) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6000 rpm으로 설정하고 제법 D로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 190 mPaㆍs이었다. 또한, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 18>

한천(UP-6) 5.0 g(1.0 중량％)을 사용하여, 제법 A에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 384 mPaㆍs이며, 입자경은 20 ㎛ 미만이었다.

<제조예 19>

후나코시사 제조의 한천[제품명 BA-10] 5.0 g(1.0 중량％)을 사용하여, 제법 A에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 297 mPaㆍs이며, 입자경은 20 ㎛ 미만이었다.

<제조예 20>

한천(AX-100) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 제법 A에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 133 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 21>

한천(AX-200) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 제법 A에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 133 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 22>

한천(BX-30) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 제법 A에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 41 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 23>

한천(BX-30) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 제법 C로 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 142 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 24>

한천(PS-7) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 제법 A를 따라서 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 87 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 25>

한천(M-9) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 제법 A에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 백탁하고, 점도는 106 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 26>

한천을 대신해서 젤란검(이나 쇼꾸힌 고교사 제조 GP-10)를 사용한 것 외에는 제조예 4와 동일한 방법으로 젤란검 수용액을 제조하였다. 용액은 투명하고, 점도는 137 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 27>

한천을 대신해서 젤란검(이나 쇼꾸힌 고교사 제조 GP-10)을 사용한 것 외에는 제조예 6과 동일한 방법으로 젤란검 수용액을 제조하였다. 용액은 투명하고, 점도는 160 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 28>

한천을 대신해서 젤란검(이나 쇼꾸힌 고교사 제조 GP-10)을 사용한 것 외에는 제조예 7과 동일한 방법으로 젤란검 수용액을 제조하였다. 용액은 투명하고, 점도는 150 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 29>

한천을 대신해서 젤란검(이나 쇼꾸힌 고교사 제조 GP-10)을 사용한 것 외에는 제조예 8과 동일한 방법으로 젤란검 수용액을 제조하였다. 용액은 투명하고, 점도는 148 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 30>

한천을 대신해서 젤란검(이나 쇼꾸힌 고교사 제조 GP-10)를 사용한 것 외에는 제조예 9와 동일한 방법으로 젤란검 수용액을 제조하였다. 용액은 투명하고, 점도는 158 mPaㆍs이며, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<제조예 31>

한천을 대신해서 젤란검(이나 쇼꾸힌 고교사 제조 GP-10)을 사용하여, 호모 믹서의 회전수를 6000 rpm으로 설정하고 제법 D에 따라서 젤란검 수용액을 제조하였다. 용액은 투명하고, 점도는 103 mPaㆍs이었다. 또한, 입자경은 10 ㎛ 미만이었다.

<비교 제조예 1>

500 ㎖ 플라스크에 한천(UP-6)을 2.5 g(0.5 중량％) 넣고, 증류수 500 g을 가하여 분산시키고, 한번 고온에서 용해시킨 후, 액을 교반하지 않은 채로 20 ℃까지 냉각시켰다. 제조한 0.5 중량％의 한천 겔을 세공 크기 φ 1 mm의 체로 여과하였다. 미세하게 분쇄된 겔의 점도는 900 mPaㆍs이었다.

<비교 제조예 2>

한천(AX-30) 0.25 g(0.05 중량％)을 사용하여, 제법 A에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액의 점도는 14 mPaㆍs이었다.

<비교 제조예 3>

한천(AX-30) 2.5 g(0.5 중량％)을 사용하여, 자기 교반기의 회전수를 500 rpm으로 하는 것 외에는 제법 A에 한천 용액을 제조하였다. 이 한천 용액은 겔과 용액과의 혼합물이 되어버려 점도를 측정할 수 없었다.

⑥ 도포성 평가

제조예 1 내지 3 및 비교 제조예 1 내지 3의 각 용액을 피부에 도포한 경우의 도포의 용이함 및 도포 후의 상태를 평가하였다. 이러한 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

	도포성	도포후의 상태
제조예 1	도포하기 쉬움	잘 흘러내리지 않음
제조예 2	도포하기 쉬움	잘 흘러내리지 않음
제조예 3	도포하기 쉬움	잘 흘러내리지 않음
비교제조예 1	도포하기 어려움	잘 흘러내리지 않음
비교제조예 2	도포하기 쉬움	곧 흘러내림
비교제조예 3	도포하기 어려움	잘 흘러내리지 않음

상기 표 2에 의해, 제조예 1 내지 3의 각 용액은 도포하기 쉽고, 또한 흘러 내리지 않는 특성이 있다. 한편, 비교 제조예 1 및 3의 각 용액은 흘러 내리지는 않지만 도포하기 어렵고, 또한, 비교 제조예 2의 용액은 도포하기 쉽지만, 곧 흘러 내리는 결점이 있었다.

⑦ 점도와 교반 속도의 관계

제조예 4 내지 9 및 제조예 26 내지 30에서의 점도와 교반 속도(전단 속도에 상당)의 관계를 도 2에 나타낸다. 도 2로부터 분명한 바와 같이, 제조예 4 내지 9에서는 교반 속도가 빨라질수록 점도가 높아지는 특성이 확인된 것에 대해 제조예 26 내지 30에서는 교반 속도를 빨리 하더라도 점도는 거의 일정하였다.

⑧ 증점율 평가시험

제조예 10 내지 17 및 제조예 31에서 제조한 한천 용액 50 g에 모두 수용성 화합물인 플루오레세인 나트륨 0.025 g과 글리세린 1.3 g을 가하여 충분히 혼합한 후 pH를 7로 조정하였다. 이러한 한천 용액의 점도를 B형 점도계(로터 No.2)로 20 ℃, 60 rpm의 조건하에 측정하였다. 이 점도치를 Y로 한다.

다음으로 상기 한천 용액에 0.9 중량％의 농도가 되도록 NaCl을 가하여, 충분히 혼합했다. 이 한천 용액의 점도를 B형 점도계(로터 No.2)로 20 ℃, 60 rpm의 조건하에 측정하였다. 이 점도치를 Z로 한다.

증점율 X는 하기 식에 기초하여 산출하였다.

X= Z/Y

또한, 각 용액을 인간의 전완부 피부에 도포하여, 도포의 용이함 및 도포 후의 상태를 비교하였다. 이러한 결과를 하기 표 3에 나타낸다.

상기 표 3으로부터 시험예 1 내지 8에서는 도포하기 쉽고, 또한 피부 표면에서 적절한 점성을 가지며, 더구나 흘러 내리기 어려운 특성을 나타낸다. 이에 대해 시험예 9 및 비교 시험예 1에서는 도포하기 쉽지만, 시험예 9에서는 도포한 후, 증점이 지나치게 급격한 결과, 피부 표면에서 겔상이 되어 위화감이 생기고 비교 시험예 1에서는 도포한 후 곧 흘러 내리는 결점이 있었다.

(2) 안내 이행 시험

A. 형광 광도법에 의한 안내 이행 시험

(i) 피검 점안제의 제조 방법

제조예 1, 2 및 18 내지 25에서 제조한 한천 용액(각 100 g)에 플루오레세인나트륨, 진한 글리세린을 각각 0.05 g, 2.6 g 첨가하였다. 이어서, 이것을 하이브리드 믹서(HM-500, 키엔스사 제조)로 2분 동안 교반하여 각 피검 점안제를 얻었다. 또한, 각 피검 점안제에 수산화나트륨 또는 묽은 염산을 가하여 pH를 7.0(±O.5)으로 조정하고, E형 점도계 Rotovisco CV 20(HAAKE사)를 사용하여, 측정 온도 25 ℃에서 전단 속도 100 s^-1인 때의 값을 측정하여 점도로 했다. 또한, 한천의 입자경은 광학현미경(니콘사 제조 OPTIPHOTO-2)을 사용하여 입자의 최대 입자경을 측정하였다. 또한, 대조군으로서 한천 용액을 대신해서 멸균 정제수를 사용하여 동일한 조작을 하여 비교 점안제(비교 시험예 2)를 얻었다.

(ii) 투여 방법 및 측정 방법

상기 제조 방법에 의해서 얻어진 각 피검 점안제를 수컷 일본 백색토끼의 눈에 점안한 후, 1, 2, 3, 4, 6 및 8 시간 후의 각막 및 방수 내의 플루오레세인 농도를 형광 분광 광도계를 사용하여 측정하였다 (또한, 각 피검 점안제, 비교 점안제와 함께 각각 4열로 측정하여 평균치를 산출함).

플루오레세인 농도의 측정치로부터 AUC(농도 곡선 하부 면적)를 산출하여, 비교 점안제에 대한 각 피검 점안제의 AUC비를 하기 식에 의해 구했다. 이들 결과를 하기 표 4에 나타낸다. 또한, 각막 및 방수내의 플루오레세인 농도 추이를 도 3 및 도 4에 나타낸다.

또한, 한천 용액을 대신해서 CVP 용액(1.0 ％)을 사용하는 것 외에는, 상기 제조 방법과 동일한 방법으로 점안제를 제조했지만 CVP를 함유하는 점안제는 매우 고점도(1139 mPaㆍs)이기 때문에 점안할 수 없었다.

B. 필로카르핀을 사용한 안내 이행 시험

(i) 피검 점안제의 제조 방법

제조예 1에서 제조한 한천 용액(100 g)에 염산필로카르핀, 진한 글리세린을 각각 1.0 g, 2.6 g 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 자기 교반기에서 교반하여, 피검 점안제로 하였다. 또한, 피검 점안제에 수산화나트륨 또는 묽은 염산을 가하여 pH를 7.0으로 조정했다. 그의 점도(25 ℃)를 E형 점도계로 측정하였다. 또한, 대조군으로서 한천 용액(제조예 1)을 대신해서 멸균 정제수를 사용하여 동일한 조작을 하여 비교 점안제(비교 시험예 3)를 얻었다.

(ii) 투여 방법 및 측정 방법

상기 제조 방법에 의해서 얻어진 각 피검 점안제를 수컷 일본 백색토끼의 눈에 점안한 후, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5 및 3 시간 후의 동공 직경을 측정하였다. 각 측정시의 동공 직경을 점안 전의 동공 직경으로부터 뺀 값을 동공 축소치로 하였다 (또한, 피검 점안제, 비교 점안제와 함께 각각 6열 측정하여 평균치를 산출함). 또한, 얻어진 동공 축소치로부터 AUC(약리 효과-시간 곡선 하부 면적)를 산출하였다. 이러한 결과를 하기 표 5, 도 5에 나타낸다.

(3) 제제예

본 발명에 사용되는 대표적인 점안제 및 점이제의 제제예를 이하에 나타낸다.

<처방예 1>

제조예 18에서 제조된 한천 용액(100 g)에 염산필로카르핀 및 진한 글리세린을 가하여, 하이브리드 믹서(HM-500, 키엔스사 제조)로 2분 동안 교반한 후, 0.1 N 수산화나트륨 또는 0.1 N 묽은 염산을 가하여 pH를 7.0으로 조정하고, 점안제를 제조하였다.

100 g 중

한천(UP-6) 1.0 g

염산필로카르핀 1.0 g

진한 글리세린 2.6 g

수산화나트륨 적량

염산 적량

멸균 정제수 적량

<처방예 2>

제조예 1에서 제조한 한천 용액(100 g)에 프라노프로펜 및 진한 글리세린을 가하여 하이브리드 믹서(HM-500, 키엔스사 제조)로 2분 동안 교반한 후, 0.1 N 수산화나트륨 또는 0.1 N 묽은 염산을 가하여 pH를 7.0으로 조정하고, 점안제를 제조하였다.

100 g 중

한천(UP-6) 0.5 g

프라노프로펜 0.1 g

진한 글리세린 2.6 g

수산화나트륨 적량

염산 적량

멸균 정제수 적량

여러가지 농도의 한천 용액을 제조하여, 처방예 1, 2와 동일한 조작을 함으로써 목적한 농도의 한천을 함유하는 점안제를 제조할 수 있다.

<처방예 3>

이하의 처방에 의해 점이제 용액을 제조하였다.

가티플록사신 0.5 g

에데트산나트륨 0.1 g

염화나트륨 0.9 g

제조예 12의 한천 용액 70.0 g

정제수 28.5 g

이러한 성분을 균일하게 될 때까지 교반 혼합하여, 제조한 용액을 적량의 염산 또는 수산화나트륨을 사용하고, pH 7.0으로 했다. 얻어진 점이제 용액은 저점도이면서도 전착성(展着性)이 매우 우수하여 점이 후의 액의 흘림이 발생하는 경우가 없었다.

본 발명에 의해 다당류를 물 함유 액체 중에 가열한 후 전단력을 가하면서 냉각함으로써 고농도의 다당류를 포함하면서 저점도의 액체 상태에 있는 조성물을 제조할 수 있고, 지금까지 없는 식감 및(또는) 기능을 갖는 의약품, 식품, 화장품, 욕실 제품 등을 제공하는 것이 가능해졌다. 또한, 다당류를 변통 개선 식품으로 사용할 때 젤리상이 아니고, 보다 복용이 용이한 액상 식품으로 제공하는 것이 가능해졌다.

형광 광도법에 의한 안내 이행 시험의 결과(표 4, 도 3 및 도 4)로부터 본 발명의 점안제는 점안제에 적합한 점도를 가지며, 이것을 점안하면 플루오레세인이 각막 및 방수에 이행하여 높은 농도(대조군의 3 내지 6배)로 장시간 체류한다. 또한, 안과약인 필로카르핀을 사용한 안내 이행 시험의 결과(표 5 및 도 5)로부터 본 발명의 점안제를 점안하면 필로카르핀의 AUC(약리 효과-시간 곡선 하부 면적)는 대조군의 2배 이상으로 증대한다. 이와 같이, 본 발명의 한천을 함유하는 점안제는 약물의 안내 이행성을 향상시키는 효과를 발휘하며, 또한 저점도로 유지할 수 있기 때문에 점안제의 액 주입이 양호하고, 그의 1 적량도 일정하여 점안시의 사용감도 우수하다.

Claims

한천을 배합함으로써 약물의 안내 이행성을 향상시킨 점안제.
제1항에 있어서, 한천의 중량 평균 분자량이 5000 내지 120 만인 점안제.
제1항에 있어서, 한천의 중량 평균 분자량이 3 만 내지 80 만인 점안제.
제1항에 있어서, 한천의 함유량이 0.1 내지 10 중량％인 점안제.
제1항에 있어서, 한천의 함유량이 0.2 내지 5 중량％인 점안제.
제1항에 있어서, 점안제의 점도가 E형 점도계(25 ℃, 전단 속도: 100s^-1)로 150 mPaㆍs 이하인 점안제.
제1항에 있어서, 점안제의 점도가 E형 점도계(25 ℃, 전단 속도: 100s^-1)로 100 mPaㆍs 이하인 점안제.
제1항에 있어서, 한천이 입자경 100 ㎛ 이하의 미립자상인 점안제.
제1항에 있어서, 한천이 입자경 20 ㎛ 이하의 미립자상인 점안제.
중량 평균 분자량이 5000 내지 120 만이고, 입자경이 100 ㎛ 이하인 한천 O.1 내지 10 중량％를 배합하여, E형 점도계(25 ℃, 전단 속도: 100s^-1)로 측정한 점도가 150 mPaㆍs 이하인 점안제.
중량 평균 분자량이 3 만 내지 80 만이고 입자경이 20 ㎛ 이하인 한천 O.2 내지 5 중량％를 배합하여, E형 점도계(25 ℃, 전단 속도: 100s^-1)로 측정한 점도가 100 mPaㆍs 이하인 점안제.
한천을 수용액 중에서 가열 용해한 후, 응력을 가하면서 냉각하여 얻어지는 미립자상의 한천을 배합함으로써 약물의 안내 이행성을 향상시킨 점안제.
제12항에 있어서, 한천의 중량 평균 분자량이 5000 내지 120 만이고 미립자상의 한천의 입자경이 100 ㎛ 이하인 점안제.
제12항에 있어서, 한천의 중량 평균 분자량이 3 만 내지 80 만이고 미립자상의 한천의 입자경이 20 ㎛ 이하인 점안제.
점안제에 한천을 배합한 약물의 안내 이행성 향상 방법.
한천을 기제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 약물의 안내 이행성 향상제.
한천을 수용액 중에서 가열 용해한 후, 응력을 가하면서 냉각하여 얻어지는 미립자상의 한천을 기제로서 사용하는 것을 특징으로 하는 약물의 안내 이행성 향상제.
제17항에 있어서, 한천의 중량 평균 분자량이 5000 내지 120 만이고 미립자상의 한천의 입자경이 100 ㎛ 이하인 약물의 안내 이행성 향상제.
제17항에 있어서, 한천의 중량 평균 분자량이 3 만 내지 80 만이고 미립자상의 한천의 입자경이 20 ㎛ 이하인 약물의 안내 이행성 향상제.
한천을 기제로 하여 사용한 약물의 안내 이행성 향상 방법.
한천을 배합한 점안제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안질환의 치료 방법.