CN1553816A - 含多糖组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明制备含高浓度多糖仍保持低粘度液态的组合物，从而提供具有新型使用感或功能的药品、滴眼液、食品、化妆品、盥洗用品。通过在含水液体中加热高浓度多糖后在施加剪切力下冷却得到低粘度的液态组合物，从而提供上述药品。该组合物适于作为水性药物赋形剂，它不会在保存过程中因温度变化而凝胶化并且容易涂布而不会流下。另外，含琼脂滴眼液具有增强眼用药物渗透性的作用。而且含微粒琼脂的滴眼液保持低粘度从而容易滴注，并能赋予优良的滴注感。

Description

含多糖组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种以包含高浓度多糖仍具有低粘度为特征的含多糖组合物。本发明还涉及一种能够延长其中含有的药物、颜料、涂料等的滞留时间的组合物。此外，本发明还涉及一种因掺入琼脂增强了眼用药物渗透性的滴眼液。尤其在使用微粒琼脂作为滴眼液赋形剂时，所得滴眼液具有优良性能。
背景技术
药物、食品、化妆品、盥洗用品等领域使用各种胶凝剂和增粘剂，各种凝胶态和溶胶态产品可以在市场上购得。天然多糖和蛋白质由于其安全性和良好的形象而应用于这些领域，但是需要溶胶和凝胶质地的多样性和稳定性或对胶凝温度和溶胶/凝胶状态的可逆控制。
JP-T-2002-514395、JP-A-2000-239147等文献中公开了通过制备一种多糖的水凝胶然后施加剪切力将水凝胶磨碎从而获得流动性。但是所得组合物粘度高而且缺乏流体均一性。
在另一篇关于具有低粘度和流动性的含多糖组合物的文献欧洲专利432835号中公开了含多糖微凝胶的流体组合物及其制备方法，其中将多糖加热到凝胶化温度以上，然后在剪切操作下将其冷至凝胶化温度以下。
此外，在日本专利2513506号、JP-A-2000-119116等中也公开了通过类似方法制备的具有低粘度和流动性的含多糖组合物。如International Journal of Biological Macromolecules，26(1999)，P255-261，图8中所示，利用上述制备方法获得的上述各流体组合物的粘度随剪切力(剪切速度)增加而降低。
此外，作为在哺乳动物体中有效释放药物成分的水性药物组合物，也公开了许多在室温或室温以下为液态、在待治疗哺乳动物的体温下为半固态或凝胶态的水性药物制剂。但问题是储存过程中温度升高会导致该水性组合物凝胶化。
例如，美国专利4,188,373号公开了一种使用pluronic(商品名：PLURONIC)的热凝胶化水性药物，美国专利4,478,822号公开了一种利用热凝胶化水性药物的药物释放系统。
用于防晒等的护肤霜有液态、凝胶态、膏状，护肤液类的护肤霜最容易涂布，尽管它有向下流的缺点。
由于琼脂包含食物纤维，因此它被认为有改善肠运动的作用。虽然当浓度大于等于0.1wt.％时琼脂会凝胶化，但已有对开发其作为易摄入的可饮用食品方面的需求。
通常采用药物滴注法作为眼科疾病的疗法。不言而喻，滴注法对眼科疾病的疗效依赖于药物本身的效力，如何将药物有效地输送到眼中以充分发挥药效很重要。
为增强眼用药物渗透性已作了各种研究，在一种增强眼用药物渗透性的已知技术(JP-B-60-56684)中，例如，通过使用羧乙烯聚合物(CVP)作为赋形剂增加滴眼液的粘度从而延长药物在眼表面的滞留时间以获得持续释放效果。该技术利用了CVP极少用量就能迅速增加滴眼液粘度的特性。
上述技术特别适用于眼药膏。然而，滴眼液需要以液滴状滴注，因此需要开发以液滴状滴注并能达到优良的眼用药物渗透性的滴眼液。例如，已报道了对具有牛顿粘性并能以液滴状滴注的CPV的研究(日本专利2873530号)、对以液滴状滴注并在滴注后与眼泪一接触立刻凝胶化的聚合物的研究(日本专利2814637)、对能进行液体-凝胶相转变的多糖的研究(JP-B-6-67853)等。
通常，以琼脂为代表的多糖在其浓度大于等于0.1wt.％的情况下，当从凝胶转变温度(等于或高于室温)以上降低温度时会发生凝胶化，因此它不能用作室温下具有流动性的液体组合物。所以，本发明的一个目的是制备含高浓度多糖(以琼脂为代表)并且在室温下仍保持低粘度液态的组合物，从而提供具备新的使用感和/或功能的药物、滴眼液、食物、化妆品、盥洗用品等。本发明进一步的目的是当该组合物用于肠运动改善性食品时，提供更容易服用的液态肠运动改善食品，而不是果冻状食品。
就眼科用医药品而言，既然通过常规技术难以制备令人满意的滴眼液赋形剂，那么就需要开发一种能增强眼用药物渗透性并能以液滴状给药的新型赋形剂。
在开发新型赋形剂中，重要的课题有：
1)无安全问题；
2)原料易得；
3)容易加工和操作；
4)容易以液滴状滴注；
5)优良的使用感(滴注过程中赋予舒适感)；和
6)优良的眼用药物渗透性。
发明内容
为解决上述问题，本发明的发明人经过不懈地研究发现，通过在含水液体中加热琼脂等多糖、然后在施加剪切力等应力下冷却，可以获得含浓度大于等于0.1wt.％的以琼脂为代表的多糖并仍保持低粘度液态的水性组合物，从而完成本发明。
更具体而言，第一项发明涉及一种含多糖组合物，其特征在于包含0.1-30wt.％的多糖以及粘度小于或等于700mPa·s，粘度用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量；还涉及制备上述组合物的方法，其特征在于在含水液体中加热多糖，并在施加剪切力下将其冷却。作为进一步勤奋研究的成果，本发明涉及权利要求1的含多糖组合物及其制备方法，其特征在于含多糖组合物的粘度随剪切力(剪切速度)的增加而增加。利用该含多糖组合物和增粘性组合物，可以提供新型医药品、眼用药物渗透增强剂、食品和化妆品。
发明人还关注应用广泛的琼脂(例如用于食品)，为解决其在眼科领域应用中所发现的上述问题已进行了不懈地研究，从而发现通过在水溶液中加热溶解琼脂、然后在施加应力下将混合物冷却，可以制备含高浓度微粒琼脂且具有预期粘度的液态组合物。通常，当琼脂含量大于等于0.1wt.％时，室温下就会发生凝胶化。但是，这种微粒琼脂的特征为尽管包含高浓度的琼脂它仍能保持液态并具有相对较低的粘度。本发明人发现，通过使用微粒琼脂作为滴眼液的赋形剂可以获得优良的眼用药物渗透性，并能提供新型滴眼液和眼用药物渗透增强剂。
因此，第二项发明涉及通过掺入琼脂增强了眼用药物渗透性的滴眼液。特别是，通过使用微粒琼脂作为赋形剂可获得具有优异性能的滴眼液。此外，本发明还涉及以使用微粒琼脂作为赋形剂或基体为特征的眼用药物渗透增强剂。
第一项发明涉及以包含0.1-30wt.％的多糖并且粘度小于等于700mPa·s为特征的含多糖组合物及其制备方法，粘度用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm下测量。琼脂通常以凝胶态应用于食品，其性能用评价固体的凝胶强度(表示凝胶硬度的指数)来表示。本发明的要点是，通过在含水液体中加热琼脂、然后在施加应力下冷却，可以获得液态琼脂组合物而不是凝胶态琼脂。下文中将详细描述本发明。
广义而言，本发明可使用的多糖有通过水解可产生两个或多个分子的单糖的碳水化合物，例如二糖、三糖、四糖等寡糖，例子有天然多糖、将天然多糖加工得到的多糖、合成多糖等。上述中优选使用从植物特别是海藻衍生的多糖。例如1984年由Kodansha出版、Kimiko Abu和Nobuko Seno所著的Basics of Glycochemistry中所述的那些为典型的从植物衍生的多糖，几种多糖可联合使用。其具体例子为琼脂、琼脂糖、琼脂胶、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、异地衣淀粉、海带多糖、地衣淀粉、葡聚糖、菊粉、左聚糖、果聚糖、半乳聚糖、甘露聚糖、木聚糖、阿拉伯聚糖、戊聚糖、藻酸、果胶酯酸、protuberic acid、壳多糖、多聚乙酰神经氨酸、紫菜聚糖、岩藻多糖、ascophyllan、角叉藻聚糖、果胶、刺槐豆胶、瓜尔豆胶、罗望子胶、tara gum、阿拉伯胶、吉兰糖胶等。上述多糖中，优选使用从海藻类得到的多糖如琼脂、琼脂糖、琼脂胶、海带多糖、果聚糖、半乳聚糖、戊聚糖、藻酸、壳多糖、紫菜聚糖、岩藻多糖、ascophyllan、角叉藻聚糖等，更优选使用琼脂、琼脂糖和琼脂胶。
琼脂是各种红藻(例如石花菜目(Gelidiales)和龙须菜目(Gracilariaceae))的细胞壁基质中含有的一类多糖，它由热水提取获得。从琼脂通常用于食品和它被列入日本药典以及事实上它正广泛应用于食品等方面显而易见，它是非常安全的。琼脂不是一种均一物质，它通常由不含任何硫酸基团的琼脂糖和包含硫酸基团的琼脂胶等组成。琼脂糖的比例随红藻类型的不同而不同，石花菜目中琼脂糖的比例为约70％。
如化学式1所示，琼脂糖是一种重复键连的直链结构多糖，其中D-半乳糖与3，6-脱水-L-半乳糖残基通过β-(1→4)键和α-(1→3)键交替键连；琼脂胶是具有琼脂糖骨架的酸性多糖混合物并含有不同比例的硫酸基(化学式2)、甲氧基(化学式3)、丙酮酸残基(化学式4)和D-葡糖醛酸(化学式5)。
式1
式2
式3
式4
Figure A0281761100114
式5
Figure A0281761100115
使用琼脂时对其生产方法没有限制，但从稳定供给的角度考虑优选使用工业方法生产的琼脂。所用琼脂的重均分子量优选为5,000-1,200,000，更优选为30,000-800,000，最优选为50,000-500,000。通过使用其重均分子量在上述范围的琼脂，可获得具有良好流动性和极易操作的琼脂。特别是，当该种琼脂用作药物赋形剂或基体时，例如可用滴注和喷雾等各种形式提供药物，借助于也是本发明目的之一的药物滞留性能获得更优良的药物。
本发明的含多糖组合物可以是多糖和水等溶剂的混合物，多糖、水等溶剂以及除溶剂外的组分的混合物等。
本发明所采用的多糖浓度可为0.1-30wt.％。当组合物用于食品时，该组合物改善肠运动的效果随琼脂浓度增加而增强。当多糖用作除食品外的其他物质的赋形剂或基体时，能获得药物等功能剂的滞留性能，并且多糖含量越高该效用越好。多糖含量的低限优选大于等于0.2wt.％，更优选大于等于0.3wt.％，最优选大于等于0.5wt.％。尽管只要该含量不会损害最终产品的容易操作性，对其上限没有特别限制，但是可以优选小于等于30wt.％，更优选小于等于10wt.％，进一步优选小于等于5wt.％，最优选小于等于1.5wt.％。使用琼脂作为多糖的情况下浓度太高时会发生凝胶化，从而导致在20℃和60rpm条件下用B型粘度计测定的粘度依所用琼脂的类型不同不利地超过700mPa·s。因此，琼脂浓度优选小于等于5wt.％。
本发明优选使用的琼脂的例子有，Ina Food Industry Co.，Ltd.制造的UP-6、UP-16、UP-37、M-7、M-9、AX-30、AX-100、AX-200、BX-30、BX-100、BX-200、PS-5、PS-6、PS-7和PS-8。上述琼脂可单独使用或两种或多种组合使用。
在20℃和60rpm条件下用B型粘度计测定的本发明含多糖组合物的粘度可小于等于700mPa·s，优选小于等于500mPa·s，更优选小于等于150mPa·s，最优选小于等于100mPa·s。尽管对该粘度的低限没有特别限制，但从实用性考虑为约1mPa·s。
从迄今为止对多糖凝胶特性的开发显而易见，通常多糖(例如琼脂)使用时的浓度大于等于0.1wt.％，在水性介质中加热后冷至室温会发生凝胶化，从而自然地表现出很高的粘度。特别是，多数情况下当其含量大于等于0.1wt.％时多糖发生凝胶化，当含量大于等于0.3wt.％时完全凝胶化。因此，一直都不可能得到粘度小于等于700mPa·s的含多糖组合物。本发明的含多糖组合物具有上述具体特征，该组合物通过例如本说明书中下文所述方法获得。
从应用方面考虑，尽管取决于应用类型，粘度最佳值范围是贮存过程的粘度优选小于等于200mPa·s，更优选小于等于150mPa·s，进一步优选小于等于100mPa·s(上述粘度值是在20℃和转速60rpm条件下用B型粘度计测量的)。组合物用于软膏的情况下，可以使用粘度大于等于700mPa·s的组合物，尽管由于其卫生性差并不优选该粘度。
本发明的含多糖组合物优选含有水性介质作为其成分之一。水性介质是主要含水的液态物质。尽管对介质中除水外的其它成分没有特别限制，水含量优选高于80wt.％，更优选高于90wt.％。
水性介质优选含有水溶性化合物。对水溶性化合物没有特别限制，只要它溶于水并得到稳定的组合物。水溶性化合物的例子有，醇类如甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇，各种表面活性剂、乳化剂、分散剂、等渗剂等。除上述低分子化合物，也可使用水溶性高分子化合物，例如，聚乙二醇和聚乙烯醇。上述水溶性化合物可单独使用或两种或多种组合使用。
本发明含多糖组合物中的一部分或全部多糖有时可以是微粒凝胶态。优选地，多糖的一部分是微粒凝胶态，而且微粒凝胶优选均匀分散。
形成微粒凝胶时，对凝胶的形状没有特别的限定，可为球形、椭圆形或无定形。形状优选球形，因为它不会导致异物感，微粒凝胶的直径优选小于等于100μm，更优选小于等于50μm，进一步优选小于等于20μm，最优选小于等于10μm。如果直径太大会影响组合物的保存稳定性，例如当该组合物用于滴眼液时会导致滴注后产生异物感等功能性缺点。
接下来，将通过具体实例描述本发明含多糖组合物的制备方法。
首先，将所需的定量多糖、定量水性介质和其它成分混合，然后将所得混合物加热以溶解多糖。可采用任一常规方法作为加热手段。将混合物加热到凝胶转变温度或更高，优选超过凝胶转变温度20℃或更高。混合物有时需要加热至沸腾。优选所得液体是透明均一的。然后，在施加应力下将混合物冷却。
施加应力的方法可为振动、搅拌、压缩、粉碎等。由于必须向液体施加剪切力，最优选搅拌。更具体而言，可使用磁力搅拌器、机械搅拌器、混合器、振荡器、转子和均化器等搅拌设备，或采用人力搅拌。
冷却手段可为空气冷、水冷、冰冷、溶剂冷、风冷等，可采用任何已知手段。冷却速度可以依照所用多糖的特性或希望得到的含多糖组合物的特性来选择，但是通常采用空气冷、水冷或冰冷。通过水冷或冰冷快速冷却混合物时，必须增大搅拌力以防止凝胶化。理论上冷至凝胶化转变温度或以下即可，但是从实用方面考虑，既然本发明含多糖组合物经常在室温或更低温度下使用，所以混合物被冷却至低于凝胶转变温度20℃或更低，或冷至约20℃。为避免凝胶化，组合物温度达到目标温度后优选继续搅拌10分钟或更长时间。
搅拌过程中，含多糖组合物的粘度随温度降低而增加，必须抵抗粘度搅拌组合物。搅拌手段优选强力搅拌型。具体而言，优选以雷诺数大于等于100的方式搅拌组合物。
当使用磁力搅拌器或机械搅拌器等具有相对较小剪切力的搅拌器作为搅拌手段时，如前述文献Journal of BiologicalMacromolecules，26(1999)，P255-261，图8所报道，所得组合物的粘度随剪切力(剪切速度)增加而降低。当通过使用均化器(例如Tokushu Kika Kogyo公司制造的T.K.HOMO MIXER)等具有大剪切力(剪切速度)的施加应力手段施加大应力的情况下，如本说明书下文中具体实施方案所描述的，优选以使产品粘度增加的剪切力来剪切组合物。通过采用这种方法可以减少凝胶粒子的数目或尺寸，使得当组合物用于滴眼液的成分时在滴注过程中获得优良感觉，或与功能剂组合应用时使功能剂更有效地发挥作用。
本发明中制备了用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量的粘度小于等于700mPa·s的含多糖组合物。粘度的获得是通过组合应力施加手段、应力施加条件、所用多糖的浓度、种类实现的。这种组合的例子在下文中的实施方案中描述。
通过上述方法可以制备包含高浓度琼脂仍具有低粘度的含琼脂组合物，尽管其原理还不清楚，可以理解如下。认为琼脂凝胶化发生时在琼脂分子的分子链间形成了氢键，因此琼脂分子结合水分子构成螺旋结构，从而得到高有序和更强力的结构。当通过高温加热达到均一状态时琼脂分子采取无规线团的分子结构。然后，当它们被冷却时琼脂分子开始建立螺旋结构。但是，通过冷却过程中向它们施加强大的剪切力避免了琼脂分子形成螺旋结构，从而获得无凝胶化的低粘度液体组合物。
本发明优选使用的等渗剂指一般等渗溶液中含有的溶质。等渗溶液是通过向两种具有不同渗透压的溶液之一加入等渗剂使一种溶液的渗透压与另一种溶液相同而得到的溶液。等渗剂可在单独或组合使用本发明组合物的情况下使用。等渗剂的用量没有特别限制，只要它是用于获得预期渗透压。等渗剂的例子有丙三醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、氯化钠、磷酸钠、硼酸、硼砂等。
本发明的组合物含有至少多糖和水性化合物，并具有用下列方程式代表的粘度比的优选粘度特性，因此当其用于药物或与功能剂并用时能更好地发挥其预期功能。粘度比X由下列方程定义：
X＝Z/Y.
方程中，Y代表包含水性化合物的含多糖组合物的粘度，粘度用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm下测量，Z代表向包含等渗剂和水性化合物的含多糖组合物加入0.9wt.％NaCl后用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm下测量的粘度。
如果粘度比大于等于1.005，由于与汗、眼泪等含盐的生理性液体接触时的粘度，本发明的组合物表现出不会流下并长时间保留在涂布区域的特性。为进一步发挥这种特性，粘度比X优选大于等于1.008，更优选大于等于1.010。但是，当粘度比X超过3.000时，涂布后粘度增加太快，有些情况下会导致涂布化妆品时的不适感。
本发明组合物可以用于人类用或动物用药物、药物的赋形剂或基体、食品、化妆品、盥洗用品等，对此没有限制。更具体而言，该组合物可以用于口内味道保持的食品、不会被海水冲掉的防晒霜、不会随汗流走的化妆品、不会随汗流走的药膏、能抑制泪液导致的药物成分溢出的滴眼液等。
例如，当本发明组合物用作滴耳液的成分时，滴耳液的活性成分可为水溶性或非水溶性的。当使用非水溶性的活性成分时，其它成分可适当使用水溶性化合物，例如乙醇、异丙醇、丙二醇和丙三醇；表面活性剂等。
活性成分(药物)的例子有格鲁米特、水合氯醛、硝西泮、异戊巴比妥、苯巴比妥等催眠镇静剂；阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、氟比洛芬、消炎痛、酮洛芬、双氯芬酸钠、盐酸噻拉米特、吡罗昔康、氟灭酸、甲灭酸、喷他佐辛等解热镇痛消炎剂；氨基苯甲酸甲酯、利多卡因等局部麻醉剂；硝酸萘甲唑啉、硝酸四氢唑林、盐酸羟甲唑啉、盐酸曲马唑啉等局部血管收缩剂；马来酸氯苯那敏、色甘酸钠、奥沙米特、盐酸氮斯汀、富马酸酮替芬、曲呫诺钠、氨来呫诺等抗过敏药；苄索氯铵等杀菌剂；盐酸多巴胺、泛癸利酮等强心剂；盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、苯妥英、丙吡胺等抗心率不齐药；硝酸异山梨酯、硝苯地平、盐酸地尔硫、双嘧达莫等冠状血管扩张药；多潘立酮等消化器官药；曲安奈德、地塞米松、磷酸倍他米松钠、醋酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松等肾上腺皮质激素类药；氨甲环酸等抗纤溶酶药；克霉唑、硝酸咪康唑、酮康唑等抗真菌药；替加氟、氟尿嘧啶、巯嘌呤等抗恶性肿瘤药；阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄、头孢噻吩钠、头孢唑肟钠、红霉素、盐酸土霉素等抗生素类药；胰岛素、鲑鱼降钙素、鸡降钙素、依降钙素等降钙素类药；尿激酶、TPA、干扰素等生物活性肽；流行性感冒疫苗、猪博得氏菌感染预防疫苗、乙型肝炎疫苗等疫苗等。活性成分的含量取决于其种类，但是通常以发挥预期效用的足量配制。
本发明适用的治疗哺乳动物皮肤的药物如下：联苯苄唑、西卡宁、双喹醋铵、克霉唑、水杨酸等寄生性皮肤疾病用药；磺胺甲噁唑钠、红霉素、硫酸庆大霉素等化脓性疾病用药；消炎痛、酮洛芬、戊酸倍他米松、氟轻松等消炎镇痛剂；苯海拉明等止痒剂；盐酸普鲁卡因和盐酸利多卡因等局部麻醉剂；碘、聚维酮碘、苯扎氯铵和葡糖酸氯己定等皮肤病杀菌剂；等等。
本发明适用的施加在哺乳动物体腔，如直肠、尿道、鼻腔、阴道、耳道、口腔、口沟的药物如下：盐酸苯海拉明和马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；克霉唑、硝酸萘甲唑啉、富马酸酮替酚和硝酸咪康唑等生殖器官用药；盐酸四氢唑林等耳鼻喉科用药；氨茶碱等支气管扩张药；氟尿嘧啶等抗代谢药；地西泮等催眠镇静剂；阿司匹林、消炎痛、舒林酸、保泰松和布洛芬等解热镇痛消炎药；地塞米松、曲安西龙和氢化可的松等肾上腺皮质激素类药；盐酸利多卡因等局部麻醉剂；磺胺异噁唑、卡那霉素、妥布霉素和红霉素等化脓性疾病用药；诺氟沙星和萘啶酸等合成抗生素类药；等等。
活性成分的含量取决于它的种类，但是通常含量优选为0.001-10wt.％。
本发明组合物适用的pH调节剂的例子有盐酸、硫酸、硼酸、磷酸、醋酸等酸类；氢氧化钠、单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺等碱类；等等。
如果需要，本发明的组合物可以含有药物可接受缓冲剂、盐、防腐剂和增溶剂等。防腐剂的例子有苯扎氯铵、苄索氯胺和葡糖酸氯己定等转化皂类；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯乙醇、苯甲醇等醇类；脱氢醋酸钠、山梨酸和山梨酸钠等有机酸及其盐；等等。此外，需要时还可加入表面活性剂或螯合剂。上述成分的用量可为约0.001-2wt.％，优选约0.002-1wt.％。缓冲剂的例子有磷酸、硼酸、醋酸、酒石酸、乳酸和碳酸等酸类的碱金属盐；谷氨酸、ε-氨基己酸、天冬氨酸、甘氨酰、精氨酸和赖氨酸等氨基酸；氨基乙磺酸；三氨基甲烷；等。加入缓冲剂的量优选使组合物的pH值保持在3-10的需要量。
增溶剂的例子有聚山梨醇80(polysorbate 80)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、环糊精等，增溶剂的用量优选0.001-15wt.％。
第二项发明是通过掺入琼脂增强眼用药物渗透性的滴眼液。特别是，当微粒琼脂用作滴眼液的赋形剂时，滴眼液具有优良特性。本发明还涉及一种以使用琼脂作为赋形剂或基体为特征的眼用药物渗透增强剂。
琼脂已被用于食品等并容易从石花菜目等海藻类中得到。琼脂的主要成分是由琼脂糖和琼脂胶组成的多糖，从琼脂被记载在日本药典和广泛用于食品等可见，它是高安全性的。此外，可以加工琼脂以赋予其所需要的特性，而且对琼脂进行物理或化学修饰是相对容易的。市售琼脂的水含量通常为10％-30％，本发明滴眼液可以通过直接使用市售琼脂或使用经物理或化学修饰的琼脂来制备。
对本发明滴眼液所用琼脂的制法没有特别限制，但从稳定供给的角度考虑最好使用工业制法制备的琼脂。该类琼脂的例子有Ina FoodIndustry Co.，Ltd.制造的UP-6、UP-16、UP-37、M-7、M-9、AX-30、AX-100、AX-200、BX-30、BX-100、BX-200、PS-5、PS-6、PS-7和PS-8；等。本发明中使用的上述琼脂可单独使用或两种或多种组合使用。
对本发明滴眼液所含琼脂的分子量没有特别限制，琼脂的重均分子量优选为5,000-1,200,000，更优选为30,000-800,000。当琼脂的重均分子量低于5,000时不能充分增强眼用药物渗透性.当琼脂的重均分子量高于1,200,000时，滴眼液的粘度很难保持在150mPa·s或更低。可以使用凝胶渗透色谱测量琼脂的重均分子量。对本发明滴眼液中琼脂的含量没有特别的限制，但优选为0.1-10wt.％，更优选0.2-5wt.％。当琼脂含量低于0.1wt.％时不能充分增强眼用药物渗透性。当琼脂含量超过10wt.％时，滴眼液可能具有高粘度并有时发生凝胶化。
从容易滴注的角度考虑，用E型粘度计(25℃，剪切速度：100s-1)测量的本发明滴眼液的粘度优选调节至小于等于150mPa·s(150厘泊)，更优选小于等于100mPa·s。当滴注过程中滴眼液的粘度超过150mPa·s时很难以液滴状使用滴眼液。尽管通过向容器施加大力量可以滴注高粘度的滴眼液，但是滴眼液的流体切断性变差和一滴的量变化导致滴注后产生异物感等问题。当粘度太高时也难以进行滴眼液灭菌通常采用的机械灭菌。通过将粘度设定在上述范围可以保持每一液滴的量恒定，在滴注过程中赋予使用者优良的感觉。本发明滴眼液的粘度是用E型粘度计在测量温度为25℃、剪切速度为100s-1的条件下测量的。此外，当本发明滴眼液用于眼用软膏时，软膏的粘度大于等于150mPa·s也不会有问题。
本发明滴眼液中含有的琼脂可以是主要成分为水的液体中含有的任意状态的琼脂。例如，琼脂可以完全或部分溶于液体中，或琼脂颗粒分散在液体中。这里，琼脂以粒子状分散于液体中，更具体是指微粒琼脂分散在水中，微粒琼脂的粒径小于等于100μm，更优选粒径小于等于20μm，进一步优选粒径小于等于10μm。当琼脂粒径超过100μm时会影响滴眼液的储存稳定性并可能发生滴注后异物感等问题。对微粒琼脂的形状没有特别的限制，例如有球形、椭圆形和其它无定形等。
本发明滴眼液的制备方法，包括将琼脂在水溶液中加热溶解后在施加应力下冷却得到含微粒琼脂的液体，再向其中加入活性成分。
对含琼脂液体(含琼脂组合物)的制备方法没有特别的限制，但是优选将含琼脂的水溶液加热至混合液变均一，然后为避免凝胶化将混合液在强力搅拌下逐渐冷却至常温。也可以将凝胶化的含琼脂组合物在施加强剪切力等应力下粉碎来得到含琼脂的液体。
向琼脂溶液施加应力的方法没有特别的限制，该方法的例子有振动、搅拌、压缩、粉碎等。其中最优选利用搅拌作为向琼脂溶液施加应力的方法。可使用磁力搅拌器、机械搅拌器、混合器、振荡器、转子和均化器(T.K.HOMO MIXER，Tokushu Kika Kogyo Co.，Ltd.)等搅拌设备，或采用人力搅拌。制备含琼脂溶液过程中优选使用能强力搅拌的设备，更优选进行室温下搅拌雷诺数大于等于100的搅拌。
含琼脂溶液的加热温度为使含琼脂溶液视觉上均一的温度，加热温度优选大于等于80℃，更优选大于等于95℃。此外，必要时含琼脂溶液可被加热至沸腾。
冷却含琼脂溶液的方法可为空气冷、水冷、冰冷、溶剂冷、风冷、冷藏、冷冻等任一方法。通过水冷、冰冷、冷藏、冷冻等快速冷却含琼脂溶液时必须增大搅拌力以防止凝胶化。
通过上述方法可制备具有低粘度和高浓度的含琼脂溶液。尽管这种制备方法的原理还不十分清楚，下列假说是可能的。琼脂凝胶化发生时在琼脂分子的分子链间形成了氢键以构成螺旋结构，从而琼脂分子结合水分子以构成高有序和更强力的结构。当琼脂被加热到高温变得均一时，具有无规线团分子结构，被冷却时趋于形成螺旋结构。但是，通过冷却过程中向琼脂分子施加强大应力避免了形成螺旋结构，从而获得无凝胶化的低粘度琼脂溶液。
优选地，本发明滴眼液所含琼脂的重均分子量为5,000-1,200,000，粒径小于等于100μm，含量为0.1-10wt.％，粘度小于等于150mPa·s。更优选地，本发明滴眼液所含琼脂的重均分子量为30,000-800,000，粒径小于等于20μm，含量为0.2-5wt.％，粘度小于等于100mPa·s。将重均分子量为5,000-1,200,000的琼脂在水溶液中加热溶解后，在施加应力下冷却琼脂溶液得到粒径小于等于100μm的微粒琼脂，掺入该微粒琼脂制得滴眼液，由于其眼用药物渗透性提高，因此优选这样制得的滴眼液。而且，由于其眼用药物渗透性进一步增强，更优选下列方法制得的滴眼液：将重均分子量为30,000-800,000的琼脂在水溶液中加热溶解后，在施加应力下冷却琼脂溶液得到粒径小于等于20μm的微粒琼脂，掺入该微粒琼脂制得滴眼液。
优选地，本发明眼用药物渗透增强剂的特征为，使用通过在水溶液中加热溶解琼脂后在施加应力下冷却琼脂溶液得到的微粒琼脂作为赋形剂。更优选地，本发明眼用药物渗透增强剂使用，通过在水溶液中加热溶解重均分子量为5,000-1,200,000的琼脂后在施加应力下冷却琼脂溶液得到的粒径小于等于100μm的微粒琼脂作为赋形剂。进一步优选地，本发明眼用药物渗透增强剂使用，通过在水溶液中加热溶解重均分子量为30,000-800,000的琼脂后在施加应力下冷却琼脂溶液得到的粒径小于等于20μm的微粒琼脂作为赋形剂。
对本发明滴眼液的目标疾病没有限制，通过包含适合治疗疾病的药物，该滴眼液可有效地作用于干眼病、青光眼、白内障、炎症、花粉病等疾病。
对配制入本发明滴眼液的药物种类没有特别限制，药物的例子有抗菌药(喹诺酮类抗菌剂、头孢菌素类、磺胺醋酰钠、磺胺甲噁唑等)、抗炎药(氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、双氯芬酸、吲哚美辛、氟米龙、planoprofen、干草酸二钾、ε-氨基己酸等)、抗组胺药(马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明等)、抗青光眼药(前列腺素衍生物、碳酸脱水酶抑制剂等)、抗过敏药(色甘酸钠等)等。
免疫抑制剂和抗代谢药的例子有甲氨碟呤、环磷酰胺、环孢霉素、6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、替加氟等。也可以配制入上述化合物的混合物例如包括硫酸新霉素和地塞米松磷酸钠组合的抗生素/抗炎药混合物等，根据眼的症状和疾病的治疗也可使用其它药物。
药物的添加量优选为0.001-10wt.％，只要该浓度下能发挥治疗作用，对添加量没有特别限制。
可按需要在本发明滴眼液中配合其它添加剂，例如，等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、稳定剂和防腐剂。
等渗剂的例子有丙三醇、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等。
缓冲剂的例子有磷酸、磷酸盐、柠檬酸、醋酸、ε-氨基己酸、氨基丁三醇等。
pH调节剂的例子有盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、碳酸钠、碳酸氢钠等。
当药物或其它添加剂难溶于水时加入的增溶剂的例子有聚山梨醇80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇4000等。
稳定剂的例子有乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。
防腐剂的例子有山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯胺、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等，上述防腐剂可以组合使用。
本发明滴眼液可以通过向灭菌纯水中加入琼脂和药物制备，必要时通过高速搅拌、超声波照射等将滴眼液的粘度调节至所需粘度。
如本说明书下文的实验所述，利用荧光素和毛果芸香碱作为测量渗透量的指标测量了渗透到角膜和房水的荧光素的荧光和毛果芸香碱作用下的瞳孔直径。详细结果在实施方案中描述，与对照相比，当使用本发明的微粒琼脂作为赋形剂或基体时获得了极其优良的眼用药物渗透性。从实验中显而易见，使用微粒琼脂作为赋形剂增强了眼用药物渗透性。
优选将本发明滴眼液的pH值设定在4.0-8.0，渗透压优选设定在约1.0。
本发明滴眼液的滴注次数根据患者的症状、年龄、药物组合物的剂型等适当选择，但每天使用滴眼液1到数次即可。
附图说明
图1是通过实施例1制备的琼脂溶液的光学显微镜照片。
图2是显示实施例4到9和实施例26到30的粘度和搅拌速度(相当于剪切速度)之间关系的曲线图。
图3是显示向兔子使用了实验10、12和比较实验2(对照)的滴眼液后在所示时间点角膜中荧光素浓度的测量结果曲线图。纵轴表示角膜中的荧光素浓度(ng/mL)，横轴表示时间(hr)。
图4是显示向兔子使用了实验10、12和比较实验2(对照)的滴眼液后在所示时间点房水中荧光素浓度的测量结果的曲线图。纵轴表示房水中荧光素的浓度(ng/mL)，横轴表示时间(hr)。
图5是向兔子使用了实验20和比较实验3(对照)的滴眼液后在所示时间点毛果芸香碱作用下的缩瞳值测量结果的曲线图。纵轴表示毛果芸香碱作用下的缩瞳值(mm)，横轴表示时间(hr)。
具体实施方式
下文中将通过具体实施方案描述本发明，但应该理解提供具体实施方案只是为举例说明并不限制本发明的范围。
(1)含琼脂组合物(琼脂溶液)的制备实验和评价实验
1.重均分子量的测定
按照下列测定条件测定琼脂的重均分子量
测定条件
A.装置：凝胶渗透色谱(waters公司产品)
(M510型高压泵，U6型通用进样阀)
B.数据处理：TRC(Toray Research Center)生产的GPC数据处理系统。
C.柱子：TSK-gel-GMPWXL(内径：7.8mm，长度：30cm)(两根)(Tosoh Corporation制)
D.溶剂：0.1M NaNO3/蒸馏水
E.流速：1.0ml/min
F.柱温：50℃(柱恒温器，Tosoh Corporation)
G.样品
浓度：0.1％(wt/vol)；
溶解性：目测确定溶解；
过滤：0.45μm Maishoridisuku W-13-5(Tosoh Corporation制)
H.进样量：200μl。
I.检测器：差示折光检测器R-401(Tosoh Corporation制)。
J.分子量校正：14种支链淀粉(Showa Denko K.K.制)
在上述条件下测定的琼脂重均分子量列于表1。表1中的琼脂是Ina Food Industry Co.，Ltd.的产品。
表1
    琼脂     重均分子量
    AX-30     89,400
    AX-100     125,000
    AX-200     153,000
    BX-30     125,000
    BX-100     202,000
    BX-200     273,000
    UP-6     221,000
    M-9     449,800
    PS-7     374,000
    琼脂糖(琼脂糖DNA级)     299,000
2.粒径测量方法
制备含琼脂组合物后，用光学显微镜(OPTIPHOTO-2，NikonCorporation)观察各组合物粒子以测定各组合物的最大粒径。
3.粘度测量方法
制备含琼脂组合物后，用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量各组合物的粘度。
4.制备方法
制法A
将琼脂置于500ml烧瓶中，然后向烧瓶中加入蒸馏水至重量为500g。将混合物加热至约100℃使琼脂溶解后，在磁力搅拌器上以1,500rpm搅拌将其冷却至20℃。
制法B
将琼脂置于500ml烧瓶中，然后向烧瓶中加入蒸馏水至重量为500g。用微波炉将混合物加热至高温使琼脂溶解后，在磁力搅拌器以1,500rpm搅拌下将其冷却至20℃。随后，向混合物中加入13g丙三醇，20℃下用磁力搅拌器以1,500rpm搅拌30分钟。
制法C
将琼脂置于配有聚四氟乙烯搅拌桨叶的500ml四颈烧瓶中，然后向烧瓶中加入蒸馏水至重量为500g。将混合物在油浴中加热至约100℃使琼脂溶解后，以700rpm搅拌下将其冷却至20℃。
制法D
将琼脂置于配有聚四氟乙烯搅拌桨叶的500ml四颈烧瓶中，然后，向烧瓶中加入蒸馏水至重量为500g。将混合物在油浴中加热至约100℃使琼脂溶解后，用搅拌桨叶以700rpm搅拌下将其冷却至80℃。将溶液转移到不锈钢容器中后，用均化器(T.K.Homo Mixer，TokushuKika Kogyo Co.，Ltd.)搅拌将溶液冷却至20℃。
5.实施例
本发明含琼脂组合物(琼脂溶液)的实施例描述如下。通过实施例1到25得到的各琼脂溶液的粘度小于等于700mPa·s，用光学显微镜观察在溶液中可发现微粒琼脂。实施例18琼脂溶液的光学显微镜照片显示于图1。
实施例1
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(UP-6)通过制法A制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为93mPa·s，粒径小于10μm。
实施例2
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(AX-30)通过制法A制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为40mPa·s，粒径小于10μm。
实施例3
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(AX-30)通过制法B制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为31mPa·s。
实施例4
利用琼脂(AX-30)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为3,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为32mPa·s，粒径小于10μm。
实施例5
利用琼脂(AX-30)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为4,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为51mPa·s，粒径小于10μm。
实施例6
利用琼脂(AX-30)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为5,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为67mPa·s，粒径小于10μm。
实施例7
利用琼脂(AX-30)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为6,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为81mPa·s，粒径小于10μm。
实施例8
利用琼脂(AX-30)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为8,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为94mPa·s，粒径小于10μm。
实施例9
利用琼脂(AX-30)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为10,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为144mPa·s，粒径小于10μm。
实施例10
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(UP-6)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为6,000rpm。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为403mPa·s，粒径小于10μm。
实施例11
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(M-9)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为6,000rpm。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为200mPa·s，粒径小于10μm。
实施例12
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(AX-30)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为6,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为20mPa·s，粒径小于10μm。
实施例13
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(AX-100)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为6,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为62mPa·s，粒径小于10μm。
实施例14
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(AX-200)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为6,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为62mPa·s，粒径小于10μm。
实施例15
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(BX-30)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为6,000rpm。所得琼脂溶液是浅黄色不透明的，粘度为96mPa·s，粒径小于10μm。
实施例16
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(琼脂糖：琼脂糖DNA级)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，其中将均化器的转速设定为6,000rpm。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为158mPa·s，粒径小于10μm。
实施例17
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(PS-7)通过制法D制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)，将均化器的转速设定为6,000rpm。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为190mPa·s，粒径小于10μm。
实施例18
利用5.0g(1.0wt.％)琼脂(UP-6)通过制法A制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为384mPa·s，粒径小于20μm。
实施例19
利用5.0g(1.0wt.％)琼脂(商品名：BA-10，Funakoshi Co.，Ltd.)通过制法A制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为297mPa·s，粒径小于20μm。
实施例20
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(AX-100)通过制法A制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为133mPa·s，粒径小于10μm。
实施例21
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(AX-200)通过制法A制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为133mPa·s，粒径小于10μm。
实施例22
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(BX-30)通过制法A制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为41mPa·s，粒径小于10μm。
实施例23
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(BX-30)通过制法C制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为142mPa·s，粒径小于10μm。
实施例24
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(PS-7)通过制法A制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为87mPa·s，粒径小于10μm。
实施例25
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(M-9)通过制法A制备了一种含琼脂组合物(琼脂溶液)。所得琼脂溶液是不透明的，粘度为106mPa·s，粒径小于10μm。
实施例26
利用吉兰糖胶(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替琼脂按照与实施例4相同的方法制备了一种吉兰糖胶溶液。所得溶液是透明的，粘度为137mPa·s，粒径小于10μm。
实施例27
利用吉兰糖胶(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替琼脂按照与实施例6相同的方法制备了一种吉兰糖胶溶液。所得溶液是透明的，粘度为160mPa·s，粒径小于10μm。
实施例28
利用吉兰糖胶(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替琼脂按照与实施例7相同的方法制备了一种吉兰糖胶溶液。所得溶液是透明的，粘度为150mPa·s，粒径小于10μm。
实施例29
利用吉兰糖胶(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替琼脂按照与实施例8相同的方法制备了一种吉兰糖胶溶液。所得溶液是透明的，粘度为148mPa·s，粒径小于10μm。
实施例30
利用吉兰糖胶(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替琼脂按照与实施例9相同的方法制备了一种吉兰糖胶溶液。所得溶液是透明的，粘度为158mPa·s，粒径小于10μm。
实施例31
利用吉兰糖胶(GP-10，Ina Food Industry Co.，Ltd.)代替琼脂，将均化器的转速设定为6,000rPm，通过制法D制备了一种吉兰糖胶溶液。所得溶液是透明的，粘度为103mPa·s，粒径小于10μm。
比较实施例1
将2.5g(0.5wt.％)琼脂(UP-6)置于500ml烧瓶中，向烧瓶中加入500g蒸馏水以分散琼脂。将琼脂在高温下溶解后在无搅拌下冷至20℃。所得0.5wt.％琼脂胶用孔径为φ1mm的筛子过滤。粉碎胶的粘度为900mPa·s。
比较实施例2
利用0.25g(0.05wt.％)琼脂(AX-30)通过制法A制备了一种琼脂溶液。所得琼脂溶液的粘度为14mPa·s。
比较实施例3
利用2.5g(0.5wt.％)琼脂(AX-30)通过制法A制备了一种琼脂溶液，但将磁力搅拌器的转速设定为500rpm。所得琼脂溶液是凝胶和溶液的混合物，无法检测其粘度。
6.涂布性评价
将实施例1-3、比较实施例1-3分别涂布在人的皮肤上，评价了涂布性和涂布后的状态。评价结果列于表2。
表2
    涂布性     涂布后的状态
    实施例1     容易     不会流下
    实施例2     容易     不会流下
    实施例3     容易     不会流下
    比较实施例1     困难     不会流下
    比较实施例2     容易     容易流下
    比较实施例3     困难     不会流下
从表2中可以看出，实施例1-3的溶液有容易涂布而且不会流下的特性。另一方面，比较实施例1和3的溶液尽管不会流下但难以涂布。比较实施例2的溶液虽然容易涂布，但有容易流下的缺点。
7.粘度和搅拌速度之间的关系
实施例4-9和26-30中粘度和搅拌速度(相当于剪切速度)的关系如图2所示。从图2中可以看出，实施例4-9中粘度随搅拌速度的增加而增加，而实施例26-30中当搅拌速度增加时粘度几乎保持不变。
8.粘度比评价实验
向实施例10-17和31的各琼脂溶液(50g)中加入水溶性化合物0.025g荧光素钠和1.3g丙三醇。充分混合各琼脂溶液后，将各琼脂溶液的pH值调至pH7。用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量各琼脂溶液的粘度。这样测得的粘度值用Y代表。
然后，向各琼脂溶液中加入NaCl将浓度调至0.9wt.％，随后充分混合。用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量各琼脂溶液的粘度。这样测得的粘度值用Z代表。
粘度比X用下列方程计算：
X＝Z/Y.
将各溶液涂布于人的前臂皮肤，比较各溶液的涂布性和涂布后的状态。实验结果列于表3。
表3
琼脂溶液     X(粘度比)     Y(mPa·s)     Z(mPa·s)   涂布性*1 涂布状态*2
  实验1   实施例10   1.019     403     411     ○     ○
  实验2   实施例11   1.338     200     268     ○     ○
  实验3   实施例12   1.175     20     24     ○     ○
  实验4   实施例13   1.724     62     106     ○     ○
  实验5   实施例14   1.260     62     78     ○     ○
  实验6   实施例15   1.422     96     137     ○     ○
  实验7   实施例16   1.013     158     160     ○     ○
  实验8   实施例17   1.276     190     243     ○     ○
  实验9   实施例31   3.259     103     334     ○     △
  比较实验1 纯水 1.000 1 1 ○ ×
*1涂布性
○：好，×：差
*2涂布状态
○：涂布后不会流下
△：不会流下但有轻微不适感
×：容易流下或强烈不适感
从表3中可以看出，实验1-8中表现出容易涂布、在皮肤表面有适当的粘度和不会流下的特点。相反地，实验9和比较实验1尽管获得了容易涂布性，但是实验9中由于涂布后粘度急增使溶液在皮肤表面凝胶化导致产生了不适感。比较实验1中出现了涂布后容易流下的缺点。
(2)眼部药物动力学研究
A.通过荧光光度测定法进行眼部药物动力学研究
(i)样品滴眼液的制备
向实施例1、2和18-25制备的各琼脂溶液(100g)中加入0.05g荧光素钠和2.6g浓缩丙三醇。将各混合物用Hybrid混合器(HM-500，Keyence Corporation)搅拌2分钟得到样品滴眼液。通过向其中加入氢氧化钠或稀盐酸将各样品滴眼液的pH调至7.0(±0.5)，然后用E型粘度计(Rotovisco CV20，Thermo Haake GmbH)在25℃、剪切速度为100s-1的条件下测量各样品滴眼液的粘度。用光学显微镜(OPTIPHOTO-2，Nikon Corporation)测量各琼脂的最大粒径。作为对照，使用灭菌纯水代替琼脂溶液利用与上述相同的方法获得比较滴眼液(比较实验2)。
(ii)给药方法和测量方法
将上述制法得到的样品滴眼液向雄性日本白兔的眼睛给药后，用荧光光度计测量给药1、2、3、4、6、8小时后角膜和房水中的荧光素浓度(每种样品滴眼液和比较滴眼液分别测量4次，计算4次测量值的平均值)。由荧光素浓度的测量值计算AUC(浓度曲线下面积)，用下式求出各样品滴眼液与比较滴眼液的AUC比。实验结果列于表4。角膜和房水中的荧光素的变化列于图3和图4。
AUC比＝[样品滴眼液给药后的AUC(ng·hr/mL)]/[比较滴眼液给药后的AUC(ng·hr/mL)]
此外，用CVP溶液(1.0％)代替琼脂溶液，利用上述相同方法制备滴眼液，但由于其高粘度(1,139mPa·s)无法将含CVP的滴眼液滴入眼中。
表4
    琼脂溶液(wt.％)     粘度(mPa·s)   粒径(μm)   AUC比(角膜)   AUC比(房水)
实验10 实施例18(1.0％)     23 小于20     3.8     4.7
实验11 实施例1(0.5％)     32 小于10     2.9
实验12 实施例19(1.0％)     112 小于20     3.8     4.6
实验13 实施例2(0.5％)     16 小于10     5.7
实验14 实施例20(0.5％)     28 小于10     4.6
实验15 实施例21(0.5％)     30 小于10     4.8
实验16 实施例22(0.5％)     11 小于10     3.1
实验17 实施例23(0.5％)     26 小于10     5.4
实验18 实施例24(0.5％)     8 小于10     2.8
实验19 实施例25(0.5％)     34 小于10     3.9
比较实验2 纯水     1     1
B.利用毛果芸香碱进行眼部药物动力学研究
(i)样品滴眼液的制法
向实施例1制备的琼脂溶液(100g)中加入1.0g盐酸毛果芸香碱和2.6g浓丙三醇。然后，将溶液用磁力搅拌器搅拌得到样品滴眼液。通过加入氢氧化钠或稀盐酸将样品滴眼液的pH调至7.0，然后用E型粘度计(25℃)测量样品滴眼液的粘度。作为对照，使用灭菌纯水代替琼脂溶液(实施例1)利用与上述相同的方法获得比较滴眼液(比较实验3)。
(ii)给药方法和测量方法
将上述制法得到的样品滴眼液向雄性日本白兔的眼睛给药后，测量给药0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3小时后的瞳孔直径。从给药前的瞳孔直径分别减去上述时间点的瞳孔直径得到缩瞳值(每种样品滴眼液和比较滴眼液分别测量6次，计算6次测量值的平均值)。而且，由所得缩瞳值计算AUC(药效-时间曲线下面积)。实验结果列于表5和图5。
表5
    琼脂溶液(wt.％)     粘度(mPa·s)     AUC(mm·hr)
    实验20 实施例1(0.5％)     38     12.2
    比较实验3 纯水     5.9
(3)制剂实施例
本发明的代表性滴眼液和滴耳液的制剂实施例如下。
制剂实施例1
向实施例18制备的琼脂溶液(100g)中加入盐酸毛果芸香碱和浓丙三醇，将混合物用Hybrid混合器(HM-500，KeyenceCorporation)搅拌2分钟。向其中加入0.1 N氢氧化钠或0.1 N稀盐酸将混合液的pH调至7.0从而制得一种滴眼液。
100g滴眼液中：
琼脂(UP-6)        1.0g
盐酸毛果芸香碱    1.0g
浓丙三醇          2.6g
氢氧化钠          适量
盐酸              适量
灭菌纯水          适量
制剂实施例2
向实施例1制备的琼脂溶液(100g)中加入planoprofen和浓丙三醇，将混合物用Hybrid混合器(HM-500，Keyence Corporation)搅拌2分钟。然后，向其中加入0.1N氢氧化钠或0.1N稀盐酸将混合液的pH调至7.0从而制得一种滴眼液。
100g滴眼液中：
琼脂(UP-6)           0.5g
planoprofen          0.1g
浓丙三醇               2.6g
氢氧化钠               适量
盐酸                   适量
灭菌纯水               适量
通过制备各种浓度的琼脂溶液并进行与制剂实施例1和2相同的操作，可以制得各种含所需浓度琼脂的滴眼液。
制剂实施例3
按照下列配方制备了一种滴耳液。
Gatifloxacin                         0.5g
乙二胺四乙酸钠                       0.1g
氯化钠                               0.9g
实施例12的琼脂溶液                   70.0g
纯水                                 28.5g
将上述成分的混合物搅拌直至混合物变均一，然后通过向其中加入适量的盐酸或氢氧化钠将这样制备的溶液的pH调至7.0。所得滴耳液尽管粘度低但延展特性优良。给药后滴耳液不会流下。
工业实用性
本发明通过将多糖在含水液体中加热后在施加剪切力下冷却混合物制备了一种含高浓度多糖仍保持低粘度液态的组合物，并提供具有新型使用感和/或功能的医药品、食品、化妆品、盥洗用品等。当多糖用作肠运动改善食品时，本发明提供了更容易服用的非果冻状液体肠运动改善食品。
从通过荧光光度测定法进行眼部药物动力学研究的结果(见表4、图3和4)可以看出，本发明滴眼液具有滴眼液适宜的粘度，滴注后荧光素转移到角膜和房水中并以高浓度长时间(对照的3-6倍)保留在那里。从用一种眼科药物毛果芸香碱进行眼部药物动力学研究的结果(见表5和图5)可以看出，滴注本发明滴眼液后，毛果芸香碱AUC(药效-时间曲线下面积)增至对照的2倍。因此，本发明含琼脂滴眼液发挥了增强眼用药物渗透性的作用，而且，由于滴眼液的低粘度获得了容易滴注、恒定的滴注量和滴注过程的舒适感。

Claims (44)

1.一种含多糖组合物，其特征为多糖含量为0.1-30wt.％，和用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量的粘度小于或等于700mPa·s。
2.根据权利要求1的含多糖组合物，其特征为用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量的粘度小于或等于500mPa·s。
3.根据权利要求1或2的含多糖组合物，其特征为多糖含量为0.2-10wt.％。
4.根据权利要求1-3任一项的含多糖组合物，其特征为包含多糖和水性介质，水性介质包括水和水溶性化合物。
5.根据权利要求4的含多糖组合物，其特征为所述水溶性化合物是多元醇。
6.一种含多糖组合物，其特征为包含至少多糖和水溶性化合物，并且其用下式代表的粘度比X大于或等于1.005：
X＝Z/Y，
(其中Y代表包含多糖和水溶性化合物的组合物的粘度，它是用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量的；Z代表向上述组合物中加入0.9wt.％NaCl后的粘度，它是用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量的)。
7.根据权利要求6的含多糖组合物，其特征为粘度比X大于或等于1.008。
8.根据权利要求6的含多糖组合物，其特征为粘度比X大于或等于1.010。
9.根据权利要求1-8任一项的含多糖组合物，其特征为所述多糖是粒子状，而且微粒多糖的全部或一部分分散在水溶液中。
10.根据权利要求9的含多糖组合物，其特征为所述微粒多糖的粒径小于或等于100μm。
11.根据权利要求9的含多糖组合物，其特征为微粒多糖的粒径小于或等于20μm。
12.根据权利要求1-11任一项的含多糖组合物，其特征为包含从植物得到的多糖。
13.根据权利要求12的含多糖组合物，其特征为所述从植物得到的多糖是琼脂。
14.根据权利要求13的含多糖组合物，其特征为所述琼脂的重均分子量为5,000-1,200,000。
15.根据权利要求13的含多糖组合物，其特征为所述琼脂的重均分子量为30,000-800,000。
16.根据权利要求1-15任一项的含多糖组合物，其特征为包含等渗剂。
17.一种药物赋形剂，其包含权利要求1-16任一项的含多糖组合物。
18.一种包含权利要求1-16任一项的含多糖组合物的药品。
19.一种包含权利要求1-16任一项的含多糖组合物的眼用药物渗透增强剂。
20.一种包括权利要求1-16任一项的含多糖组合物的食品。
21.一种包括权利要求1-16任一项的含多糖组合物的化妆品。
22.一种制备含多糖组合物的方法，其特征为将包含0.1-30wt.％多糖和水性介质的组合物加热至凝胶转变温度或以上以在该介质中溶解多糖，并在施加剪切力下将该组合物冷却至凝胶转变温度或以下，所得含多糖组合物的粘度小于或等于700mPa·s，粘度是用B型粘度计(2号转子)在20℃、60rpm条件下测量的。
23.根据权利要求22的制备含多糖组合物的方法，其中权利要求22所述的剪切力选自能通过增加剪切力而增加含多糖组合物粘度的剪切力范围。
24.一种通过包含琼脂增强了眼用药物渗透性的滴眼液。
25.根据权利要求24的滴眼液，其特征为所述琼脂的重均分子量为5,000-1,200,000。
26.根据权利要求24的滴眼液，其特征为所述琼脂的重均分子量为30,000-800,000。
27.根据权利要求24的滴眼液，其特征为琼脂含量为0.1-10wt.％。
28.根据权利要求24的滴眼液，其特征为琼脂含量为0.2-5wt.％。
29.根据权利要求24的滴眼液，其特征为用E型粘度计(25℃，剪切速度100s-1)测量的滴眼液的粘度小于或等于150mPa·s。
30.根据权利要求24的滴眼液，其特征为用E型粘度计(25℃，剪切速度100s-1)测量的滴眼液的粘度小于或等于100mPa·s。
31.根据权利要求24的滴眼液，其特征为所述琼脂是粒子状，其粒径小于或等于100μm。
32.根据权利要求24的滴眼液，其特征为所述琼脂是粒子状，其粒径小于或等于20μm。
33.一种滴眼液，其包含0.1-10wt.％、重均分子量为5,000-1,200,000、粒径小于或等于100μm的粒子状琼脂，用E型粘度计(25℃，剪切速度100s-1)测量的滴眼液的粘度小于或等于150mPa·s。
34.一种滴眼液，其包含0.2-5wt.％、重均分子量为30,000-800,000、粒径小于或等于20μm的粒子状琼脂，用E型粘度计(25℃，剪切速度100s-1)测量的滴眼液的粘度小于或等于100mPa·s。
35.一种增强了眼用药物渗透性的滴眼液，其包含含微粒琼脂的组合物，其中含微粒琼脂的组合物是通过在水溶液中加热溶解琼脂并在施加应力下冷却混合物得到的。
36.根据权利要求35的滴眼液，其特征为所述琼脂的重均分子量为5,000-1,200,000，所述微粒琼脂的粒径小于或等于100μm。
37.根据权利要求35的滴眼液，其特征为所述琼脂的重均分子量为30,000-800,000，所述微粒琼脂的粒径小于或等于20μm。
38.一种增强眼用药物渗透性的方法，其包括将琼脂掺入滴眼液。
39.一种眼用药物渗透性增强剂，其特征为包含作为赋形剂为的琼脂。
40.一种眼用药物渗透性增强剂，其特征在于包括用微粒琼脂作为赋形剂，其中微粒琼脂是通过在水溶液中加热溶解琼脂并在施加应力下冷却混合物得到的。
41.根据权利要求40的眼用药物渗透性增强剂，其特征为所述琼脂的重均分子量为5,000-1,200,000，所述微粒琼脂的粒径小于或等于100μm。
42.根据权利要求40的眼用药物渗透性增强剂，其特征为所述琼脂的重均分子量为30,000-800,000，所述微粒琼脂的粒径小于或等于20μm。
43.一种增强眼用药物渗透性的方法，包括用琼脂作为赋形剂。
44.一种治疗眼科疾病的方法，包括给予患者有效量的包含琼脂的滴眼液。
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